Anemias hemolíticas Profesor titular: Dr. Díaz Greene Profesor adjunto: Dr. Rodríguez Weber Revisó: Dra. Micaela Martínez R4MI Presenta: Dra. Pamela Vázquez R1MI

Caso viñeta IV. Mujer de 45 años que consulta a urgencias por presentar severa adinamia en las últimas 24 horas, palidez, palpitaciones, disnea de esfuerzos. Como antecedente ha presentado 4 abortos espontáneos. Al examen físico se encuentra ictérica, taquicárdica, no se palpan adenopatías ni megalias, no edemas. El cuadro hemático muestra: Eritrocitos: 2.1 1012/L Hemoglobina: 5,5 g/dl Hematocrito: 17% VGM: 88 fl Reticulocitos: 3.8% Plaquetas 275. 109/L Leucocitos: 13.5 109/L PN 70% Linfocitos 25% Monocitos 5% VSG 37 mm LDH 1059 U/L

Caso viñeta El mecanismo de la anemia es: Por sangrado crónico Por carencia de vitamina B12 y ácido fólico Por malabsorción de hierro Hemolítica Inflamatorio por enfermedad crónica

Anemias hemolíticas Generalidades del eritrocito: 1817 Francois Megendie Descripción del eritrocito 1865 Hoppe- Seyler Hemoglobina transporta oxígeno

Anemias Hemolíticas Producción Destrucción Pérdida sanguínea aguda Causas de anemia

Anemias hemolíticas Líneas eritroides

Anemias hemolíticas Normoblastos 5 a 7 días Reticulocito 1 día Eritrocito maduro 100 a 120 días

Anemias hemolíticas Eritrocito Pronormoblasto Produce entre 8 y 32 eritrocitos maduros, se produce la mayor parte de Hb Normoblasto policromatófilo menos cantidad de ribosomas, gran producción de Hb. El último que puede realizar mitosis Normoblasto ortocromático no produce DNA Reticulocito RNA residual y mitocondrias

Anemias Hemolíticas Eritrocito 65% de Hb px en normoblasto, el resto en reticulocito Gránulos de hierro en forma de hemosiderina o ferritina, removidos por el bazo

Anemias hemolíticas

Anemias hemolíticas Formas de clasificación Adquiridas o hereditarias Agudas o crónicas Intra o extravasculares Causas intra o extracorpusculares

Anemias hemolíticas Destrucción VS. Producción medular

Anemias Hemolíticas Estímulo de EPO Compensación Aumento en requerimientos de Hierro y ácido fólico Descompensación = ANEMIA HEMOLÍTICA

Anemias hemolíticas Causas de descompensación Embarazo Deficiencia de folato Falla renal Infección aguda (Ej. Parvovirus B19- Px crisis aplásica)

Anemia Hemolítica Generalidades Inspección general: Ictericia, Palidez EF: Esplenomegalia (Hiperesplenismo), Hepatomegalia Hemoglobina: Normal o disminuída VCM, HCM: Generalmente incrementada Reticulocitos: Incrementados Bilirrubina: Incrementada (no conjugada) LDH: Incrementada (hasta 10 veces en intravascular) Haptoglobina: Reducida o ausente (menos de 250)

Anemias Hemolíticas Efectos adversos de hemolisis independientes de anemia: Aumento de bilirrubina.- Formación de litos vesiculares Hiperesplenismo: Trombocitopenia o neutropenia Leucoeritroblastosis en MO

Anemias hemolíticas An additional indication of increased marrow production of red cells is morphologic evidence of erythroid hyperplasia in the marrow. The marrow biopsy specimen (left) demonstrates a hypercellular marrow; the marrow aspirate (right) shows predominantly a normoblastic proliferation, ie, erythroid hyperplasia. This erythroid hyperplasia is the marrow response to accelerated red cell destruction.

Anemias hemolíticas Estudios complementarios: Estudios de supervivencia del eritrocito Muestra del paciente--Cromo radioactivo-- se inyecta la muestra V 1/2 eritrocito .- Tiempo que tarda la radioactividad de la sangre en disminuir a la mitad (T1/2Cr51) con inicio 24 hrs después de la inyección.

