Tuberculosis Titular del curso: Dr. Enrique Díaz Greene Profesor adjunto: Dr. Rodríguez Weber Revisó: Pablo Sánchez R4MI Presenta: Pamela Vázquez R1MI Tuberculosis

Antecedentes históricos Piezas egipcias c/ lesiones en columna (Mal de Pott) Código Hamurabi.- Tisis o consunción Aristóteles, Galeno, Avicena, Francastoro.- Enfermedad infecciosa

Antecedentes históricos Auenbrugger (1722-1809.- Percusión pulmonar. Laennec (1781-1826).- Auscultación mediata y del estetoscopio. Separó a la tuberculosis de las demás afecciones pulmonares y en 1818 concluyó: "No hay más tisis que la tuberculosis".

Antecedentes históricos Murió de esta enfermedad a los 45 años de edad.-Origen infeccioso de la tuberculosis, declarando: "Me he infectado; cuidado con las disecciones de cadáveres que han muerto de tisis, porque la tisis es contagiosa". 1882 Robert Koch (1843-1910) .-Sociedad de Fisiología de Berlín, bacilo de Koch

Etiología y microbiología

Agente etiológico Mycobaceriaceae: Complejo Mycobacterium tuberculosis (M.tuberculosis, M.bovis y M.africanum y M.canettii) Sinave. Secretaria de salud

Epidemiología 17 mil casos nuevos y dos mil defunciones cada año Tasa de 16.3 por cada 100 mil habitantes mortalidad Sinave. Secretaria de salud

Epidemiología

Mortalidad de 2000 a 2007

Enfermedades asociadas

Localizaciones extrapulmonares frecuentes en nuestro país son la ganglionar (5%), intestinal y peritoneal (1.5%), miliar (<1%) y meníngea (<1%) Diabetes mellitus con 18% (35% en mayores de 40 años), desnutrición 11.6% (24% en niños), alcoholismo 6.8% y VIH/SIDA 5%.

Definiciones Caso: Persona en quien se establece el diagnóstico de tuberculosis pulmonar o extrapulmonar y se clasifica por bacteriología o estudio histopatológico en caso confirmado o no confirmado.

Caso confirmado: Toda persona con cuadro clínico compatible con tuberculosis pulmonar o extrapulmonar que cumpla, además, cualesquiera de los siguientes criterios: 1. Aislamiento de Mycobacterium tuberculosis por cultivo. 2. Resultado positivo en la baciloscopia. 3. Lesiones histopatológicas (biopsia, autopsia) compatibles con tuberculosis. 4. Detección de genes de micobacterias por métodos de biología molecular 5. Cuantificación de adenosin desaminasa (ADA): los niveles de ADA para Tb peritoneal y pleural, están por arriba de 40 U/ml; para infección del SNC, de 7 U/ml. 6. Antecedente epidemiológico de convivencia con un caso bacilífero (bk [+]). 7. Reactor al ppd, con o sin antecedente de vacunación con BCG. 8. Respuesta favorable al tratamiento antituberculosis, y Estudios de gabinete

Caso no confirmado: Enfermo pediátrico y adulto en quienes la sintomatología, signos físicos, elementos auxiliares de diagnóstico y la respuesta terapéutica sugieren la existencia de Tb con resultado bacteriológico negativo inicial.

Caso probable Tb meníngea: toda persona que presente cefalea persistente, vómito, afección de pares craneales, alteración del estado de alerta con evolución subaguda (> o =) a 7 días con o sin antecedentes de contacto. Líquido cefalorraquídeo compatible, bk (+), cultivo o PCR positivos y tac sugestiva.

Fármacorresistencia: Evidencia microbiológica en un aislado del complejo M. tuberculosis que no muestra sensibilidad in vitro a uno o varios fármacos antituberculosis de primera línea. Monorresistencia Resistencia a un medicamento Polirresistencia Más de un medicamento de primera línea y a la isoniazida o rifampicina. Multifármacorresistencia Resistencia a la isoniazida y rifampicina simultáneamente. Resistencia Extendida Resistencia a la isoniazida, rifampicina, a cualquier quinolona y por lo menos a uno de los inyectables de segunda línea (capreomicina, kanamicina, amikacina).

