Marisa Vignote Alguacil Cáncer de Páncreas Médica I Digestivo Facultad de Medicina. Universidad de Córdoba Curso Académico 2010-2011 Marisa Vignote Alguacil Unidad Clínica Apto Digestivo Hospital Reina Sofía

TUMORES PANCREÁTICOS NO ENDOCRINOS EPITELIALES (DUCTALES) Sólidos ADENOCARCINOMA: 90%= CÁNCER Quísticos Adenoma microquístiio seroso Tumor quístico mucinoso Neoplasia Mucinosa Papilar intraductal MESENQUIMALES Swwanoma Leiomiosarcoma Rabdomiosarcoma Liposarcoma Otros T. ENDOCRINOS Gastrinoma,Vipoma, Insulinoma, PP-oma Somatostatinoma,Otros Existen > 30 tipos diferentes de TP. De éstos, >90% son de origen ductal, en el 75% un adenioca ductal productor de mucina CaP=adenoca 90% originado en el epitelio ductal pancreatico

CANCER DE PANCREAS Cuarta causa de muerte por cancer en hombres/mujeres Segundo tumor digestivo mas frecuente El T. digestivo con peor pronóstico : Supervivencia media del no tratado: 4-6 meses Sólo el 10-20% son susceptibles de resección con intención curativa Tras cirugia “curativa”: < 20% sobreviven al año y <5% a los 5 años Mas frecuente en hombres (2:1) y en la 7ª-8ª decada (80% en > 60 años) El nº de casos que fallecen es similar al de casos nuevos

FACTORES DE RIESGO F Demográficos: Edad avanzada ( el 80%> 60 años), hombre F Ambientales: Tabaco F Genéticos: El 10% tienen 1-2 familiares de 1er o 2º grado con CaP: CaP familiar Algunos CaP pueden aparacer en pacientes con S hereditarios reconocidos: Pancreatitis hereditaria Cancer de mama hereditario (mutaciones BRCA1 y BRCA2) S Peutz-Jeghers CCHNP, PAF Enfermedades asociadas Pancreatitis crónica (alcohol) Fibrosis quística Helicobacter Pylori Sobrepeso Diabetes El F ambiental más importante y probablemente el unico que esta bien establecido es el habitos de fumar cigarrillos, ademas el riesgo aumenta con el nº de cigarrillos consumidos y solo desciende a valores basales a los 15 años de suspender el hábito

TABAQUISMO y CANCER PANCREATICO El Factor de riesgo con mayor evidencia Los fumadores tienen el doble de riesgo que los NF Relación dosis respuesta: a más tiempo y mayor dosis E riesgo persiste hasta 2 décadas después de suspenderlo Aparece en la 1/3 parte de los pacientes con CP Correlación con la incidencia de CP en nº y sexo (estudio epidemiológico de 1920 a 1970)

PATOGENIA Cáncer de Páncreas Modelo Secuencial de carcinogénesis Epitelio Normal NlP 1A NIP 1B NIP 2 NIP 3 Adenoca P Invasivo Alteraciones genéticas Gen K-ras (> 90%) Gen supres P16 (95%) Gen Supr P53 (75%) “ DPC4 (50%) BRCA2 Activación Al igual que en otras neoplasias En base a los cambios geneticos e histologicos observados se ha propuesto un modelo secuencial, similar a la secuencia de los polipos adenomatosos del colon, que describe la carcinogenesis como un progreso desde un epitelio ductal normal hacia grados sucesivos de una neoplasia intraepitelial pancreatica que desembocan finalmente en el cancer invasivo. Las alteraciones geneticas mas frecuentes en el CaP son: la activacion (mutación) del oncogen K-ras (>90% (candidata ideal para test de screening) y la inactivacion de los genes supresores de tumores p16 (95%), p53 (75%) y DPC4 (505%), unas en fases mas precoces y otras en fases mas tardias Inactivación NIP: neoplasia intraepitelial pancreática

ANATOMIA PATOLOGICA Cáncer Páncreas Tipo celulares en páncreas C. exocrinas: C. acinares: 80% C. ductales: 15% …….Adenocarcinoma C. endocrinas (islotes): 1-2% Localización: 70 – 75 % en cabeza 5-10% en cuerpo , 10-15% en la cola A veces distribucion multicentrica Los adenocarcinomas de pancreas se originan en el epitelio ductal, uno de los 2 tipos de celulas exocrinas