Estudios complementarios Supervivencia de eritrocitos Cerca del 1% sufre normalmente elución de células supervivientes diariamente. Además, sólo puede esperarse que el 1% de todas las células marcadas tenga un periodo de vida de 100 a 120 días, ya que sólo el 1% de la masa eritrocitaria se recambia cada día. El resto periodo de vida de 0 a 100 días.

Anemias hemolíticas Estudios complementarios: Índice reticulocitario La vida media 1 día con Hto normal, a 2,5 días con Hto 15%. IR = % reticulocitos x (Hto paciente/Hto normal) Factor de corrección Hto normal IR: Indice reticulocitario Factor de corrección según Hto: 45% =1 25% = 2 35% =1,5 15% = 2,5 Se considera un índice regenerativo mayor o igual a 3.

Anemias hemolíticas The diagnosis of hemolysis requires demonstration of increased red cell destruction associated with evidence of increased marrow red cell production. One way to document increased red cell production is by assessment of the reticulocyte count. The Wright-stained smear at left demonstrates polychromatophilic red cells in the peripheral blood. (The term polychromasia refers to the bluish tinge of these cells.) These red cells have been recently released from the bone marrow and still contain significant amounts of RNA, which is the reason for the bluish tinge (remember, RNA stains blue with the Wright stain). The right panel is a reticulocyte stain. In this procedure, RNA is precipitated inside the erythrocytes. Because precipitated RNA gives the reticulated appearance shown, the cell is called a reticulocyte. Note that while all polychromatophilic cells are reticulocytes, not all reticulocytes are polychromatophilic. Only the younger reticulocytes appear overtly polychromatophilic.

Clasificación Hereditarias vs. Adquiridas Anemias Hemolíticas Clasificación Hereditarias vs. Adquiridas

A. Hemolítica - Clasificación Hereditaria: Defectos enzimáticos Defectos de membrana Hemoglobinopatías Adquirida: Inmune - autoinmune, aloinmune, fármacos Mecánica - SUH, TTP, CID, preeclampsia, prótesis valvulares. Infecciosa - malaria, clostridium, babesiosis American Familiy Physician. 2004 69 (11) 2599-2606.

Beta- Talasemia Mayor anisopoikilocytosis, including hypochromasia and numerous target cells, and erythroblastosis.

Beta- Talasemia Menor Inclusiones basofilas, agregados poliribosomas. Caracteristico de esta. Anisocitosis y poiquilocitosis leve.

Clasificación Intravasculares y extravasculares Anemias hemolíticas Clasificación Intravasculares y extravasculares

Anemias hemolíticas Intravascular Hemolisis Liberación de Hb en plasma Agotamiento de Haptoglobina Filtración por glomerulo Mayor q reabs. Hemoglobinuria: Signo directo de hemólisis intravascular. Haptoglobina resctante de fase aguda, que puede incrementar o verse normal a pesar de hamolisis intravascular. Al destruirse los eritrocitos intravascular, la hb liberada se une a la haptoglobina para ser metabolizada en el hígado y px bilirrubina. La Hb liberada exede a la haptoglina por lo que es disociada para ser filtrada por el riñon, la filtracion supera a la reabsorción-- Hemoglinuria

Anemias hemolíticas Hallazgos de laboratorio: Hemoglobinemia, Hemoglobinuria, Hemosidenuria, Metahemoglinemia, disminución de la haptoglobina, y de la hemopexina. DHL mayor 800 UI/L.

Anemias hemolíticas Activación del complemento en la membrana del eritrocito HPN Hemoglobinuria paroxística por frío Algunas reacciones a la transfusión Algunas anemias hemolíticas autoinmunitarias Traumatismo físico o mecánico del eritrocito Anemia hemolítica microangiopática Anormalidades cardiacas y grandes vasos CID Microambiente tóxico Infecciones bacterianas Infección por Plasmodium Falciparum Venenos Envenenamiento por arsina Reacción farmacológica en deficiencia por G6PD Administración IV de agua destilada

Deficiencia de G6PD This hemolytic state is related to a different intrinsic red cell defect, specifically, an enzyme deficiency. This image shows a blood smear from a patient with G6PD deficiency who has been challenged by an oxidant stress. The abnormal red cell near the center of the image has the appearance of an apple core, and is sometimes referred to as a bite cell. The pathophysiology of G6PD deficiency involves precipitation of denatured hemoglobin in the form of Heinz bodies. These precipitates are removed by splenic macrophages, causing the bite-cell configuration observed on this blood smear. These pitted cells are then prone to leak hemoglobin in the circulation, which explains the hemoglobinuria, a hallmark of intravascular hemolysis, noted in these patients.

