Münchener Rück

DIABETES MELLITUS TIPO 2 Dr. Francisco Rodríguez González Münchener Rück

CRITERIOS PARACLINICOS PARA EL DIAGNOSTICO DE DIABETES Indicada en pacientes con glicemia basal normal pero con alta sospecha de diabetes (síntomas-antecedentes) Enfermedad Prueba Valores Límites Comentarios Diabetes mellitus Glicemia al azar > 200 mg Sintomático Diabetes mellitus Glicemia en ayunas > 140 mg Con o sin síntomas (2 muestras) Intolerancia a los Curva de tolerancia carbohidratos oral a la glucosa - Glicemias entre 30 y 90’ 1 dato > 200 mg - Glicemia 2h > 140  200 mg Diabetes mellitus Curva de tolerancia oral a la glucosa - Glicemias entre 30 y 90’ 1 dato > 200 mg + - Glicemia 2h > 200 mg Diabetes gestacional Prueba de O’Sullivan Requiere confirmación (tamizaje) - Glicemia 1 hora después > 140 mg de 50 gr de glucosa Diabetes gestacional Prueba de tolerancia de 2 valores anormales 3 horas con 100 gr de glucosa confirman diagnóstico ayunas  105 mg 1h  190 mg 2h  165 mg 3h  145 mg

Madre afectada 5 - 10 veces más riesgo FACTORES GENETICOS HLA DR3 DR4 Madre afectada 5 - 10 veces más riesgo FACTORES GENETICOS Infección viral Proteínas de la leche Toxinas Estrés DMD

CLASIFICACION ETIOLOGICA DE LA DIABETES MELLITUS I. Diabetes Tipo 1 (Destrucción de la célula  que conduce a déficit de producción de insulina) A. Medida inmunológicamente B. Idiopática II. Diabetes Tipo 2 (Puede ir desde resistencia a la insulina principalmente con déficit relativo de insulina hasta un defecto secretor predominante con resistencia a la insulina)

CLASIFICACION ETIOLOGICA DE LA DIABETES MELLITUS III. Otros Tipos Específicos A. Defectos genéticos del funcionamiento de la célula  B. Defectos genéticos en la acción insulínica C. Enfermedades del páncreas exocrino D. Debida a enfermedades endocrinas E. Inducida por químicos o medicamentos F. Debida a infecciones G. Formas poco comunes de diabetes mediada inmunológicamente H. Otros desórdenes genéticos asociados algunas veces con diabetes IV. Diabetes Gestacional * Los pacientes con cualquier forma de diabetes pueden requerir insulina en algún momento de la enfermedad. El uso de insulina, por sí mismo, no clasifica al paciente

CRITERIOS PARA EL DIAGNOSTICO DE DIABETES MELLITUS 1. Síntomas de diabetes más una concen-tración de glucosa plasmática  200 mg/dl (11.1 mmol) 2. Glucosa plasmática en ayunas  126 mg/dl 3. Glucosa plasmática a las 2 h postcarga  200 mg/dl durante una curva de tolerancia oral a la glucosa

CRITERIOS PARA DEFINIR LA NORMALIDAD Y OTRAS ALTERACIONES DE LA GLUCOSA De acuerdo con la glicemia basal: Glicemia basal < 110 mg/d (6.1 mmol) = Glicemia en ayunas normal Glicemia basal  110 mg/d (6.1 mmol) y < 126 mg/dl (7.0 mmol) = Intolerancia a la glucosa en ayunas Glicemia basal  126 mg/d (7.0 mmol) = Diagnóstico provisional de diabetes mellitus De acuerdo con la curva de tolerancia oral a la glucosa: Glicemia 2 horas postcarga < 140 mg/d (7.8 mmol) = Tolerancia normal a la glucosa Glicemia 2 horas postcarga  140 mg/d (7.8 mmol) y  200 mg/dl (11.1 mmol) = Tolerancia a la glucosa Glicemia 2 horas postcarga  200 mg/d (11.1 mmol) = Diagnóstico provisional de diabetes mellitus

PRINCIPALES FACTORES DE RIESGO PARA DIABETES Historia familiar (Padres o hermanos con diabetes) Obesidad ( 20% del peso corporal ideal o IMC  27 Kg/m2) Raza (Afro-americanos, hispanos, nativos americanos, asiático-americanos) Edad ( 45 años) Intolerancia a la glucosa en ayunas o postcarga Hipertensión arterial ( 140/90 mmHg) Colesterol HDL  35 mg/dL o triglicéridos  250 mg/dL Historia de diabetes gestacional o macrosomía fetal (> 4500 gr)

