Linfoma no hodgkin Presenta: Luis Fernando Cortazar Benítez Revisó: Lizzet Carrillo Ocampo Profesor Adjunto: Federico Rodríguez Weber Profesor Titular: Enrique Díaz Greene

Viñeta Mujer, ama de casa de 44 años Un mes de evolución de tos seca, asociada con disnea progresiva hasta pequeños esfuerzos asociada con fiebre nocturna episódica que se torna diaria, dolor en hipocondrio izquierdo Pérdida de peso de 5 kg en el último mes, tiene una masa axilar derecha, motivo por el cual acude a consulta

Viñeta Tiene el antecedentes de haber padecido Linfoma T subcutáneo en 2001, tratado con esquema CHOP seis ciclos, con remisión completa Se toma Rx Tórax

Está en mal estado general, desaturada, con adenomegalas cervicales, angulo hepático doloroso y esplenomegalia ¿Qué es lo siguiente que harías? ¿Cuál es tu sospecha? Fin de la parte 1

¿Cómo se clasifica? No Hodgkin Hodgkin

Thomas Hodgkin

¿Cómo se clasifica? Grado Bajo Grado Intermedio Grado Alto Linfoma difuso de linfocitos pequeños Linfoma folicular de células pequeñas hendidas Linfoma folicular mixto Grado Intermedio Linfoma folicular de células grandes Linfoma difuso de células pequeñas hendidas Linfoma difuso mixto Linfoma difuso mixto de células grandes, hendidas o no hendidas Grado Alto Linfoma difuso inmunoblástico Linfoma de células pequeñas no hendidas Linfoma linfoblástico Hodgkin's lymphomas, summary and description of a Working Formulation for clinical usage. Cancer, 1982; 42:2112-2135

¿Cómo se clasifica? B-Cell Neoplasms lymphoma I. Precursor B-cell neoplasm: Precursor B-lymphoblastic leukemia/ II. Peripheral B-cell neoplasms 1. B-cell chronic lymphocytic leukemia/prolymphocytic 2. Lymphoplasmacytoid lymphoma/immunocytoma 3. Mantle cell lymphoma 4. Follicle center lymphoma, follicular and large cell), 111 (large cell) leukemia/small lymphocytic lymphoma Provisional cytologic grades: I (small cell), I1 (mixed small Provisional subtype: diffuse, predominantly small cell type Extranodal (MALT-type +/- monocytoid B cells) Provisional subtype: Nodal (+/- monocytoid B cells) 6. Provisional entity: Splenic marginal zone lymphoma t i / - 5. Marginal zone B-cell lymphoma villous lymphocytes) 7. Hairy cell leukemia 8. Plasmacytoma/plasma cell myeloma 9. Diffuse Large B-cell lymphoma* Subtype: Primary mediastinal (thymic) B-cell lymphoma 10. Burkitt‘s lymphoma 11. Provisional entity: High-grade B-cell lymphoma, Burkitt-like* T-cell and Putative NK-Cell Neoplasms I. Precursor T-cell neoplasm: Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia I I . Peripheral T-cell and NK-cell neoplasms 1. T-cell chronic lymphocytic leukernialprolymphocytic 2. Large granular lymphocyte leukemia (LGL) leukemia T-cell type NK-cell type 3. Mycosis fungoides/Sezary syndrome 4. Peripheral T-cell lymphomas, unspecified* Provisional cytologic categories: medium-sized cell, mixed medium and large cell, large cell, lymphoepithelioid cell Provisional subtype: Hepatosplenic y6 T-cell lymphoma Provisional subtype: Subcutaneous panniculitic T-cell lymphoma 5. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AILD) 6. Angiocentric lymphoma 7. Intestinal T-cell lymphoma (+/F enteropathy associated) 8. Adult T-cell lymphoma/leukemia (ATUL) 9. Anaplastic large cell lymphoma (ALCL), CD30’. T- and null- cell types Hodgkin’s-like 10. Provisional entity: Anaplastic large-cell lymphoma, Hodgkin’s Disease I. Lymphocyte predominance II. Nodular sclerosis Ill. Mixed cellularity IV. Lymphocyte depletion VI. Provisional entity: Lymphocyte-rich classical HD A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994 Sep 1;84(5):1361-92.

OMS 7% 12% 88% WHO classification of Tumoursof Haematopoietic and Lymphoid Tissues (4th Edition). Blood 2008 7% 25% 30%

A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994 Sep 1;84(5):1361-92.

