MIELOMA QUIESCENTE “SMOLDERING” Ana Vale EOXI A Coruña

N Engl J Med 1980;302 (24):1347 AVL

No tratar. Observación… SMOLDERING MYELOMA Kyle y Greipp 1980: (Estadío IA Durie-Salmon) Proteína M suero ≥3 g/dL, CP atípicas MO ≥10% Ausencia de: anemia, fallo renal, lesiones óseas líticas, hipercalcemia…durante un mínimo de 5 años. Indice “plasma cell labelling” 0,0… No tratar. Observación… AVL

DEFINICION consenso 2003 IMWG Br J Haematol 2003;121 Mieloma ASINTOMATICO (smouldering): PROTEINA M en suero ≥30 g/L Y/O: Células plasmáticas clonales en MO ≥10% En ausencia de CRAB: Hipercalcemia (>0,25 mmol/l por encima límite normal o >2,75 mmol/l) Insuficiencia renal: Cr >173 mmol/l Hb <10 g/dL o ↓2 g/dL por debajo límite inferior lesiones óseas líticas u osteoporosis con fractura, compresión (RMN,TC) Y DE: hiperviscosidad sintomática, amiloidosis o >2 infecciones bacterianas al año. No tratar salvo progresión AVL

RIESGO PROGRESION Kyle RA et al. N Engl J Med 2007;356:2582-2590 Risk of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma progressing to symptomatic MM (522x) or AL amyloidosis (50x) 10% per year for the first 5 years, 3% per year for the next 5 years and 1–2% per year for the next 10 years Cumulative probability of progression: 51% 5 years, 66% 10 years, 73% 25 years.() AVL

MIELOMA QUIESCENTE (Kyle 2007) 10-15% pacientes con mieloma Kyle R. N Engl J Med 2007;356:2582 AVL

Kyle RA et al. N Engl J Med 2007;356:2582-2590 AVL

CRITERIOS PROGRESION A MIELOMA SINTOMATICO (ASH-FDA) Kyle and Rajkumar. Leukemia 2009 CRITERIOS PROGRESION A MIELOMA SINTOMATICO (ASH-FDA) EN EL CASO DEL MIELOMA SMOLDERING: AVL

DEFINICION consenso 2010 IMWG Leukemia 2010; 24 (6): 1121 AVL

IMWG 2010: FACTORES ASOCIADOS A RIESGO PROGRESION Cuantía banda monoclonal y número de CP en MO, factores más importantes Cociente cadenas ligeras libres en suero RMN columna (no incorporada al modelo) No son significativos: Sexo, Hb, tipo cadena pesada suero, albuminemia, presencia y tipo de cadena ligera en orina, inmunoparesis, afectación espacio MO “interfatty” ≥95% CP aberrantes por citometría con aneuploidia ADN (GMSI, Perez-Persona…) AVL

≥95% aPC/BMPC e inmunoparesis: PFS a 5 años 4%,46% y 72% Time to progression in MGUS and SMM according to the percentage of immunophenotypically aberrant plasma cells. ≥95% aPC/BMPC e inmunoparesis: PFS a 5 años 4%,46% y 72% Time to progression in MGUS and SMM according to the percentage of immunophenotypically aberrant plasma cells. (A) For MGUS, the median time to progression (TTP) was 107 months versus not reached (nr) for patients with 95% or greater versus less than 95% aberrant PC, respectively (P < .001). (B) For SMM, the median TTP was 34 months vs not reached for patients with 95% or greater versus less than 95% aberrant PC, respectively (P < .001). Pérez-Persona E et al. Blood 2007;110:2586-2592 ©2007 by American Society of Hematology

DEFINICION consenso 2010 IMWG Leukemia 2010; 24 (6): 1121 Recomiendan “considerar” ensayos clínicos preventivos en pacientes con SMM alto riesgo (FLC ratio ≤0,125 o ≥8 con ≥10% CP en MO) AVL

TRATAMIENTO MIELOMA ASINTOMATICO consenso 2010 IMWG No tratar Vigilar: 2–3 meses desde diagnóstico de SMM. Si resultados estables: Cada 4–6 meses el primer año Cada 6–12 meses si sigue estable Al diagnóstico: EEF, hemograma,calcemia, creatinina, orina 24 h para EEF e inmunofijación, estudio MO y valoración ósea (recomiendan RMN columna y pelvis). AVL

Dispenzieri et al AVL

TRATAMIENTO MIELOMA estadío I: MELFALAN Y PREDNISONA Hjorth et al. Eur J Haematol 1993; 50 (2):95-102 …50 patients…comparing MP therapy started at diagnosis with deferred therapy started at the time of disease progression…The median time from diagnosis to start of therapy… was 12 months. The reasons for starting therapy were increasing M-protein in 8 cases, symptomatic bone disease in 9 and anaemia in 5. In 2 cases, disease progression was complicated by vertebral fractures necessitating radiotherapy. Two patients in the group in which MP was started at the time of diagnosis developed acute leukaemia. No differences in response rate (52 vs 55%), response duration or survival were observed between the treatment groups. ... In clinical practice the benefits of treatment deferral are to some extent outweighed by disease progression before start of treatment. Grignani G et al. Br J Cancer 1996;73: 54 vs 58 meses OS Riccardi A et al. Br J Cancer 2000;82: 64 vs 71 meses OS AVL