Clasificación Intra o extracorpusculares Anemias hemolíticas Clasificación Intra o extracorpusculares

Anemias hemolíticas This image illustrates examples of hemolytic states caused by a type of intrinsic red cell defect, specifically, structural abnormalities of hemoglobin. The peripheral blood smear (100x) on the left is from a patient with hemoglobin C disease. It shows many target cells characterized by a peripheral ring and central deposition of hemoglobin, giving them the appearance of a target with a bull's-eye. Another abnormal cell, which stains deep red and has a rectangular shape, is the result of crystallization of hemoglobin C. Homozygous hemoglobin C, or hemoglobin C disease, is usually associated with mild-to-moderate chronic anemia. The peripheral blood smear (100x) on the right is from a patient with sickle cell anemia. It shows several irreversibly sickled cells (ISC). All the cells shown in this picture contain hemoglobin S and are prone to sickling; however, only those that have developed irreversible membrane damage (ISC) appear as sickled cells in the smear.

Anemias hemolíticas Defectos intrínsecos Mayoría hereditarias Suelen ser extravasculares Más susceptibles a daño extracorpuscular (Ej. Deficiencia de G6PD + fármacos) En deficiencia de G6PD, puede que el eritrocito no pueda producir suficiente glutatión para manejar productos de oxidación que acompañana a la adm de farmacos.

Anemias hemolíticas Defectos intrínsecos, incluyen: Defectos de la membrana del eritrocito.- Esferocitosis, eliptocitosis, piropoiquilocitosis, xerocitosis y estomatocitosis. HPN– complemento. Defectos de la estructura o de producción de la Hb Insolubilidad o inestabilidad de la Hb– rígidez del eritrocito (Falciforme, talasemias) Defectos de las enzimas de eritrocitos deficiencia de enzimas de la vía de Embden-Meyerhoff, Def de vía de hexosa-monofosfato (ej, G6PD) Los defectos de la membrana pueden hacer que se vuelva permeable, rígida o inestable y con facilidad fragmentable. Alteración en una proteína citoesquelética de la membrana lipidica, o en la permeabilidad de cationes. HPN adquirida, membrana carece de una proteína que desempeña una función crítica en el control del enlace y la activación del complemento en la membrana celular, dando como resultado mayor sensibilidad por el complemento.

Anemias hemolíticas Defectos intrínsecos: Defectos de membrana Afección de la estabilidad, forma, y deformidad Afección de la permeabilidad celular Afección de la estabilidad, forma y deformidad.- Esferocitosis, eliptocitosis, piropoiquilocitosis. Acantocitosis, exceso de lípidos en membrana y son atrapados por el bazo Mayor Na intracelular y mayor K extracelular (140 y 4 mmol/l), dependiente de ATPasa, si falta esta, cambia la osmolaridad la celula se incha y despues se seca xerocitos.. El calcio intracelular es muy escaso, si aumentase forman equinocitos.

Esferocitosis Hereditaria Anemia hemolítica congénita mas frecuente en los países desarrollados. Perdida de fijación De lípidos en la membrana Aumento de la permeabilidad al Na y H2O Edema del eritrocito Secuestro esplénico destrucción

Herencia Autosómica dominante Autosómica recesiva Escasa variabilidad clínica Defectos en el cromosoma 3 Autosómica recesiva Mas rara Anemia hemolítica intensa Déficit parcial de espectrina. Lancet 2008; 372: 1411–26

fisiopatología Lancet 2008; 372: 1411–26

Manifestaciones clínicas Aparecen a cualquier edad, desecadenadas por un proceso infeccioso Triada clásica Anemia Hemólisis Esplenomegalia Periodo neonatal Esplenomegalia, alteraciones del desarrollo Raras veces debuta con cuadro clínico de litiasis vesicular. Crisis aplásicas producidas por infección por el parvovirus B 19 Crisis megaloblástica consiste en una sobreutilización de ácido fólico como consecuencia de la hiperplasia medular. Lancet 2008; 372: 1411–26