ADENOCARCINOMA DE PANCREAS Anatomia Patologica MACROSCOPIA Tumor solido Avascular Rodeado gralmente de PC (hasta2/3 partes) Extension extrapancreatica en el 90%: coledoco, c. pancreatico (cabeza), bazo, estomago o suprarrenal (cola) , retroperitoneo, Vasos y Nervios mesentericos y a distancia (via linfatica y sanguinea): mas frecuente a ganglios linfaticos, higado y peritoneo PC Es un tumor solido, rodeado a menudo de una zona de P cronica que puede llegar a constituir hasta 2/3 partes del volumen que incilamente se le atribuye. En el momento dx casi un 90% se ha extendido fuera de la glándula y esto es asi porque como ya como comente el primer dia, el pancreas no tiene capsula que frene el avance del tumor ademas de contener en su interior el conducto biliar que es el primero en afectarse, estar en contacto con multiples organos.duodeno, estomago, y en intimo contacto con los nervios y vasos mesentericos y por ende da prontamente metastasis a distancia, fundamentalmente el higado por la via portal, los ganglios mesentericos y peritoneo El grado de diferenciacion microsocpica , en bueno moderado o pobremente diferenciado parece correlacionarse con la supervivencia T MICROSCOPIA Bien, moderada o pobremente diferenciados (Glandulas, atipia celular, mitosis, mucina) Parece correlacionarse con la Supervivencia

DIAGNOSTICO Etapas iniciales colédoco ASINTOMATICOS c.Wirsung En los estadios iniciales no suelen dar sintomas a no ser que se originen en la confluencio biliopancreatica donde al obstruir la via biliar, el coledoco producen ictericia y pueden diagnosticarse en estadios mas precoz, lo que hace que tengan mejor pronostico que los de cuerpo y cola en que cuando dan sintomas se encuentran en un estadio mas avanzado

DIAGNOSTICO Estadios Avanzados SINTOMAS colédoco c.Wirsung La aparicion de sintomatologia indica casi invariablemente que la neoplasia esta en estadio avanzado

Manifestaciones Clinicas Cabeza Pequeño tamaño (3-5 cm) Invasión c. Biliar(90%), pancreático (15%) y duodeno Obstrucción Biliar: Ictericia progresiva,coluria,acolia,prurito, Vesícula de Courvoisier Obstrucción C. pancreático : P. crónica Obstrucción Duodenal : S. Emético y/o HDA

Manifestaciones Clinicas Cabeza Dolor Sordo, continuo Abdominal alto irradiado a espalda y/o dorsal Empeora por la noche, en decúbito supino Mejora con la anteflexión Cede mal con analgésicos Causas: invasión plexos nerviosos obstrucción conductos

Manifestaciones Clinicas Cuerpo y Cola Mayor tamaño Infiltración estómago, colon “ vascular :mesentéricos, esplénicos, porta “ nerviosa: plexo celiaco y mesentérico Masa abdominal Hemorragia/anemia/obstrucción colónica HDA por varices gástricas (trombosis v esplenica) Infarto esplénico (lesión venosa y/o arterial) Dolor (más en espalda)

Manifestaciones Clinicas No dependientes de la localización S. Constitucional (multifactorial): astenia, anorexia, pérdida de peso Manifestaciones sistémicas : tromboflebitis migratoria 10%, paniculitis Alteraciones psiquiátricas (S. Depresivo) Diabetes Mellitus de inicio reciente > 50 años, sin AF Pancreatitis aguda Pancreatitis crónica (obstructiva) Ascitis (carcinomatosis peritoneal) La aparicion de S constitucional es inequivoco de tumor extendido. Los que provocan obstruccion del C pancreatico pueden dar lugar a S de PC como esteatorrea o Diabetes Mellitus Tb en ocasiones pueden aparecer manifestaciones sistemicas como paniculitis o poliartritis que parecen estar en relacion con la produccion de grandes cantidades de lipasa, responsable de necrosis grasa en tejidos y medula osea

Pruebas de Laboratorio Alteraciones en estadios avanzados. Marcada elevacion Ez colestasis y de Bilirrubina directa PCR (indicador de respuesta inflamatoria sistémica) Valor pronóstico Marcador tumoral elevado: Ag Ca19.9 Tb en patologia benigna biliar, hepatica o pancreatica (colestasis) Algunos pacientes no expresan este antigeno No util como cribado. ¿Posee valor pronostico?, ¿es util en la monitorizacion del tratamiento (detección de recidivas)? Se han propuesto una amplia variedad de marcadores tumorales para el Ca P, pero actualmente el único con alguna utilidad practica es Ag Ca 19.9, que aunque no es util como screening, por estar tb elevado en otras patologias hepatobiliare y pancreaticas, sto si existe ictericia o colangitis y porque algunos pacientes no pueden expresarlo, sin embargo su sensibilidad y especificidad es mas que razonable y es util como complemento en el dx, pronostico y en el seguimiento del paciente operado para la deteccion de recidivas: Estudios recientes (AGA´08): No tiene ningiun valor en el dx ni en el pronóstico, ni en monitorización del tratamiento

