CASO VIÑETA Elaboró: Sandra Gabriela Flores Rico Prof. Titular: Dr. Enrique Díaz Grenne Revisó: Dra. Pamela Salcido Prof. Adjunto: Dr. Federico Rodríguez Weber

Caso Clínico Mujer de 52 años. APP: Hieterectomía por Ca de endometrio 1991. Episodios de migraña recurrentes de larga evolución. Niega crónico degenerativos. APNP: Adecuada alimentación. Niega toxicomanías. PA: Inicia su padecimiento actual hace dos semanas con disfagia y sensación de cuerpo extraño en esófago. .

Al Interrogatorio refiere: Irritabilidad, afecto depresivo, estreñimiento, síntomas dispépticos desde hace 9 años y debilidad en las extremidades inferiores. Así como desde hace tres días se añadió poliuria y polidipsia. A la EF: TA: 140/90. Examen físico dentro de parámetros normales.

Se le solicitan exámenes de laboratorio en los que se encuentran: Biometría hemática en parámetros normales. P 1.6 mg/dl (2.7-4.5mg/dl) Ca2+ total 13.76 (8.5-10.5 mg/dl) Fosfatasa alcalina 353 UI/dl Colesterol total 195mg/dl Triglicéridos 243 mg/dl Albumina normal

¿Cuál es su impresión diagnóstica? ¿Cuál sería la causa mas probable del posible diagnóstico? ¿Solicitaría estudios de laboratorio complementarios? ¿Solicitaría estudios de gabinete?

Calcio sérico 15,21 mg/dl Fósforo 2 mg/dl PTH 599 pg/ml (10-40 pg/ml). Se solicitó una endoscopia sin hallazgos patológicos. Se solicitaron nuevos exámenes de laboratorio: Calcio sérico 15,21 mg/dl Fósforo 2 mg/dl PTH 599 pg/ml (10-40 pg/ml). Se solicita análisis de orina de 24 h objetivándose un calcio total de 463,5 mg.

Estudios de gabinete 1. USG tiroideo: bocio multinodular sin excluir posible diagnóstico de adenoma paratiroideo. 2. RMN sin contraste: bocio multinodular con lesiones que podrían corresponder a un adenoma paratiroideo.

Estudios de gabinete 3. Gammagrafía con tecnecio-99 sestamibi: hipercaptación del radiofármaco en zona nodular, en borde inferior del lóbulo izquierdo del tiroides, compatible con adenoma de paratiroides. 4. USG abdominal: nefrolitiasis en riñón izquierdo. Cx: Paratiroidectomía con tiroidectomía subtotal.

Metabolismo del Calcio Elaboró: Sandra Gabriela Flores Rico Prof. Titular: Dr. Enrique Díaz Grenne Revisó: Dra. Pamela Salcido Prof. Adjunto: Dr. Federico Rodríguez Weber

El Calcio Tiene dos funciones: Total: 1000 g Calcio insoluble (hidroxipatita): Características estructurales. Calcio soluble: ECF y citosol: Rx bioquímicas, cascadas de señalización, etc. Total: 1000 g 99%: Hueso (sitio de reserva) 1%: ECF y tejidos blandos. 50% es calcio ionizado El resto: Unido a albúmina, citrato o sulfato. The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007.

Los órganos responsables del metabolismo del calcio son: Glándulas paratiroides Paratohormona Riñón Vitamina D Esqueleto PTHrP Intestinos Calcitonina The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007.

Generalidades Cuatro glándulas paratiroides: PTH: Regula las concentraciones séricas de Ca2+ y el metabolismo óseo. Altas [Ca2+] inhiben la secreción de PTH y bajas [Ca2+] la estimulan. El umbral para la liberación de PTH es un calcio sérico ionizado de 4 mg/dl. Hyperparathyroid and Hypoparathyroid Disorders. NEJM. Volume 343 Number 25.

