enfoque terapeutico en Artritis Reumatoide Edwin Antonio Jáuregui Cuartas Medicina Interna-Reumatologia Fellow AR y EAS Estudiante Maestría Epidemiologia Clínica PUJ Director Científico Riesgo de Fractura S.A-CAYRE IPS

Citoquinas implicadas Pro-Inflamatorias IL-3 IFN-B, TGF IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 Agentes terapeuticos posibles IL-1 TNF-a GM-CSF IFN-g IL-6. IL-8 IL-15 IL-18 Enfermedades-autoinmunes Anti-inflamatorias Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 45:101-106.

Patogénesis en Artritis Reumatoide

Factor de necrosis tumoral TNF-α  Citocinas proinflamatorias y quemokinas (IL-1, IL-6, IL-8)  Inflamación  Infiltración Cel. Células T Macrofagos  Moléculas de Adhesión Endotelio  Angiogenesis TNF  Factor de Crecimiento Endotelio Vascular (VEGF) Hiperqueratosis Diferenciación aberrante  Proliferación Queratinocitos  Expresión keratin-16 Epidermis  Sintesis Metaloproteinasas Degradación de cartílago articular Sinoviocitos

Evolución de la artritis reumatoide Articulación normal de la rodilla Artritis reumatoidea temprana Hueso Cartílago Neutrófilos Cápsula Membranal sinovial Membrana sinovial hiperplásica Sinoviocitos Formación de capilares Artritis reumatoidea establecida Sinoviocito hipertrófico Linfocitos T Linfocitos B Neutrófilos Célula plasmática Vellosidades sinoviales Angiogénesis extensa Hueso erosionado Pannus 5

Objetivos del tratamiento Prevenir o controlar daño articular Prevenir perdida de función Disminución del dolor Arthritis and Rheum, 2002;46,328-346

Tendencias actuales del tratamiento Ver al paciente lo más tempranamente posible Iniciación temprana del tratamiento con DMARDs Suprimir la inflamación Identificar falta de respuesta Identificar candidatos al tratamiento con biológicos

Enfoque Terapéutico Educación No farmacológica Rehabilitación, ortesis Ejercicio Terapia farmacológica Cirugía Terapia alternativa

Tratar Vs Evitar

Evitar Erosiones → Deformidad Discapacidad

Establecida Etapa final Importancia del Tratamiento Agresivo Después de los primeros 2 años de iniciada la AR los pacientes pueden presentar daños radiológicos significativos Inicio de la Enfermedad Establecida Etapa final Oportunidad de Controlar la Enfermedad Activa 11

Factores de mal pronóstico Edad temprana al inicio Alto titulo de FR VSG elevada Inflamación mayor 20 articulaciones Compromiso extraarticular AntiCCP elevada Rheumatology (Oxford) 2000;39 Suppl 1:24-9

Tratamiento farmacológico AINES Generalmente usados (no solos) No alteran el curso de la enfermedad No previenen la destrucción articular Elección: Eficacia Seguridad Conveniencia Costo

CORTICOIDES Bajas dosis altamente efectivas Enlentecen la progresión? Tener en cuenta efectos adversos Recibir calcio 1500mgdía y vitamina D 400/800UI/día, considerar bifosfonatos Aplicación local, segura y efectiva Considerar otras causas de recaída No inyectar misma articulación más de 1 vez c/ 3 meses

DMARDs o FARME Todos los pacientes con AR son candidatos La iniciación de la terapia DMARD no debería retardarse más de 3 meses para ningún paciente con un diagnóstico establecido FACTORES QUE INFLUENCIAN LA ELECCION Eficacia Conveniencia administración Monitoreo Costo y monitoreo de medicación Tiempo/beneficio Frecuencia y reacciones adversas serias Mujer edad fértil Anticoncepción eficaz

Respuesta a los DMARD No respondedores Puede ser variable – depende de muchos factores Solo alrededor del 50% de los pacientes responden a un DMARD tradicional La respuesta es una variable continúa No respondedores (el medicamento se suspende y se cambia x otro – se ensayan hasta 3 DMARDS) Respondedores (el D.M.A.R.D. original se continúa) Respuesta parcial (se agrega un 2o o 3r D.M.A.R.D. o esteroides orales) Pinals. Arthr Rheum 1981; 24: 1308

DMARD MECANISMO DE ACCION HIDROXICLOROQUINA o CLOROQUINA Retarda la presentación antigénica, cambia el pH del microambiente celular principalmente del lisosoma. METOTREXATE Inhibición de dihidrofolato-reductasa. Supresión de IL-1 e IL-2. SULFASALAZINA Inhibe niveles de prostanoides, disminuye especies de oxigeno reactivo proinflamatorias liberadas de fagocitos activados. D- PENICILAMINA Modula el sistema inmune vía reacciones de intercambio sulfidril sobre varias células. Inhibición por el ligando del factor de transcripción AP-1 a DNA. SALES DE ORO Regulación del gen de expresión/síntesis de proteínas. Inhibe función celular para proliferación de linfocitos. Inhibe la síntesis de colágeno. AZATIOPRINA Interfiere con los ribonucleosidos de adenina y guanina. CICLOSPORINA Suprime la síntesis y liberación de IL-2 Suprime la respuesta e interacción de la célula T. LEFLUNOMIDE Inhibe la síntesis de novo de las pirimidinas. TERAPIA BIOLÓGICA (Infliximab, Etanercept, Adalimumab,rituximab, abatacept) Inhibición del factor de necrosis tumoral . Inhibición del receptor CD 20 Inhibición molécula de coestimulación