Marcador tumoral: Ag Ca 19.9 (I) Elevación del Ag Ca19.9 En células del cáncer de páncreas pero también en las normales del c. biliar y pancreático, epitelio gástrico, colónico, endometrial y salival También se eleva en patología benigna pancreática, biliar o hepática (colestasis, pancreatitis…) Y en el hepatocarcinoma, cáncer gástrico, de colon, ovárico y bronquial Se han propuesto una amplia variedad de marcadores tumorales para el Ca P, pero actualmente el único con alguna utilidad practica es Ag Ca 19.9 (antígeno carbohidrato, es una glicoproteina), que aunque no es util como screening, por estar tb elevado en otras patologias hepatobiliare y pancreaticas, sto si existe ictericia o colangitis y porque algunos pacientes no pueden expresarlo, sin embargo su sensibilidad y especificidad es mas que razonable y es util como complemento en el dx, pronostico y en el seguimiento del paciente operado para la deteccion de recidivas: Estudios recientes (AGA´08): No tiene ningiun valor en el dx ni en el pronóstico, ni en monitorización del tratamiento

Marcador tumoral: Ag Ca 19.9 (II) Algunos pacientes (5-15%) no expresan este Ag : A- y B- Sólo el 50% si tumor< 2cm Necesita valores muy altos para aumentar su especificidad (> 300 U/ml) No útil como cribado ¿Posee valor pronóstico?, ¿es útil en la monitorización del tratamiento (detección de recidivas)? Se han propuesto una amplia variedad de marcadores tumorales para el Ca P, pero actualmente el único con alguna utilidad practica es Ag Ca 19.9, que aunque no es util como screening, por estar tb elevado en otras patologias hepatobiliare y pancreaticas, sto si existe ictericia o colangitis y porque algunos pacientes no pueden expresarlo, sin embargo su sensibilidad y especificidad es mas que razonable y es util como complemento en el dx, pronostico y en el seguimiento del paciente operado para la deteccion de recidivas: Estudios recientes (AGA´08): No tiene ningiun valor en el dx ni en el pronóstico, ni en monitorización del tratamiento

TECNICAS DE IMAGEN ECOGRAFIA TOMOGRAFIA COMPUTARIZADA ECOENDOSCOPIA RESONANCIA MAGNETICA

CaP: ECOGRAFIA (ULTRASONIDOS) Alta disponibilidad, barata, inocua Primera técnica a realizar si hay ictericia: Alta sensibilidad para detectar dilatación VB y VP y el nivel de la obstrucción Sensibilidad del 95% si el tumor es >3 cm Permite estudio citológico (PAAF) Limitaciones: Gas y obesidad son limitantes especialmente para el cuerpo y cola Requiere completar estudio con otras técnicas Ventajas: T Lesión hipoecogénica en cabeza páncreas que comprime la vía biliar

CaP: TAC HELICOIDAL- TAC MULTICORTE Con contraste oral e i.v Primera exploración diagnóstica a realizar ante la sospecha clinica/ecográfica Técnica de elección para la estadificación: La que mejor valora la extensión locorregional, la invasión vascular, la resecabilidad tumoral y las metástasis a distancia Limitaciones: Tamaño < 2cm Diferenciación entre adenopatías inflamatoria/neoplásica Valora mal la superficie hepática y la existencia de carcinomatosis peritoneal Ventajas: Rapidez Permite estudio citológico (PAAF) Contraindicaciones: Insuficiencia renal Alergias a contraste La TC helicoidal del abdomen y pelvis constituye la prueba individual con mayor rendimiento en la estadificacion tumoral en especial en la valoracion de la resecabilidad del CaP T Lesión hipodensa en cabeza de páncreas

CaP:ECOENDOSCOPIA Es la mejor técnica para el dx de tumores < 2 cm Ventajas: Detecta lesiones de hasta 2-3 mm Es la técnica con mayor VPN para la detección del CaP Mayor sensibilidad que el TAC para la detección linfadenopatías Permite el estudio citológico Inconvenientes: No útil para valorar la afectación a distancia (Mx hepáticas), y menos que el TC para la invasión vascular No se puede realizar si hay obstrucción duodenal Baja disponibilidad, elevado coste, molesta, requiere sedación y monitorización, complicaciones aunque infrecuentes,graves (perforación, pancreatitis..) y depende de las habilidades del observador T W Tumor hipoecogenico (T) junto A un Wirsung dilatado (W) Junto con el TAC constituye la técnica de elección para el dx y estadificación del cancer de páncreas