TRATAMIENTO MIELOMA Estadio I: TALIDOMIDA Estudios fase 2, neuropatía periférica… 30% respuestas, Rajkumar et al; Leukemia 2003,17: fase 2 Weber et al; J Clin Oncol 2003,21:fase 2 Barlogie et al; Blood 2008; 112: talidomida y pamidronato… Witzig et al; Leukemia 2013;27, RCT Talidomida+zoledronato vs zoledronato, en 68 pacientes con SMM TTP 4,3 vs 3,3 años, OS 74 vs 73% a los 5 años. 37% respuestas… No separan por riesgo progresión… AVL

TRATAMIENTO MIELOMA ASINTOMATICO: BIFOSFONATOS Bifosfonatos no efecto antitumoral, disminuyen daño óseo… Martín et al: Pamidronate induces bone formation in patients with smouldering or indolent myeloma, with no significant antitumour effect. Br J Haematol 2002;118 Musto et al: A multicenter, randomized clinical trial comparing zolendronic acid versus observation in patients with asymtomatic myeloma. Cancer 2008;113 D´Arena et al: Pamidronate versus observation in asymtomatic myeloma…Leuk Lymphoma 2011;52 AVL

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Estudio PETHEMA-GEM: MIELOMA QUIESCENTE ALTO RIESGO Plasmáticas MO >10% y proteína M (IgG≥3 g/dL,IgA≥2g/dL o Bence Jones >1 g/24 h) ó si solo uno de ellos además: ≥95% de plasmáticas con fenotipo aberrante e inmunoparesis (descenso una o dos Ig no involucradas >25% valor normal) Excluidos pacientes con: hipercalcemia, lesiones óseas, Cr ≥2 mg/dL (180 μmol/L) ó Hb <10 g/dL o 2 g/dL por debajo normal DEXAMETAXONA LENALIDOMIDA 25 MG 9 ciclos: Lena 25 y Dexa 20 Mantenimiento 2 años Lena 10 mg 21 días. Dexa 20 1-4 si progresión biológica AVL

SLP a mieloma sintomático Respuesta 79%: (14% RC, y 11% VGPR) SLP a mieloma sintomático 3 años 77 vs 30% OS 94 vs 80% Mateos et al. NEJM 2023 AVL

Dispenzieri A et al. Blood 2013;122:4172-4181 (A) BMPCs ≥ 10%, M protein ≥ 30 g/L. Bold line, both above threshold; solid line, BMPCs ≥ 10% but M-protein < 30 g/L; dashed line, BMPC < 10% but M-protein ≥ 30 g/L. Kyle N Engl J Med 2007;356:2582-2590 (B) BMPC ≥ 10, M protein ≥ 30 g/L, and involved FLC/uninvolved FLC ≥ 8. Bold solid line, all 3 factors; solid line, any 2 factors; dashed line, any 1 factor. Dispenzieri Blood 2008 (C) Involved FLC/uninvolved FLC ≥ 100.Bold solid line, above threshold; solid line, below. Larsen Leukemia 2013 (D) Absence CD19 and/or CD45, overexpression CD56, or weak expression CD38 and immunoparesis…Bold solid line, both risk factors; solid line, either risk factor present; dashed line, neither risk factorpresent. Perez-Persona Blood 2007 (E) Presence (bold) or absence (solid) of more than 1 focal lesion on whole-body MRI. Hillengass J Clin Oncol 2010. (F) FISH. Bold solid line, del17p,or t(4;14); solid line, trisomies alone; dashed line, any other interphase FISH abnormality; dotted line, normal or insufficient interphase FISH. Rajkumar. Leukemia 2013 (G) High-risk interphase FISH [del17p, t(4;14), +1q21, or hyperdiploidy] and high tumor burden (M-protein ≥ 20 g/L).Bold line: both high-risk factors present; solid: interphase FISH low risk and tumor high risk; dashed: FISH high risk and tumor low risk; dotted line, both low risk. Neben. J Clin Oncol 2012 (H) MGUS risk of progression to MM based on M protein ≥ 30 g/L, abnormal rFLC, and heavy chain IgA or IgM. AVL