La estimulación o inhibición actúa en segundos a través: Receptor sensor de Ca2+ que se encuentra en la membrana de la célula de la paratiroides y en riñón. Acoplado a proteína G. Hyperparathyroid and Hypoparathyroid Disorders. NEJM. Volume 343 Number 25

Se activa al aumentar [Ca2+] en el líquido extracelular, suprimiendo la secreción de PTH. Disminuye producción de RNAm de PTH e inhibe la hiperplasia de las células de la paratiroides. Hyperparathyroid and Hypoparathyroid Disorders. NEJM. Volume 343 Number 25

Sus órganos blanco son: No es una hormona. PTH PTHrP Hormona de 84 aa. Vida media 3-4 min. Sus órganos blanco son: Riñones y hueso (directa) Enterocitos (indirecta) Fin: Aumentar las [Ca2+] . No es una hormona. Se secreta en cartílago, hueso, tejido mamario. Su liberación no se relaciona a las [Ca2+]. Sin embargo, utiliza el mismo R que PTH. Hyperparathyroid and Hypoparathyroid Disorders. NEJM. Volume 343 Number 25. Laboratory screening for hyperparathyroidism. N.A. Younes et al. /Clinica Chimica Acta 353 (2005) 1–12

Funciones de la PTH Riñón: Bloquea la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal. Promueve la reabsorción de calcio en la rama ascendente del asa de Henle, túbulo distal, y túbulo colector. Promueve la conversión de 25- hidroxivitamina D a 1,25- (OH) 2 vitamina D, activando a la 1a hidroxilasa en los túbulos proximales. Laboratory screening for hyperparathyroidism. N.A. Younes et al. /Clinica Chimica Acta 353 (2005) 1–12

Funciones de la PTH Hueso: PTH se une a R en osteoblastos y osteocitos que bombean Ca2+ del hueso al ECF (minutos). Estimula la proliferación de osteoclastos. Laboratory screening for hyperparathyroidism. N.A. Younes et al. /Clinica Chimica Acta 353 (2005) 1–12

Vitamina D 7- Hidrocolesterol Vitamina D3 25-hidroxivitamina D3 1,25 (OH)2 Vitamina D3 Estimula la absorción de Ca 2+ de las luz intestinal por los enterocitos. Promueve la absorción de P de la dieta. Incrementa la resorción ósea al aumentar la producción de RANKL. Laboratory screening for hyperparathyroidism. N.A. Younes et al. /Clinica Chimica Acta 353 (2005) 1–12

Calcitonina Secretada por las células parafoliculares de la tiroides. “Hormona antihipercalcémica” Inhibe la resorción ósea e incrementa la excreción de fosfato en el riñón. Su secreción disminuye con la edad. Es mas alta en hombres que en mujeres. Su exceso o deficiencia no causa patología. Laboratory screening for hyperparathyroidism. N.A. Younes et al. /Clinica Chimica Acta 353 (2005) 1–12

HIPERCALCEMIA Se define como un calcio sérico total por arriba de 10.2 mg/dl. La mayoría de los casos son causados por: Hiperparatiroidismo primario Hipercalcemia asociada a malignidad (MAHC). Estas dos patologías cubren del 80-90% de los casos. The clinical utility of parathyroid hormone-related peptide in the assessment. Clinica Chimica Acta 402 (2009) 146–149

Causas de Hipercalcemia   Causas de Hipercalcemia Hiperparatiroidismo Medicamentos Adenoma Hiperplasia Carcinoma Hipercalcemia hipocalciurica familiar Hiperparatiroidismo terciario por falla renal Preparaciones con Vitamina D Tiazidas Litio Aminofilina Vitamina A Tamoxifen Nutrición parenteral total Hipercalcemia asociada a malignidad Hipercalcemia osteolítica local Enfermedades Granulomatosas Causas Misceláneas Tuberculosis Lepra Criptococcosis Histoplasmosis Infección por Citomegalovirus Sarcoidosis Granulomatosis de Wegener Inmovilización Toxicidad por aluminio Insuficiencia renal aguda Rabdomiolosis (fase de recuperación) Lupus eritematoso sistémico Hiperplasia mamaria Enfermedades Endocrinológicas Hipertiroidismo Insuficiencia adrenal Feocromocitoma Tumor secretor de péptido intestinal vasoactivo

Pérdida de agua y electrolítos Cuadro clínico La hipercalcemia leve es asintomática (>1 mg/dl del normal). Los síntomas se dan por deshidratación. Hipercalcemia Hipercalciuria Pérdida de agua y electrolítos The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007.