Patogenia Partículas de aerosol Espacio alveolar, replicación bacteriana lenta (de 14 a 21 días) Diseminación linfática Complejo primario de Ghon” (neumonitis más linfangitis más adenitis). Diseminación vía hematógena al resto de órganos Latencia Inmunosupresión Fauci, Braunwald, et el. Harrison´s . Principles of internal medicine. Ed. 17

Manifestaciones clínicas

Manifestaciones clínicas TUBERCULOSIS RESPIRATORIA. a) Neumonía tuberculosa. La primoinfección tuberculosa cursa en general de forma asintomática o paucisintomática, afecta fundamentalmente a lóbulos medios o inferiores y se acompaña de adenopatías hiliares. b) Reactivación.- Segmentos apicales y posteriores de los lóbulos superiores y segmentos superiores de los lóbulos inferiores. La clínica suele ser insidiosa, con febrícula, malestar general, pérdida de peso, sudoración nocturna, tos persistente y expectoración en ocasiones hemoptoica. Fauci, Braunwald, et el. Harrison´s . Principles of internal medicine. Ed. 17

Manifestaciones clínicas c) Pleuritis tuberculosa. - Derrame pleural. Suele ser unilateral, de comienzo brusco y habitualmente es un exudado de predominio linfocitario que, característicamente, presenta pobreza de células mesoteliales y elevación de adenosíndeaminasa La presencia de bacilos en el líquido es poco frecuente. El Mantoux suele ser negativo en 1/3 de los casos. Poco contagiosa Fauci, Braunwald, et el. Harrison´s . Principles of internal medicine. Ed. 17

Manifestaciones clínicas d) Tb MILIAR O DISEMINADA. Alteración grave del sistema inmune. Más frecuente en ancianos. Comienzo clínico agudo o insidioso, predominando los síntomas constitucionales y la fiebre Patognomónicos la presencia de tubérculos en la coroides en el fondo de ojo Cuando no se encuentran bacilos ácido-alcohol resistentes, el procedimiento de elección es la biopsia hepática. La prueba de Mantoux suele ser negativa Poco contagiosa.

Manifestaciones clínicas e) TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR. Se manifiesta en tres formas: En el seno de una tuberculosis miliar. Simultáneamente a una reactivación pulmonar. En ausencia de enfermedad clínica pulmonar (Menos del 50% tienen alteraciones radiográficas en el tórax).

Manifestaciones clínicas 1) Meningitis tuberculosa. Suele ser una forma de meningitis subaguda o crónica que afecta fundamentalmente a la base encefálica y se acompaña de parálisis de pares craneales (especialmente los oculomotores), confusión, letargia y signos meníngeos; ocasiona secuelas neurológicas hasta en el 25% de los casos tratados. Algunos pacientes desarrollan tuberculomas (granulomas de gran tamaño) meníngeos o cerebrales que cursan con convulsiones y se manifiestan años después de la infección meníngea. El líquido cefalorraquídeo suele presentar linfocitosis, aumento de proteínas y glucosa baja MIR 98-99, 102; MIR 96-97F, 113). En el tratamiento, además de medicación antituberculosa se aconseja tratamiento con esteroides para disminuir las secuelas (

2) Tuberculosis genitourinaria. Por diseminación hematógena se produce infección renal, la cual se disemina por la vía urinaria hacia uréter, vejiga y órganos genitales. Cursa típicamente con un cuadro de síndrome miccional y piuria estéril con orina ácida y hematuria (los cultivos son negativos si no se realizan en los medios apropiados) (MIR 94-95, 119). La tuberculosis genital masculina suele afectar al epidídimo y, la femenina, a las trompas, ocasionando además esterilidad.

3) Osteomielitis tuberculosa. Fundamentalmente afecta a la columna dorsal (enfermedad de Pott). Produce importante destrucción de los cuerpos vertebrales, con dolor y cifosis. Pueden existir abscesos fríos paravertebrales, que se extienden por las fascias y drenan en localizaciones lejanas a la columna. No suele ser preciso su drenaje ya que responden a la medicación. La tuberculosis articular afecta fundamentalmente a grandes articulaciones de carga, como caderas y rodillas.

4) Adenitis tuberculosa. Constituye la forma más frecuente de tuberculosis extrapulmonar, y es más habitual en niños y en adultos coinfectados por el VIH. Puede aparecer como enfermedad localizada fundamentalmente en el cuello (escrófula) o en forma de adenopatías generalizadas. El ganglio tiene consistencia gomosa y no suele ser doloroso. En ocasiones es necesaria la resección quirúrgica.