Dispenzieri A et al. Blood 2013;122:4172-4181 AVL

Dispenzieri A et al. Blood 2013;122:4172-4181 AVL

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Citometría MO no estandarizada, puede ser útil… Los criterios especificados para dx Mieloma quiescente de alto riesgo en el trabajo no son los habituales, algunos pacientes tendrían criterios dx de Mieloma sintomático. Consideran que no se debe tratar a todos los pacientes con estos criterios, recomiendan vigilar cada 3-6 meses o ensayos clínicos con: hemograma, Cr, albúmina, LDH, Calcio, β-2 microglobulina, Ig séricas, Cadenas ligeras, EEF, IF suero y orina, proteinuria 24 h. Estudio óseo anual o según clínica. RMN, TC, PET/TC según clínica lo mismo que AMO. Citometría MO no estandarizada, puede ser útil… NECESIDAD DE REEVALUAR LA DEFINICION DE MIELOMA QUIESCENTE DE ALTO RIESGO AVL

CUESTIONES A DEBATIR NO TODOS LOS MIELOMAS SMOULDERING TIENEN EL MISMO GRADO DE PROGRESIÓN. ¿Qué mielomas incluidos hasta ahora en “SMOLDERING” deberían ser reclasificados en “SINTOMATICOS”? El diagnóstico depende de las herramientas y tecnología disponibles para detectar daño orgánico…. Clínica Mayo: cadenas ligeras libres en suero…. PETHEMA: fenotipo atípico en citometría MO, Delección 17p,t(4;14), +1q21, trisomías (aumentan riesgo paso a mieloma activo???) Estudio MMQ: papel PET-TAC valoración riesgo progresión GEM… A pesar toxicidades, efectos secundarios ¿es mejor tratar que no hacer nada?, ¿a medio y largo plazo también?..... AVL

UMV nacido 1929 FA anticoagulado, Ca. Próstata….. 2004: 74 años AMO >10% plasmáticas atípicas. Banda monoclonal IgG kappa 2,3 g/dL con inmunoparesis Hb 11 g/dL Serie ósea no lesiones líticas pero osteopenia difusa….¿RMN? MIELOMA ¿QUIESCENTE? 2012; 82 años. Abril: neumonía por neumococo Junio: AMO: mayor del 30%, zonas 80%. Banda monoclonal IgG kappa 4,6 g/dL Hb 7,5 g/dL. Creatinina 0,88; FG estimado>60, Calcio 8,5 Serie ósea: colapso L3, RMN octubre 2012: aplastamiento L3 (MO hipercelular parcheada y difusa…) Inicio BMP, Zolendronato AVL

CCB nacida 1938 2010: ingreso por síncope (un mes tras Q) Valvulopatía Ao, neurinoma acústico 2010: ingreso por síncope (un mes tras Q) Banda monoclonal IgG kappa suero 4,5 g/dL con IgA AMO:30% CP Hb 10,9-11,4 Serie ósea: anterolistesis grado 1 L5-S1. 2013:Relación cadenas ligeras libres suero 1,77 2014 octubre sin CRAB, analítica estable, Hb 12,8 g/dL, 4,5 g/dL, AVL

HLA nacida 1932 Cardiopatía isquémica severa: 4 by-pass, stents, disfunción ventricular. HTA, asma 2009: Banda monoclonal IgG lambda 3,3 g/dL Septiembre 2011 IgG 4,9 g/dL Hb 11,7, Creatinina 1:12 FG estimado 50 AMO 35% CP, 98% CP fenotípicamente aberrantes No se detectó del 17p o Del 13q14 por FISH Relación cadenas ligeras libres suero 0,61-0,44 mg/L normal Serie ósea no lesiones líticas. Mieloma quiescente. Noviembre 2013: Hb 9,4 inicia tratamiento, ajustes por citopenias, episodios de ICC con Cr Nov 2014 RP Hb 11,7…. AVL

JFG NACIDO 1942 1998: Neumonías repetición (92 y 98) y Banda monoclonal IgA lambda ¿0,6 g/Dl?. No CRAB (serie ósea cambios degenerativos columna dorsolumbar). 2004 Neumonía, preció ingreso en UCI Banda monoclonal IgA lambda 1,5 g/dL, no inmunoparesis AMO 12% plasmáticas Serie ósea sin alteraciones. Dx Mieloma quiescente ¿neumonías intervalo largo, criterio mieloma sintomático?¿IgA banda > 1 g o >3 g/dL? 2014 Banda monoclonal IgA 2,05 g/dL con inmunoparesis. Albúmina 3,63 Cociente cadenas ligeras libres suero 0,04 Hb 15,6 g/dL. Cr y calcio normales. Serie ósea sin cambios AVL

GRACIAS POR VUESTRA ATENCION AVL

BCQ NACIDA 1933 2004 Banda monoclonal IgG kappa 2,1 g/dL 2011: Mieloma quiescente Banda monoclonal 4,9 g/dL AMO 28% plasmáticas Serie ósea: discreto acuñamiento D6 y L2, no lesiones líticas. Osteofitos, cambios degenerativos. Hb 11,2 g/dL Bence-Jones No CRAB 2014 agosto: infección respiratoria Banda monoclonal 6,12 g/dL (agosto, 5,2 en septiembre). Albúmina ¿? Cociente cadenas ligeras libres suero 141.. Cr y calcio normales. Hb 9,1 g/dL NO SE QUIERE TRATAR AVL

AVL