MECANISMOS DE LA RESISTENCIA A INSULINA PRERRECEPTOR: Alteración estructural de la molécula de insulina Destrucción de insulina por anticuerpos Exceso de hormonas contrarreguladoras RECEPTOR: Disminución del número de receptores Disminución de la afinidad de los receptores por insulina Alteración molecular de los transportadores de glucosa (GLUT) POSTRECEPTOR: Pérdida de la capacidad autofosforilativa Alteraciones en el sistema de proteínas G Mutación en genes codificadores de IRS-1 y PI3K Defecto en los transportadores de glucosa (?) Disminución en la actividad de las enzimas PDH y glucógeno sintetasa

NUEVOS CRITERIOS DIAGNOSTICOS PARA DIABETES MELLITUS (ADA, 1997)* 1. Paciente con síntomas (poliuria, polidipsia, pérdida de peso), con valores de glicemia tomada al azar > 200 mg/dl 2. Glicemia en ayunas > 126 mg/dl 3. Glicemia dos horas después de una prueba de tolerancia a la glucosa > 200 mg/dl *Para hacer el diagnóstico es suficiente con uno de los tres

ENFOQUE TERAPEUTICO EN LA DIABETES TIPO 2 TERAPIA NO FARMACOLOGICA Dieta Reducción de peso Ejercicio Hiperglicemia severa sintomática, cetosis, embarazo Glicemia no controlada TERAPIA FARMACOLOGICA (Monoterapia oral) Troglitazona Sulfonilureas Acarbosa Metformina MONOTERAPIA CON INSULINA Glicemia no controlada TERAPIA FARMACOLOGICA COMBINADA ORAL: * Troglitazona + Sulfonilurea * Sulfonilurea + Metformina * Sulfonilurea + Acarbosa MIXTA: * Insulina + Troglitazona * Insulina + Glimepiride Glicemia no controlada

MEDICAMENTOS ORALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2 HIPOGLICEMIANTES: *Sulfonilureas Glibenclamida Clorpropamida Glipicide Gliburide ANTIPERGLICEMIANTES: Biguanidas * Metformina Inhibidores a-glucosidasa * Acarbosa Tiazolidindionas * Troglitazona

Contracción de filamentos Páncreas Contracción de filamentos Insulina Secreción de insulina

Vías del metabolismo intermediario Utilización celular de glucosa Lipólisis Producción hepática de glucosa Síntesis de glucógeno Gluconeogénesis TROGLITAZONA

OPCIONES TERAPEUTICAS PARA DIABETES TIPO 2

TERAPIA DE NUTRICION, EJERCICIO Y CAMBIOS Terapia de Nutrición Disminuir contenido de grasas y calorías totales Disminuir grasas saturadas Disminuir sal por hipertensión Dieta saludable Reducción de peso en pacientes obesos Ejercicio Aumentar el gasto de energía con ejercicio de intensidad moderada Cambios en el estilo de vida para reducir factores de riesgo cardiovascular (Ej: dejar de fumar) Entrenamiento en autocuidado y autocontrol de la glucemia

TERAPIA FARMACOLOGICA ORAL Sulfonilureas Biguanidas Inhibidores de  - Glicosidasa Tiazolidindionas Repaglinida

SULFONILUREAS: MECANISMO DE ACCION 2. Músculo y tejido adiposo: Captación de glucosa Resistencia a la insulina Glucosa sanguínea 4. Hígado: producción de glucosa hepática 3. Páncreas: secreción de insulina Sulfonilureas ­ secreción de insulina 1. Absorción de la glucosa intestinal DeFrenzo RA. Diabetes. 1988; 37: 667-687 Lebevitz HE. In Josli´s Diabetes Mellitus. 1994; 508-529

DESVENTAJAS DE LAS SULFONILUREAS Riesgo significativo de hipoglucemia Pueden aumentar la hiperinsulinemia y la ganancia de peso Falla a largo plazo en 30% de los pacientes United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1995; 310:83-88

REPAGLINIDA: MECANISMO DE ACCION 1. Absorción de la glucosa intestinal 2. Músculo y tejido adiposo: Captación de glucosa Resistencia a la insulina Glucosa sanguínea 4. Hígado: producción de glucosa hepática Resistencia a la insulina 3. Páncreas: secreción de insulina Repaglinida ­ secreción de insulina Wolffenbuttel BHR. Eur J Clin Pharmacol. 1993; 45: 113-116