CaP: RESONANCIA MAGNETICA RM: Similar al TC en cuanto a precisión diagnóstica, pero más cara y de duración más prolongada Indicación: Contraindicación del TAC Sospecha de Ca P no detectado por TAC y no se dispone de Ecoendoscopia Recurrencia Q Colangiopancreatografía RM Altamente sensible para el estudio de los conductos B y P (ha desplazado a la CPRE): signos indirectos del CaP Inconvenientes No sirve para realizar el estadiaje No permite estudio histológico

CaP: Colangio Pancreatografia Retrógada Endoscópica Signos indirectos: infiltración de los conductos B y P Muy elevada sensibilidad y especificidad (92 y 97%) Permite el estudio histólogico (citología por cepillado) Complicaciones graves (7-10%): pancreatitis, hemorragia, perforación Indicación: Si persisten dudas dx despues de las técnicas no invasivas Ictericia: Drenaje endoscópico

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL MASA PANCREATICA PANCREATITIS CRÓNICA (PC Focal) T.REGIÓN AMPULAR AMPULOMA T. DUODENAL LINFOMAS OTROS T.PANCREÁTICOS SÓLIDOS: T ENDOCRINOS

CaP:DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO PUNCION ASPIRACION CON AGUJA FINA (PAAF) Percutánea guiada por Eco/TC : Sensibilidad 50-95% Ecoendoscopia transgástrica/duodenal: Sensibilidad 80-90% Especificidad de ambas: casi el 100% Un resultado negativo no descarta la existencia de CaP RIESGOS Posibilidad de diseminación, fistulas, pancreatitis.. INDICACION Tumor irresecable en el que se plantee tratamiento activo Masa pancreática con dudas sobre su benignidad/malignidad: Pancreatitis crónica con masa Pancreatitis autoinmune Masa pancreática con sospecha de otra neoplasia: linfoma, T endocrino, metástasis ESTUDIO DE LA PIEZA QUIRURGICA

CaP: ESTADIFICACION DEL TUMOR TNM T Tumor primario. TX El tumor primario no puede evaluarse. T0 No hay evidencia de tumor primario. Tis Carcinoma in situ T1 Tumor limitado al páncreas, <2 cm. de diámetro. T2 Tumor limitado al páncreas, >2 cm. de diámetro. T3 Tumor que infiltra duodeno, vía biliar y/o tejido peripancreático. T4 Tumor que infiltra estómago, bazo, colon y/o grandes vasos sanguíneos adyacentes. N Ganglios linfáticos regionales. NX Los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse. N0 No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales. N1 Existen metástasis en ganglios linfáticos regionales. M Metástasis a distancia. MX Las metástasis a distancia no pueden ser evaluadas. M0 No hay metástasis a distancia. M1 Existen metástasis a distancia. Unión Internacional Cáncer Etapa 0 Tis N0 M0 Etapa I T1 N0 M0 T2 N0 M0 Etapa II T3 N0 M0 Etapa III T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N1 M0 Etapa IV-A T4 Cualquier N M0 Etapa IV-B Cualquier T Cualquier N M1 El sistema de estadificacion TNM para el CP es útil para decidir la actitud terapéutica. Se establecen 2 grandes grupos: El de los T òtencialmente resecables, estadios 1 y 2 y el de los irresecables: el 3, localmente avanzado t el Iv metástasico

TTo EN Ca P “RESECABLE” : Estadíos I y II CIRUGIA Con intencion curativa DPC-Whipple Solo el 10-20% de CP de cabeza y un 5% CP de cuerpo/cola Técnica agresiva y compleja que requiere se realice en Centros especializados de referencia En estos casos, mortalidad es baja (5%), morbilidad aceptable (30-40%) Supervivencia a los 5 años: < 10%, media de 10-20 meses Tasa de recidiva Q: 80% a los 5 años, el 80% en los 2 primeros años Tto adyuvante (después de la cirugía) : Quimioterapia La reseccion Q es el unico tto potencialmente curativo del cap. Sin embargo, debido al dx tardio, solo el 15-20% de los pacientes son tributarios de cirugia de reseccion Tto coadyuvante:

TTo EN Ca P “IRRESECABLE” : Estadíos III y IV TTO PALIATIVO Quimioterapia Localmente avanzado y Con metastasis Tto Endoscópico (prótesis), radiológico (CTH-próstesis) quirúrgico Obstruccion Biliar No hay consenso en cuanto a la pauta a seguir. Derivación Quirúrgica O Endoscópica (prótesis) Obstruccion Duodenal Neurolisis Plexo Celiaco (Perc/Quir/Ecoend) Esplacnicectomía Dolor no controlable Con farmacos