Diagnóstico Elevacion de DHL, BI, reticulocitos. La morfología eritrocitaria tiene mayor valor diagnóstico. Disminución de la relación superficie/ volumen defecto proteico del esqueleto. poseen una mayor concentración corpuscular media de Hb (CCMH superior a 360 g/L). Los esferocitos no son exclusivos de esta enfermedad, y se pueden observar en anemias hemoliticas con intensa destrucción eritrocitaria anemia hemolítica autoinmune hemólisis microangiopática hemólisis por septicemia (p. ej., por Clostridium). Lancet 2008; 372: 1411–26

Diagnostico El VCM del hematíe es normal o disminuido (microesferocitos). Prueba de hemólisis osmótica. Prueba diagnostica por que el esferocito tiene una elevada sensibilidad a la hipotonia del medio, hemolizando incluso cuando éste tiene una concentración de cloruro sódico (NaCl) próxima a la fisiológica (90 g/L). Esferocito tiene disminuida su capacidad para resistir un aumento del agua intracelular. Mezclar sangre del paciente con concentraciones decrecientes de solución salina (1-9 g/dL de NaCl) y medir la hemólisis que se produce para cada una de ellas. La sensibilidad de la prueba aumenta cuando la sangre se incuba previamente a 37 °C durante 24 h. Lancet 2008; 372: 1411–26

Esferocitosis

Tratamiento ESPLENECTOMIA Antes de la esplenectomía Edad mayor a 6 años (menor riesgo de sepsis) En las formas graves y neonatales se debe realizar en cuanto antes En este caso, el riesgo de infecciones puede prevenirse mediante antibioticos y la práctica de una esplenectomía total o parcial con reimplante de un fragmento esplénico. Antes de la esplenectomía Determinar la vida media eritrocitaria (T5051Cr) Grado de captación hepatosplénica de los hematíes. colecistectomía. Vacuna antineumococo Lancet 2008; 372: 1411–26

Esferocitosis Se normaliza el cuadro clínico en prácticamente todos los casos de esferocitosis hereditaria Elimina el órgano principal de destrucción eritrocitaria NO cura el defecto intrínseco de membrana, causante de la enfermedad. Si después de la esplenectomía no se resuelve completamente la sintomatología diagnóstico incorrecto bazos supernumerarios esferocitosis hereditaria atípica. Lancet 2008; 372: 1411–26

Anemias hemolíticas Extrínsecos Suelen ser adquiridos Intra o extravascular Factores del plasma o solubles en el ambiente del eritrocito.- Anticuerpos dirigidos contra los antígenos del eritrocito o complejos inmunitarios adsorbidos en la membrana del eritrocito, venenos de animales, sustancias químicas, fármacos, toxinas y concentraciones alteradas de lípidos en el plasma. Trauma físico o mecánico.- AH microangiopáticas, parásitos intracelulares, lesiones térmicas.

Anticuerpos fríos The presence of a cold agglutinin antibody is another example of an extrinsic red cell insult resulting in an immune-mediated hemolysis. The blood smear in these cases often shows characteristic clumping of the red cells, as shown here. In contrast to warm antibodies described in the previous image, cold agglutinin antibodies are always autoantibodies. The antibody is most often IgM

Infección por Plasmodium Falciparum Yet another example of an extrinsic insult that can result in a hemolytic anemia is the infestation of red cells by parasites. This blood smear, taken from a patient with Plasmodium falciparum malaria, shows two ring-form parasites in the red cell in the center of the field. This red cell will be destroyed as the parasites mature and are eventually released from the cell

Caso viñeta El cuadro clínico y los hallazgos de laboratorio sugieres patología autoinmune. Se debe iniciar tratamiento esteroide y apoyo con transfusiones globulares, así como apoyo con suplementos de hierro para evitar la falta de regeneración debida a aumento en las demandas.