Introducción: El carcinoma urotelial se originan en las células que recubren el interior de la vejiga y de la vía urinaria. Más del 95% de esta patología se encuentran localizado en la vejiga. Es el sexto tipo de cáncer más común en los Estados Unidos. La Sociedad Oncológica Estadounidense estima que en 2016 se diagnosticará más de nuevos casos y que aproximadamente el 11% de estos serán estadio avanzado al momento del diagnostico.

Histológicamente se lo pueden clasificar en carcinoma urotelial de bajo o alto grado. Los de bajo grado a menudo son recidivantes después del tratamiento inicial, pero rara vez invade la pared muscular de la vejiga o se disemina a otras estructuras. Los de alto grado, por lo general son recidivante luego del tratamiento inicial y tienden a invadir la pared muscular. Suele diseminarse a otras estructuras. Casi todas las muertes por cáncer de vejiga se deben a una enfermedad de alto grado.

Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal Ig1 humanizado que se une selectivamente a PD-L1. PD-L1 se expresa en las células tumorales y en los linfocitos infiltrantes del microambiente tumoral. Atezolizumab bloquea la interacción con el receptor PD-1 permitiendo la activación de los linfocitos T. Dicho anticuerpo ha mostrado respuestas duraderas en una cohorte de pacientes con cáncer de vejiga metastásico en un estudio de fase 1, demostrando una alta tasa de respuesta en pacientes con niveles altos de la expresión de PD-L1.

El diseño este estudio multicéntrico fase 2 se realizo para confirmar la actividad antitumoral de atezolizumab en pacientes con carcinoma urotelial avanzado cuya enfermedad había progresado después de la quimioterapia basada en platino. El diseño del estudios es de un solo brazo con la finalidad de evaluar la seguridad y confianza de atezolizumab.

Criterios de selección: Pacientes mayor a 18 años. Comprobación histológica o citológica de carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico. ECOG 0-1. Lesión medible por RECIST v1.1. Valores hematológicos y función orgánica en rango normal dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco en estudio. Material tumoral.

Los pacientes recibieron una dosis fija de 1200 mg de atezolizumab intravenosa cada 21 días (no se les permitió reducciones de la dosis). Los pacientes con progresión de la enfermedad por RECIST v1.1 se les permitió continuar por el beneficio clínico. Los pacientes fueron informados de la posibilidad de pseudoprogresión como parte del proceso del tratamiento. Los pacientes fueron sometidos a evaluaciones tumorales cada 9 semanas para los primeros 12 meses. Se evaluaron la expresión de PD-L1 mediante técnicas de inmunohistoquímica de las muestras de tumorales. (Ventana, AZ, EE.UU.) El estado de PD-L1 se define por el porcentaje de células inmunes PD-L1-positivas en el microambiente tumoral: IC0 (<1%), IC1 (≥1% y <5%), e IC2 / 3 (≥5%). Áreas de BCG en la respuesta inflamatoria se excluyeron de la evaluación de célula inmune PD-L1

El criterio de valoración principal de este estudio fue la tasa de respuesta objetiva. Los criterios secundarios fueron: duración de la respuesta y la supervivencia libre de progresión tanto RECIST v1.1 e RECIST inmune-modificada.

Análisis: Seguimiento mediano fue de 11,7 meses. Evolución de la eficacia y la seguridad (n = 310) atezolizumab redujo el tamaño tumoral en el 26 % en los pacientes con niveles de expresión medio o alto de PD-L1 (n = 100). La mediana de la duración de la respuesta no se alcanzo al momento del análisis ya que el 84 % (38/45) de los pacientes en mantenimiento estaban en respuesta. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 más frecuentes fueron: fatiga (2%), hiporexia, pirexia, anemia, aumento de la GOT y GPT, artralgia, disnea, neumonitis, colitis, hipertensión e hipotensión (cada uno de los mismos: 1 %). No se observaron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 4.

Discusión: Desde el desarrollo del tratamiento combinado en base a platino, no hubo grandes avances respecto al tratamiento del carcinoma urotelial. Los resultados de este estudio fase 2 arrojó una respuesta antitumoral duradera en carcinoma urotelial avanzado, en aquellos que han progresado a tratamiento con quimioterapia basada en platino. Este ensayo incluyó a pacientes pretratados. Lo más relevante fue la baja incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento lo cual lo hace altamente aplicable en estos pacientes, que a menudo sufren insuficiencia renal y/o tienen otras comorbilidades. La seguridad y tolerancia es sorprendente, en comparación con los resultados registrados con quimioterapia de segunda línea actualmente disponible para carcinoma urotelial.

Discusión: Se necesitan los resultados del estudio aleatorizado en curso (NCT ) para evaluar adecuadamente el valor pronóstico y predictivo PD-L1 con la prueba de inmunohistoquímica (Ventana). La mediana de supervivencia libre de progresión fue similar en todos los subconjuntos de inmunohistoquímica con RECIST v1.1, observandose una mejor sobrevida en el grupo de IC2 / 3. Los niveles más altos de expresión inmunohistoquímica PD-L1 se asociaron con una mayor tasa de respuesta a atezolizumab y a una supervivencia global más larga.