5) Serositis. Pericarditis, peritonitis, además de las citadas pleuritis y meningitis. Al igual que en la pleuritis, la presencia de bacilos ácido- alcohol resistentes es poco frecuente, por lo que el diagnóstico suele ser difícil. La determinación de ADA es de gran utilidad. La pericarditis puede evolucionar hacia una pericarditis constrictiva, por lo que deben utilizarse corticoides en el tratamiento. La peritonitis tuberculosa suele adquirirse por vía hematógena y, en ocasiones, se asocia a tuberculosis intestinal; esta última produce un cuadro clínico muy semejante a la enfermedad inflamatoria intestinal, siendo el íleon distal y el ciego las localizaciones más frecuentes. 6) Tuberculosis cutánea. No suele ser frecuente. Se denomina lupus vulgaris

Métodos diagnósticos

Baciloscopias Deben realizarse: A los contactos sintomáticos de un caso de tuberculosis. Para el control del tratamiento antituberculosis la mensual (una sola muestra)

El cultivo se indica en las siguientes condiciones: Ante un caso de sospecha clínica y radiológica de tuberculosis pulmonar con dos series de baciloscopias de expectoración o esputo negativas. En casos de sospecha de tuberculosis extrapulmonar (ganglionar o genitourinaria). En individuos con VIH/Sida y sospecha de tuberculosis con BK negativa. En niños o adolescentes con sospecha de tuberculosis (jugo gástrico, esputo inducido o tejido). En pacientes en tratamiento supervisado, quienes al segundo mes persisten con baciloscopia positiva (bk [+]). En caso de ser contacto sintomático de paciente con tuberculosis multi-resistente (mdr). En caso de abandono de tratamiento primario e inicio de retratamiento.

Diagnóstico Jose Luix Martincano Gómez, Tuberculosis pulmonar, Documentos clínicos SEMERGEN

Diagnóstico PPD: (intradermorreacción a la tuberculina, prueba de Mantoux) Contacto con tuberculosos . Infectados VIH Consumidores de drogas IV Tx con corticoides, enfermedad comorbilidades Inmigrantes Residentes y empleados de instituciones sanitarias Factores sociales de riesgo (indigentes, haciamiento) Respuesta de hipersensibilidad retardada mediada por células en las 2-8 sem siguientes a primoinfección Jose Luix Martincano Gómez, Tuberculosis pulmonar, Documentos clínicos SEMERGEN

Diagnóstico Falsos positivos: Transfusiones sanguíneas de donantes sensibles BCG Inexperiencia de lectura Infección por micobacterias no tuberculosa Jose Luix Martincano Gómez, Tuberculosis pulmonar, Documentos clínicos SEMERGEN

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Diagnóstico Baciloscopía: Rápido, no costoso Sensibilidad 40-60% Tos > 2 semanas Tinción: Auramina /microscopía fluorescente----- más rápida Kinyoun or Ziehl-Neelsen con microscopía de luz ---- más tiempo Jose Luix Martincano Gómez, Tuberculosis pulmonar, Documentos clínicos SEMERGEN

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Diagnóstico Cultivo: Dx definitivo al aislar M. tuberculosis. Medios de incubación: huevo o agar (Lowenstein- Jensen, Middlebrook) Puede tomar de 4-8 semanas que crezca, por lo que se han implementado técnicas bioquímicas nuevas donde el tiempo se reduce de 2-3 semanas. Jose Luix Martincano Gómez, Tuberculosis pulmonar, Documentos clínicos SEMERGEN

Diagnóstico Medios líquidos selectivos: Proskauer-Beck, Sauton, Sula, Dubos, Middlebroock 7H9) No permiten identificación de tipo de Mycobacteria Jose Luix Martincano Gómez, Tuberculosis pulmonar, Documentos clínicos SEMERGEN

Antibiograma Tratamiento médico previo Sensibilidad a drogas Resistencia significativa si el crecimiento en medio con medicamento excede 1% del control Resistencia 6 al 10% indica que el medicamento no agrega efecto al tratamiento múltiple

Diagnóstico Amplificación de ácidos nucléicos (PCR): Permite el diagnóstico en horas Con sensibilidad y especificidad cercana a la del cultivo. Jose Luix Martincano Gómez, Tuberculosis pulmonar, Documentos clínicos SEMERGEN

Diagnóstico

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Clase Situación Descripción No exposición No infección No exposición No infección No hist exposición PPD neg 1 Exposición Hist expo + 2 Infección No enfermedad PPD + BAAR - Rx neg 3 Enf actual Clínica, cx, Rx y PPD + 4 Enf previa Hist +, PPD +, BAAR neg 5 Sospecha Tb En estudio ATS, www.thoracic.org