METFORMINA: MECANISMO DE ACCION 1. Absorción de la glucosa intestinal 2. Músculo y tejido adiposo: Captación de glucosa Metformina aumenta la utilización de la glucosa Resistencia a la insulina Glucosa sanguínea 4. Hígado: producción de glucosa hepática Metformina disminuye PHG Resistencia a la insulina 3. Páncreas: secreción de insulina DeFrenzo RA. et al J Clin Endocrinol Metab. 1991; 73: 1294-1301

EFECTO DE LA METFORMINA EN DIABETES TIPO 2: HBA1C * Dosis (mg) Diferencia promedio ajustada frente al Placebo (%) *P <0.001 Garber A et al. Am J Med. 1997;102:491-497

MONOTERAPIA CON METFORMINA: EFECTOS SOBRE LOS LIPIDOS Cambio promedio con respecto al valor basal (%) *P <0.05 vs Placebo DeFronzo RA et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549

CONSIDERACIONES ADICIONALES SOBRE LA PRESCRIPCION DE METFORMINA: ACIDOSIS LACTICA Complicaciones metabólicas graves por acumu-lación de metformina Incidencia de 0.03 casos por 1000 pacientes-años pero fatal en  50% de los casos El riesgo aumenta con el aumento de disfunción renal y edad avanzada Emergencia médica que debe ser tratada en un hospital Debe sospecharse en pacientes diabéticos con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis

COMO REDUCIR EL RIESGO DE ACIDOSIS LACTICA CON METFORMINA Chequeo regular de la función renal Uso de la dosis mínima efectiva Evitar el uso en pacientes hipoxémicos o deshidratados Evitar el uso en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática Cuidado con el consumo excesivo de alcohol Suspender antes de cualquier estudio con medio de contraste intravascular o de cualquier procedimiento quirúrgico Metformin hydrochloride Rx List Monograph

INHIBIDOR DE LA -GLUCOSIDASA (ACARBOSA): MECANISMO DE ACCION 1. Absorción de la glucosa Acarbosa disminuye la absorción de glucosa debido a la reducción de la digestión de carbohidratos 2. Músculo y tejido adiposo: Captación de glucosa Resistencia a la insulina Glucosa sanguínea 4. Hígado: producción de glucosa hepática Resistencia a la insulina 3. Páncreas: secreción de insulina Amatruda JM. In: Diabetes Mellitus. 1996

TIAZOLIDINDIONAS: MECANISMO DE ACCION 1. Absorción de la glucosa intestinal 2. Músculo y tejido adiposo: Captación de glucosa Tiazolidindionas ¯ resistencia a la insulina ­ utilización de glucosa Glucosa sanguínea 4. Hígado: producción de glucosa hepática Tiazolidindionas ¯ producción hepática de glucosa Tiazolidindionas ¯ resistencia a la insulina 3. Páncreas: secreción de insulina Whitcomb RW et al. In Diabetes Mellitus. 1996

TIAZOLIDINDIONAS ACTIVAN UN RECEPTOR NUCLEAR ORIGINAL Proteína Insulina Ti RNA DNA TIRS InsRE PPAR FT RXR Receptor Salti et AR. Olefsky JM. Diabetes. 1996; 45: 1661-1669

GUIAS DE DOSIFICACION DE TROGLITAZONA Indicada para pacientes cuya hiperglucemia no tenga control adecuado (es decir, HbA1c > 8.5%) a pesar de > 30 unidades de insulina por día Iniciar terapia con 200 mg diarios de troglitazona Para máxima absorción, administrar con una comida, no necesariamente las más importantes del día* Mantener el régimen usual de insulina inicialmente Controlar los niveles de glucosa en sangre Si la glucosa en ayunas baja a menos de 120 mg/día, reducir la dosis de insulina de 10 a 25% para evitar hipoglucemia; seguir con control de las cifras de glucosa Si el objetivo glucémico deseado no se alcanza en 2 a 4 semanas, aumentar la dosis de troglitazona en 200 mg al día La dosis diaria usual es de 400 mg al día; la dosis máxima efectiva es de 600 mg al día * En ensayos clínicos, troglitazona se administró con el desayuno Troglitazona Package insert