Cuadro clínico La hipercalcemia produce DIN: poliuria y polidipsia. Nausea y vómito. Fatiga, depresión y astenia. Disminución en la capacidad de concentración y memoria. Estupor y coma.

Cuadro clínico Debilidad muscular, parálisis flácida. Disminuye la motilidad intestinal, constipación. Bradicardia, aumenta la sensibilidad a los efectos de los digitálicos. Bloqueos AV, acortamiento del QT Pancreatitis The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007

Hiperparatiroidismo primario Es el 3er desorden endocrinológico mas frecuente después de la diabetes y enfermedades de la tiroides. El hipertiroidismo primario ocurre en 1/500 mujeres y 1/2000 hombres mayores de 40 años de edad. El 80% son esporádicos. Laboratory screening for hyperparathyroidism. N.A. Younes et al. /Clinica Chimica Acta 353 (2005) 1–12 The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007.

Hiperparatiroidismo primario Factores de riesgo: Tratamiento radioactivo previo del cuello. Sales de litio. Se debe a una secreción autónoma de PTH Adenoma productor de PTH (85%) Hiperplasia de las 4 glándulas paratiroides (15%) (falla renal crónica). Carcinoma de paratiroides < 1% Laboratory screening for hyperparathyroidism. N.A. Younes et al. /Clinica Chimica Acta 353 (2005) 1–12

pHPT Hereditario: Algunos están asociados con MEN. El 87%-97% de los pacientes con MEN-1 tiene pHPT. El 20%-30% de los pacientes con MEN-2A. Hipercalcemia hipocalciúrica familiar. Hiperparatiroidismo neonatal severo. Síndrome de tumores mandibulares. Hyperparathyroid and Hypoparathyroid Disorders. NEJM. Volume 343 Number 25.

Otras Trombocitosis (>700,000): Pseudohipercalcemia Pseudohipercalcemia: Aumento en los niveles de calcio total s/ aumento del calcio ionizado. The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007.

Diagnóstico clínico de pHPT Chequeo de rutina: Hipercalcemia Nefrolitiasis (en el 20% de los pHPT). Calcificaciones cardiacas (Hipertensión arterial 50%) Hipertrofia de VI (reversible post paratiroidectomía) Incremento en la tasa de recambio óseo: Osteopenia (Score Z menor de -2) en hueso cortical o trabecular. Aumenta el riesgo Fx vertebrales. Hyperparathyroid and Hypoparathyroid Disorders. NEJM. Volume 343 Number 25.

Diagnóstico bioquímico de pHPT El calcio sérico es la clave. En los pacientes con pHPT se encuentra ligeramente elevado. Este se modifica por la concentración de proteínas, sodio e hidrógeno. Corregir con niveles bajos de albúmina: Aumentar 0.8 mg/dl por cada g/dl de albumina que este debajo de 4 g/dl. El calcio ionizado no se mide de forma rutinaria. Finalmente el diagnóstico se hace con: Hipercalcemia + elevación de PTH Laboratory screening for hyperparathyroidism. N.A. Younes et al. /Clinica Chimica Acta 353 (2005) 1–12

Diagnóstico bioquímico de pHPT El 75% de los px con pHPT tienen hipercalciuria: Mujeres >250 mg/24h Hombres >300 mg/24h > 4mg/kg en múltiples muestras Hipercalciuria: > 400 mg/24h indicación de Cx. El 50% de los pacientes tienen hipofosfatemia (<2.5mg/dl) Laboratory screening for hyperparathyroidism. N.A. Younes et al. /Clinica Chimica Acta 353 (2005) 1–12

Tratamiento Curativo: Paratiroidectomía. 90%. Con previa localización del adenoma a través de USG, RMN, TAC. Gammagrafía con tecnecio-99 sestamibi: Localiza el 89% de los adenomas. Hyperparathyroidism. The Lancet. Vol 374 July 11, 2009