¿Qué tan frecuente es? Epidemiología 65540 casos nuevos en 2010 en EUA Suman el 4% del total de malignidades. 5x mas común que LH México, 1999 se reportaron 2 911 casos nuevos 0.98% de las neoplasias malignas El 8 y el 27% de los LNH se asocian con infección por VIH A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994 Sep 1;84(5):1361-92.

A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994 Sep 1;84(5):1361-92.

Incidencia anual de los diferentes subtipos de LNH A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994 Sep 1;84(5):1361-92. Incidencia anual de los diferentes subtipos de LNH Grupos de edad

¿Cuál es la fisiopatología?

LLA MM LLC Linfomas LMA Mieloproliferativas naïve LinfocitosB Centro germinal LinfocitosB Células Plasmáticas Progenitor Linfoide Linfocitos T Célula Troncal Hematopoyetica LMA Mieloproliferativas Neutrófilos Eosinófilos Basofilos Monocitos Plaquetas Eritrocitos Progenitor Mieloide A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994 Sep 1;84(5):1361-92.

A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994 Sep 1;84(5):1361-92.

A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994 Sep 1;84(5):1361-92.

A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994 Sep 1;84(5):1361-92.

¿Cuál es la etiología probable? Translocaciones: La t(14;18)(q32;q21) en 85% de los LF y 28 de todos los considerados de alto grado Yuxtaposición de bcl-2 (18q21) a una región de Ig en (14q32). Se activa oncogen inhibidor de apoptosis La t(11;14)(q13;q32) está en todas las células de LM Produce activación de bcl-1, regulador del ciclo celular La t(8q24) provoca lesiones en c-myc que se observan en Burkitt La t(2;5)(p23;q35) produce sobreexpresión de ALK1 al ubicarlo junto al gen de nucelofosmina Las translocaciones del gen bcl-6 (3q27) se osbervan en LCGB y en LLA Pathogenesis of Non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 2011: 29:1803-1811 Williams Hematology. 8th ed. Cap 97

¿Cuál es la etiología probable? Infecciones: Epstein-Barr: Burkitt africano VIH: Hodgkin y no-Hodgkin HTLV-1 HCV HV8 H. pylori Ambientales: Pesticidas, herbicidas, solventes Quimioterapia Radiación Estados de Inmunosupresión Autoinmunidad Inflamación crónica Pathogenesis of Non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 2011: 29:1803-1811

Viñeta Después de leer el tema, el residente de MI sugiere realizar TAC

Viñeta Entonces se decide abordar por broncoscopia. El cepillado no muestra nada, pero las biopsias arrojan: infiltrado por células redonas y pequeñas: ¿Qué decides hacer?

¿Por qué inmunohistoquímica? Pathogenesis of Non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 2011: 29:1803-1811

¿Por qué IHQ? Pathogenesis of Non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 2011: 29:1803-1811

¿Por qué inmunohistoquímica? Classification of non hodgkin Lymphomas Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 781–805

¿Por qué inmunohistoquímica? Classification of non hodgkin Lymphomas Hematol Oncol Clin N Am 22 (2008) 781–805

Viñeta El residente de MI, que OBVIAMENTE leyó el tema, sugirió hacer inmunohistoquímica que reporta: CD20 80% CD 23 60% Ki67 80% CD3 negativo Bcl2 y bcl6 70% ¿Que estirpe será? ¿Cual es su pronóstico?

¿Qué clínica tiene? Cuadro clínico Fiebre Pérdida de peso Diaforesis nocturna Linfadenopatía Fatiga Malestar general Prurito Dolor óseo Síntomas gastrointestinales Freedman A Approach to the diagnosis of non Hodgkin Lymphoma, Uptodate 2011

¿Qué clínica tiene? Presentaciones atípicas Síndrome de compresión radicular Tamponade Hipercalcemia Síndrome de VCS o VCI Obstrucción aguda de la vía aérea Meningitis Obstrucción intestinal/uretral Disfunción hepática severa Tromboembolia pulmonar Anemia hemolítica Hiperuricemia/Síndrome de lisis tumoral Freedman A Approach to the diagnosis of non Hodgkin Lymphoma, Uptodate 2011

¿Qué clínica tiene? Presentación extralinfática Representa entre el 10 – 35% de los LNH al momento del Dx Hasta el 50% de los casos involucrarán sitios extralinfáticos El sitio más común a la presentación es el tracto GI Testículos Riñón Hueso Freedman A Approach to the diagnosis of non Hodgkin Lymphoma, Uptodate 2011