Tratamiento Primera línea Segunda línea Isoniazida Rifampicina Etambutol Pirazinamida Estreptomicina Segunda línea Cicloserina, etionamida, estreptomicina, amikacina, kanamicina, capreomicina, p- ácido aminosalicílico, levofloxacino, moxifloxacino, gatifloxacino

Isoniazida Debe ser la primera opción en el tx de la tb Es un derivado del ácido nicotínico Es selectiva para mycobacterias No tiene resistencia cruzada con otros antituberculosos La resistencia se adquiere por mutaciones en la “peroxidasa de catalasas” que inactiva a la droga, alteraciones en la síntesis de ácido micólico por parte de la bacteria En E.U.A. la incidencia de resistencia es de 5 a 8% Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review, LANGE, 2008

Mecanismo de acción Farmacocinética Se absorbe adecuadamente por v.o. Inhibe la síntesis de ácido micólico, un constituyente de la parede de las mycobacterias Farmacocinética Se absorbe adecuadamente por v.o. Se difunde a todos los fluídos del organismo Penetra al material caseoso El 75-95% se excreta en orina en forma de metabolitos resultado de acetilación e hidrólisis Su V½ aumenta en insuficiencia hepática Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review, LANGE, 2008

Usos terapéuticos Efectos indeseables Es el agente mas importante en el tratamiento de la Tb Se utiliza sola para profilaxis Como tx debe combinarse con otros antifímicos Dosis 5mg/kg (máximo 300mg/día) La admon. De piridoxina reduce sus efectos colaterales Efectos indeseables Rash, fiebre, ictericia (hepatotoxicidad) Agranulocitosis, trombocitopenia Síntomas articulares Neuropatía Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review, LANGE, 2008

Rifampicina Es estructuralmente similar a los macrólidos Es soluble en solventes orgánicos Tiene actividad contra gram + y gram – La resistencia se da por mutaciones en los codones 507 y 533 del gen de la polimerasa (Se altera el sitio de acción) No debe usarse como monoterapia Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review, LANGE, 2008

Farmacocinética Mecanismo de acción Inhibe a la RNA-polimerasa de las mycobacterias al unirse a la subunidad ß Es bactericida Farmacocinética Se administra por V.O. Se elimina rápidamente por la bilis (desacetilación) y tiene circulación entero-hepática Su V½ disminuye en el curso del tx Penetra en todos los tejidos y fluídos Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review, LANGE, 2008

Etambutol Efectos colaterales Diversas especies de mycobacterias son sensibles a este agente Se debe ajustar de acuerdo a la función renal Efectos colaterales Neuritis óptica Disminución de la agudeza visual (temporal) Dolor abdominal prurito Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review, LANGE, 2008

Estreptomicina Se utiliza en combinación con otros antibióticos Es menos activa que los otros aminoglucósidos Se administra por vía I.M. profunda. 15mg /kg/día Tuberculosis (debe combinarse con 1 o 2 agentes mas) Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review, LANGE, 2008

Pirazinamida Es un análogo sintético de la nicotinamida Tiene actividad bactericida en pH ácido Su uso como monoterapia induce resistencia Se administra por v.o. V½ de 10 hr Se excreta por filtración glomerular en forma de ácido 5-hidroxipirazinoico Tiene excelente penetración a diversos tejidos y al LCR Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review, LANGE, 2008

Usos terapéuticos Forma parte del esquema múltiple Se utiliza a dosis de 2 gr/día como máximo Puede usarse 2-3 veces por semana Efectos colaterales Hepatopatía en 15% de los casos que la reciben (deben realizarse PFH frecuentemente) Induce hiperuricemia Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review, LANGE, 2008

Etionamida Es un agente de segunda línea Se utiliza cuando la terapia con agentes primarios está contraindicados Sus efectos colaterales incluyen: Náusea Vómito Sabor metálico Depresión Hipersensibilidad Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review, LANGE, 2008

Tratamiento Norma oficial Mexicana NOM-006.SSA2-1993, para la prevenciòn y control de la Tb 2005

Tratamiento de abandono o recaída de Tb Norma oficial Mexicana NOM-006.SSA2-1993, para la prevenciòn y control de la Tb 2005

Jose Luix Martincano Gómez, Tuberculosis pulmonar, Documentos clínicos SEMERGEN

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