Hyperparathyroidism. The Lancet. Vol 374 July 11, 2009

Tratamiento de la fase aguda Rehidratación IV con NaCl 0.9%. La > de los pacientes requieren 2-4L en las primeras 24h. Esto promoverá la excreción urinaria de Ca2+. Calcitonina a dosis de 200 U c/8h disminuye la concentración de calcio ajustado a albumina. Hyperparathyroidism. The Lancet. Vol 374 July 11, 2009

Tratamiento médico Dado a que la > son mujeres postmenopausicas: Terapia de reemplazo hormonal es una opción. Reducción significativa del calcio ajustado a la albumina. Mejora la densidad ósea del cuello femoral y espina lumbar. Hyperparathyroidism. The Lancet. Vol 374 July 11, 2009

Tratamiento médico Raloxifeno 60-120 mg/d. Inhibe la resorción ósea mediada por PTH. Disminuye discretamente la concentración de Ca2+ sérico y urinario. La concentración de PTH no cambia. Suplementos de fosfato vía oral Disminuyen las [Ca2+] de 0.5 a 1.0 mg/dl. Hyperparathyroidism. The Lancet. Vol 374 July 11, 2009

Hipercalcemia y malignidad Es raro que la hipercalcemia sea la 1era manifestación clínica de malignidad. Es de aparición súbita. Con niveles séricos de Ca 2+ por arriba de 13.0 mg/dl. La aparición de hipercalcemia es de mal px: El 50% de los pacientes muere a los 30 días. The clinical utility of parathyroid hormone-related peptide in the assessment. Clinica Chimica Acta 402 (2009) 146–149 Hypercalcemia Associated with Cancer. NEJM. January 2005.

Hipercalcemia y malignidad Se debe a: Incremento en la resorción ósea y liberación de calcio desde el hueso. Esta se debe a tres mecanismos principales: Metástasis osteolíticas con liberación local de citocinas. Secreción de 1,25 dihidroxicolecalciferol por el tumor (linfoma). Secreción tumoral del péptido relacionado a PTH (hipercalcemia humoral maligna). The clinical utility of parathyroid hormone-related peptide in the assessment. Clinica Chimica Acta 402 (2009) 146–149 Hypercalcemia Associated with Cancer. NEJM. January 2005.

Hypercalcemia Associated with Cancer. NEJM. January 2005.

Hypercalcemia Associated with Cancer. NEJM. January 2005.

HIPOCALCEMIA Se define por un calcio total de < 8.5 mg/dl. CAUSAS: 1. Por secreción reducida o nula de PTH Destrucción o daño quirúrgico de las glándulas paratiroides. Enfermedades infiltrativas o depósito de metales pesados Altas dosis de radiación Hipoparatiroidismo idiopático Anormalidades moleculares en el gen de la PTH (mutaciones con pérdida de función) Anormalidades moleculares en el receptor sensor de Ca2+. (mutaciones con ganancia de función) Defectos funcionales en la secreción de PTH. The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007.

2. 3. Por resistencia a la acción de PTH Pseudohipoparatiroidismo Hipomagnesemia En el contexto de secreción adecuada de PTH y función normal en los receptores Hipocalcemia inducida por hiperfosfatemia Deficiencia nutricional de vitamina D Malabsorción de vitamina D Mutaciones en la enzima 1 a hidroxilasa Resistencia hereditaria a 1,25 (OH)2 vitamina D Enfermedad médica (sepsis, pancreatitis) Medicamentos (aminoglucósidos, diuréticos de asa, foscarnet) The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007.

Hipoparatiroidismo Sus causas son diversas: Daño de las glándulas paratiroides a partir de Cx: Es la causa mas frecuente de hipoparatioridismo agudo o crónico. Ocurre en el 0.5%-6.6% de todas las tiroidectomías. Defectos en el desarrollo de las glándulas paratiroides: Agenesis de las glándulas ocurre en el Sx de DiGeorge. Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008;359:391-403 Hyperparathyroid and Hypoparathyroid Disorders. NEJM. Volume 343 Number 25. .