¿Cómo abordarlo? Williams Hematology. 8th ed. Cap 97

¿Qué estudio de imagen utilizar? Role of Functional Imaging in the Management of Lymphoma. J Clin Oncol 2011. 29:1844-1854

-Estadio I: afectación de una única región ganglionar (I) o de un único sitio u órgano extraganglionar (I-E)  -Estadio II: afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II) o afectación localizada de un sitio extraganglionar u órgano (II-E) y una o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma.  -Estadio III: afectación de regiones linfáticas ganglionares a ambos lados del diafragma (III), que pueden estar acompañadas por afectación localizada de un sitio u órgano extraganglionar (III-E) o esplénica (IIIS) o de ambas (III-ES)  -Estadio IV: afectación difusa o diseminada de uno o más órganos extraganglionares distantes, con o sin afectación asociada de los ganglios linfáticos.  -A: sin síntomas B -B: presencia de fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso superior al 10% del peso corporal en los seis meses previos A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994 Sep 1;84(5):1361-92.

¿Cómo obtengo un pronóstico? Nivel de riesgo y supervivencia 5 años: Bajo 0 a 1 73% Intermedio Bajo 2 50% Intermedio Alto 3 43% Alto 4 a 5 26 % A predictive model for aggressive non-Hodgkin′s lymphoma. The International Non Hodgkin′s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993 Sep 30;329(14):987-94

Indicaciones de tratamiento ¿Qué tratamiento? Indicaciones de tratamiento Presencia de síntomas B Presencia de enfermdead extranodal sintomática, como derrames Citopenias debido a extensa infiltración a médula ósea, anemia hemolítica, trombocitopenia o hiperesplenismo Freedman et al Treatment of the indolent non-Hodgkin lymphomas Uptodate 2011

¿Qué tratamiento? Tratamiento Linfomas Avanzados de Bajo Grado Radioterapia corporal total Respuesta completa en el 70 al 85% Sobrevida libre de enfermedad del 25% Complicaciones: Mielodisplasias, citopenias prolongadas Quimioterapia CVP – Ciclofosfamida, vincristina y prednisona 65% de respuesta completa con duración de 18 a 24 meses Mismos resultados a largo plazo Freedman et al Treatment of the indolent non-Hodgkin lymphomas Uptodate 2011

¿Qué tratamiento? Tratamiento Linfomas Avanzados de Bajo Grado Esquemas combinados de Quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona) BACOP (Bleomicina, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona) M-BACOD (Metotrexate, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona) BCVP (Bleomicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona) Remisión completa hasta en el 70% Vida libre de enfermedad similar a CVP Freedman et al Treatment of the indolent non-Hodgkin lymphomas Uptodate 2011

¿Qué tratamiento? Tratamiento de los Linfomas de Grado Intermedio Enfermedad Localizada <20% al momento del diagnóstico Adecuada respuesta a la radioterapia 50% de supervivencia libre de enfermedad a 5 años SLE de hasta 70 – 85% con quimioterapia combinada Terapia de elección: 4 ciclos de quimio + radioterapia local Esquemas combinados En pacientes con buen pronóstico CHOP En pacientes con mal pronóstico Dosis altas de quimio + transplante de células hematopoyéticas Freedman et al Treatment of the indolent non-Hodgkin lymphomas Uptodate 2011

¿Qué tratamiento? Tratamiento de los Linfomas de Alto Grado Resultados dependientes de la edad Linfoma Linfoblástico CHOP + Metotrexate + Metotrexate intratecal= 56% SLE a 3 años Linfoma de células pequeñas no hendidas Ciclofosfamida + Citarabina + Mtx IT = 65% SLE a 3 años Con infiltración a MO o SNC la sobrevida es de 0 a 30% Freedman et al Treatment of the indolent non-Hodgkin lymphomas Uptodate 2011

¿Qué tratamiento? Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 2008;359:613-26

¿Qué tratamiento? Active and Passive Immunotherapy for Lymphoma: Proving Principles and Improving Results. J Clin Oncol2011: 29:1864-1875

¿Qué sigue? Novel Therapeutics for Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 29:1876-1884

Viñeta La paciente fue diagnosticada con un Linfoma no-Hodgkin tipo B de alto grado, Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas considerado recaída del Linfoma previo. Se programa para inicio de QxTx con Rituximab, Cisplatino, Etopósido e Ifosfamida Previo a su inicio, se deteriora, desarrolla SDRA y fallecie en UTI