GUIAS ADICIONALES DE PRESCRIPCION PARA TROGLITAZONA: GENERALIDADES Puesto que troglitazona actúa a escala molecular, se pueden requerir hasta 4 semanas para ver algún efecto y de 8 a 12 semanas para observar el efecto máximo En pacientes que reciben terapia con insulina y/o un agente antidiabético oral, siempre añada troglitazona a la terapia actual. Ajuste la dosis de troglitazona desde 200 hasta 600 mg al día; continúe la otra terapia a la misma dosis hasta lograr el objetivo glucémico o hasta que ocurra hipoglucemia, después debe considerarse la reducción gradual de la otra terapia Reducir la otra terapia sólo mientras que los objetivos glucémicos sean mantenidos No se debe simplemente CAMBIAR la terapia con insulina u otros agentes antidiabéticos por troglitazona

DESVENTAJAS DE TROGLITAZONA Se han reportado casos poco frecuentes de lesión hepatocelular severa idiosincrática durante la terapia con troglitazona Se han informado casos muy poco comunes de insuficiencia hepática que han conducido a muerte o transplante hepático No se debe iniciar terapia con troglitazona en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática activa (ej, ALT > 1.5 veces el valor superior normal) Controlar la función del hígado y vigilar síntomas sugestivos de disfunción hepática; suspender la terapia con troglitazona en caso de que el paciente presente ictericia o valores de laboratorio sugestivos de lesión hepática (ej. ALT > 3 veces el valor superior normal) Troglitazone Package Insert

Realizar mediciones de los valores de amniotransferasas séricas: CONTROL DE LA FUNCION HEPATICA DURANTE LA TERAPIA CON TROGLITAZONA: RECOMENDACIONES Realizar mediciones de los valores de amniotransferasas séricas: Al inicio de la terapia con troglitazona Cada mes durante los primeros 8 meses Cada 2 meses durante los siguientes 4 meses Después, periódicamente Obtener pruebas de función hepática cuando se presenten los primeros signos sugestivos de disfunción hepática (náusea, vómito, dolor abdominal, fatiga, anorexia, orinas oscuras)

INSULINOTERAPIA EN DIABETES TIPO 2 - INDICACIONES - Hiperglucemia significativa en la presentación inicial de la enfermedad Hiperglucemia a pesar de dosis máximas de agentes orales Descompensación Lesión aguda, estrés, infección Hiperglucemia severa con cetonemia y/o cetonuria Pérdida de peso no controlada Cirugía Embarazo Enfermedad renal Alergia o reacción importante a agentes orales American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (type II) Diabetes. 3rd ed. 1994;44-48

TERAPIA COMBINADAS PARA DIABETES TIPO 2 Combinaciones establecidas (apoyadas por la literatura) Sulfonilurea + metformina Sulfanilurea + troglitazona Metformina + troglitazona Sulfonilurea + insulina Troglitazona + insulina Metformina + insulina Acarbosa + cualquier otra droga Metformina + repaglidina Combinaciones potencialmente útiles (en investigación) Sulfonilurea + metformina + troglitazona Repaglidina + troglitazona Repaglidina + sulfonilrea Repaglidina + metformina + troglitazona

ALGORITMO DE TRATAMIENTO PARA DIABETES TIPO 2 Introducción El diagnóstico de diabetes tipo 2 se basa en: GPA 126 mg/dl (7.0 mmol/L) PTGO con valor a las 2 horas  200 mg/dl (11.1 mmol/L) Valor de glucosa al azar  200 mg/dl acompañado por síntomas clásicos Las metas del control glucémico son HBA1c >7%, glucosa plasmática en ayunas o preprendial de 80 - 120 mg/dl (4.4 - 6.7 mmol/L) Glucosa plasmática a la hora de acostarse de 100 a 140 mg/dl (5.6 - 7.8 mmol/L)

ALGORITMO DE TRATAMIENTO PARA DIABETES TIPO 2 Pacientes con diabetes recién diagnosticada Terapia de nutrición y ejercicio: debe continuarse aunque después sean necesarios agentes farmacológicos Objetivo de HbA1c < 7% no alcanzado Pacientes con deficiencia de insulina, no obesos Pacientes con resistencia a la insulina Sulfonilureas Troglitazona o Metformina (Acarbosa+)

ALGORITMO DE TRATAMIENTO PARA DIABETES TIPO 2 Objetivo de HbA1c < 7% no alcanzado Añada Metformina o Troglitazona Añada Metformina o Troglitazona (Sulfonilurea) Objetivo de HbA1c < 7% no alcanzado Añada 3er agentes oral. Troglitazona o Metformina † ‡ Añada Sulfonilurea Objetivo de HbA1c < 7% no alcanzado Suspenda Sulfonilurea, añada insulina a Troglitazona o a Metformina y titule para lograr HbA1c 7%