Hipomagnesemia (< 1 mg/dl) El Mg es un cofactor importante en la liberación de PTH. Ocurre supresión de PTH Visto en enfermedades gastrointestinales, deficiencias nutricionales (alcoholismo) o terapia con cis-platino. Corregir los niveles de Mg restaura la función de PTH. Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008;359:391-403

Enfermedades infiltrativas: Hierro (Hemocromatosis) Cobre (Enfermedad de Wilson) Depósito de Iodo 131 Hipoparatiroidismo autoinmune Como parte del síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 Enfermedad de Adisson + candidiasis mucocutánea Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008;359:391-403 Hyperparathyroid and Hypoparathyroid Disorders. NEJM. Volume 343 Number 25. .

Pseudohiperparatiroidismo Resistencia a la acción de PTH. Se caracteriza por: Hipocalcemia Hiperfosfatemia PTH esta inusualmente elevada Los túbulos renales son el principal sitio de resistencia. The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007.

Pseuhipoparatiroidismo La PTH produce la formación de cAMP Dx: Medir el cAMP urinario después de la administración de PTH. The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007.

PHP 1: La respuesta a PTH en la formación de cAMP es nula. Ia: Osteodistrofia hereditaria de Albright Estatura corta Acortamiento de los 4 primeros metacarpianos Fascies tosca The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007.

PHP II: Si la respuesta al cAMP es normal. El defecto se encuentra posterior a la formación del cAMP. No hay un fenotipo característico. The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007.

Causas no relacionadas con la función o liberación de PTH Deficiencia de Vitamina D: Regiones con grandes altitudes PTH esta elevada. Fracturas debidas a osetomalacia en huesos largos de soporte. El diagnóstico se hace con la medición de 25 (OH) Vitamina D: < 20 ng/ml indican deficiencia de Vitamina D. < 10 ng/ml aparece hipocalcemia. The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007.

Deficiencia de Vitamina D Otras causas: Síndromes de malabsorción intestinal Enfermedade de Crohn Sprue celiaco Insuficiencia pancreatica The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007.

Pancreatitis: Lipasa libre libera ácidos grasos libres que son quelantes de calcio. Se exacerba por hipomagnesemia. Sepsis: Reducción del calcio sérico ionizado. Mas común en sepsis por gram negativos. Mal pronóstico. The Parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. Goldman, Cecil Medicine, 23rd ed. 2007.

Sin embargo, si la hipocalcemia es crónica: asintomático Cuadro clínico Calambres musculares Tetania Convulsiones Alteraciones en el estado mental Falla cardiaca congestiva refractaria Parestesias Lanrigoespasmo Broconespasmo Pseudotumor cerebri Prolongación de intervalo QT Sin embargo, si la hipocalcemia es crónica: asintomático Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008;359:391-403.

Diagnóstico En el diagnóstico se debe incluir: Medición de calcio total y ionizado. Albumina Fosforo Magnesio Creatinina PTH intacta Niveles de 25 (OH) vitamina D Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008;359:391-403.

Tratamiento Agudo: Con síntomas graves: Calcio IV: Gluconato de calcio al 10% (10-20ml) infundido en 15 min. Infusión: 10 ámpulas de gluconato de calcio en 1 L de dextrosa al 5%: 50ml/hr. Con toma de controles cada 1-2 horas, posteriormente c/4h. Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008;359:391-403

Tratamiento agudo Magnesio: Asegurar adecuada función renal. 2.4 magnesio elemental/kg peso en 20 min. Monitoreo continuo electrocardiográfico. Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008;359:391-403

Tratamiento Se debe administrar vitamina D (metabolitos o análogos) (cuidar intoxicación) y calcio oral (en sales, 1000-2000 mg/d) cuando se haya estabilizado al paciente. Calcitriol: Preferido sobre D2 o D3, por su rapidez. 0.25-2 mcg/d V ½: 12-14h Efecto desaparece: 3-4 días. Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008;359:391-403

Tiazidas: Previenen la hipercalciura 2aria a calcio y Vit D. Disminuir la ingesta de fosfato (carne, huevo, lácteos, bebidas de cola). Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008;359:391-403

FIN GRACIAS