Investigando las bases moleculares de una enfermedad genética: Síndrome de deleción 22q11.2 Sara R. Heras José Luís García Pérez lab Genyo, Granada

Síndrome de deleción 22q11.2 SD 22q11.2 es la enfermedad genética producida por una microdelección cromosómica MAS FRECUENTE EN HUMANOS SD 22q11.2 es la enfermedad genética producida por una microdelección cromosómica MAS FRECUENTE EN HUMANOS PREVALENCIA ESTIMADA: 1 de cada 1000 fetos 1 CADA 4000 NACIMIENTOS PREVALENCIA ESTIMADA: 1 de cada 1000 fetos 1 CADA 4000 NACIMIENTOS Los signos y síntomas del síndrome de deleción 22q11.2 varían de una persona afectada a otra. El síndrome de DiGeorge El síndrome velocardiofacial (VCFS) El síndrome de Shprintzen CATCH22 El síndrome de Sedlackova El síndrome de DiGeorge El síndrome velocardiofacial (VCFS) El síndrome de Shprintzen CATCH22 El síndrome de Sedlackova

Síndrome de deleción 22q11.2 SíNTOMAS MÁS COMUNES Defectos cardiacos Defectos cardiacos Anomalías en el paladar Anomalías en el paladar Problemas en el sistema inmune Características faciales diferenciadas Características faciales diferenciadas Dificultades de aprendizaje Problemas psquiatricos: ESQUIZOFRENIA

Síndrome de deleción 22q11.2 CAUSA: DESORDEN GENÉTICO

Síndrome de deleción 22q11.2 CAUSA: DESORDEN GENÉTICO Herencia: entre 5-10% de los casos diagnotiscados Entre 90 y 95% % de los casos son por deleciones de novo en células germinales 22q11.2 deletion syndrome. Nature Reviews. Disease primers (2015), 1, 1-19

Síndrome de deleción 22q11.2 Durante el desarrollo embrionario: La región del embrión que se encuentra afectado por la deleción 22q.11 controla el desarrollo de la cara, partes del cerebro, el timo, glándulas paratiroideas, el corazón y la aorta.

El mecanismo Síndrome de deleción 22q11.2 La delecion 22q11 resulta de un recombinación homóloga entre secuencias repetidas (LCRs)

Por que la region 22q11 es particularmente vulnerable a ser delecionada? Grandes preguntas sobre la enfermedad que quedan por contestar: Por que existe la gran variabilidad clínica???? -Por las variaciones de los genes en la región 22q11.2 del cromosoma no delecionado --Por genes fuera de la región delecionada.

Síndrome de deleción 22q11.2 La deleción causa una haploinsuficiencia de aprox. 50 genes y 7 microRNAs (85%) (5-10%)

Síndrome de deleción 22q11.2 DIAGNOTICO: FISH o hibridación fluorescente in situ Los enfermos que tengan las deleciones pequeñas menos frecuentes no se pueden diagnosticar de la forma habitual.

CONOCER LAS BASES MOLECULARES DE ESTA ENFERMEDAD ES FUNDAMENTAL PARA ENCONTRAR NUEVOS TRATAMIENTOS CONOCER LAS BASES MOLECULARES DE ESTA ENFERMEDAD ES FUNDAMENTAL PARA ENCONTRAR NUEVOS TRATAMIENTOS

OBJETIVOS DE LOS CIENTÍFICOS DURANTE LA ÚLTIMA DECADA: IDENTIFICAR QUE GEN O GENES SON RESPONSABLES DE CADA SINTOMA MODELOS DE RATÓN

Síndrome de deleción 22q11.2 q p 11.2 TBX1 – Tbox-1: juega un papel importante en el desarrollo embrionario. Relacionado con los problemas de corazón y sistema inmune TBX1 – Tbox-1: juega un papel importante en el desarrollo embrionario. Relacionado con los problemas de corazón y sistema inmune GENES RELACIONADOS CON LA SINTOMATOLOGÍA

Síndrome de deleción de 22q11.2 q p 11.2 dgcr8+/- Alteraciones neurológicas Función de DGCR8? DGCR8 GENES RELACIONADOS CON LA SINTOMATOLOGÍA

Expresión génica genes Regulación 5% del genoma son genes Que contiene el resto de nuestro genoma? 45% esta constituido por secuencias repetidas. ELEMENTOS MÓVILES 45% esta constituido por secuencias repetidas. ELEMENTOS MÓVILES 25% del genoma que se transcribe no se traduce. RNA no codificante 25% del genoma que se transcribe no se traduce. RNA no codificante

microRNAs: The MicroRevolution PAPEL FUNDAMENTAL EN LA REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

microRNAs Desarrollo embrionario Cancer microRNAs: The MicroRevolution Respuesta inmune Envejecimiento Biología de Las células madre

dgcr8+/- Alteraciones neurológicas Papel de DGCR8 en el Síndrome 22q11 Ausencia de microRNAs puede ser responsible de parte de las alteraciones de pacientes SD 22q11 durante el desarrollo embrionario y de los problemas neurológicos en la etapa adulta

Elementos móviles de ADN ' 5 A transcription reverse transcription integration

Yin yang effect of LINE retrotranposition L1 is a driver of genome evolution 30% of our genome has been created by LINEs As L1 can insert in any place: Cause of a wide range of diseases As species: As individual:

DGCR8 controla “el salto” de los elementos móviles de ADN

Deficiencia en DGCR8 podría conducir a un aumento del salto de los elementos móviles de ADN Aumento del salto y aumento del numero de copias en el genoma

EMBRIÓN CEREBRO LOS ELEMENTOS MÓVILES DE ADN SE EXPRESA Y SE MUEVE Pacientes SD 22q11.2 son deficientes en DGCR8  La movilización de los elementos móviles ESTE AUMENTO DE LA MOVILIDAD PODRIA CONTRIBUIR A LOS PROBLEMAS NEUROLÓGICOS Pacientes SD 22q11.2 son deficientes en DGCR8  La movilización de los elementos móviles ESTE AUMENTO DE LA MOVILIDAD PODRIA CONTRIBUIR A LOS PROBLEMAS NEUROLÓGICOS HIPÓTESIS

OBJETIVOS Determinar el impacto de la des-regulación de los ELEMENTOS MÓVILES en SD 22q11.2. PERSPECTIVAS:TRATAR LA CAUSA Y NO EL SÍNTOMA Determinar la contribución a la sitomatología de la enfermedad Mejorar el tratamiento de la enfermedad: -Uso de fármacos inhibidores del “salto” de los elementos móviles. Mejorar el tratamiento de la enfermedad: -Uso de fármacos inhibidores del “salto” de los elementos móviles.

ACKNOWLEDGEMENTS Jose Luis García-Pérez lab Martín Muñoz Thomas Widmann Marta García Eva Blanco Pablo Tristán David Cano Andrés Pulgarín Valentín Sánchez Meriem Benkaddour César López Ana Ariza Laura Sánchez Raquel Vilar Alejandro Rubio Former PhD student: Santiago Morell Angela Maciá Alexandra Helwak (Edinburgh, UK) Marie-Curie CIG-Grant (PCIG-GA ) Pedro Medina lab