DMARD EVENTO ADVERSO MONITOREO Hidroxicloroquina o Cloroquina Daño macular Evaluación oftalmológica cada 6 a 12 meses. Metotrexate Mielosupresión, fibrosis hepática, cirrosis, infiltrados pulmonares. CH completo, creatinina, pruebas función hepática, Rx tórax, Serologia de hepatitis B,C, en pacientes de riesgo. Sulfasalazina Mielosupresión, toxicidad hepática. Cuadro hemático completo, pruebas de función hepática. D-Penicilamina Mielosupresión, proteinuria Cuadro hemático completo, depuración de creatinina y proteinuria en orina 24 horas. Sales de oro Azatioprina Mielosupresión, hepatotoxicidad, desordenes linfoproliferativos Cuadro hemático completo, creatinina y pruebas de función hepática Ciclosporina Inducción HTA, alteración función renal Depuración de creatinina y proteinuria en orina de 24 horas. Leflunomide Diarrea alopecia, rash, cefalea, riesgo teórico de imunosupresión e infección Cuadro hemático completo, creatinina y pruebas de función hepática y Serologia par hepatitis B,C, en pacientes de alto riesgo. Terapia Biológica (Infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab, abatacept) Infecciones principalmente del tracto respiratorio (TBC), Inmunogenicidad Rx de tórax, PPD previo al inicio de terapia, ANAS, AntiDNA ds, AgSHBV.

DMARDS Vs biológicos El eje principal para el tratamiento de la AR hasta la década de los 90s fueron los D.M.A.R.D. Actualmente la terapia biológica se utiliza especialmente para bloquear los mediadores inflamatorios Enlentecimiento progresión radiológica Disminución actividad de la enfermedad Guías ACR recomiendan uso de Terapia Biológica después de fracaso con hasta 3 DMARDs solos o en combinación incluyendo el MTX

INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL α Adalimumab Artritis reumatoide – 2002 Artritis Psoriásica 2006 Espondilitis Anquilosante 2005 Enfermedad de Crohn 2008 Enfermedad de Crohn – 1998 Artritis reumatoide – 1999 A.Psoriásica 2004 Espondilitis Anquilosante 2002 Psoriasis 2005 Artritis reumatoide -1998 ARJ – 2000 A. psoriásica – 2004 Espondilitis anquilosante - 2003

INFLIXIMAB Ac monoclonal quimerico 75% / 25% No se une linfotoxina  Unión con forma transmembrana  lisis monocitos Bolos 0 – 2 – 6 semanas, luego cada 6-8 semanas 3 – 5 mk/kg Vida media 8-10 dias Gardam, Lancet Infect Dis 2003;3 p148–155 Bresnihan: Rheum Dis Clin North Am, Vol 29 Feb 2003

ETANERCEPT Proteina de fusión.  Ligando de la porción extracelular de TNF p75  Fracción Fc de la IgG1 Unión (+) con linfotoxina  Dosis: 50 mg SC. Semanal Vida media: 48-72 horas Gardam, Lancet Infect Dis 2003;3 p148–155 Bresnihan: Rheum Dis Clin North Am, Vol 29 Feb 2003

Adalimumab Diseño de Estudios Tratamiento n Duración Armada (N=271) Placebo + MTX 20 mg c/15d + MTX 40 mg c/15d + MTX 80 mg mg c/15d + MTX 62 69 67 73 24 semanas DE019 (N=619) 20 mg sem + MTX 200 212 207 52 semanas (Rayos-x sem 0, 24, 52) DE011 (N=544) Placebo 20 mg c/15d 20 mg sem 40 mg c/15d 40 mg sem 110 106 112 113 103 26 semanas STAR (N=636) Placebo + otro DMARDs Adalimumab 40 mg c/ 15d + otro DMARDs 318 Adalimumab Adalimumab The primary endpoint for the ARMADA, DE019, and DE011 pivotal trials was the percentage of patients attaining an American College of Rheumatology (ACR) 20 response. In the DE019 trial, changes from baseline in Sharp score and HAQ-DI score were additional primary endpoints. In the STAR trial, which was primarily a safety assessment, primary endpoints included standard safety measures such as adverse events (AEs), serious AEs, infections, and serious infections. Key secondary endpoints were similar across all four pivotal studies and included measures such as ACR50/70, tender joint count (TJC), swollen joint count (SJC), patient and physician assessment of global disease activity, patient assessment of pain, HAQ-DI score, morning stiffness, modified disease activity score (DAS28), Short Form 36 Questionnaire (SF-36), and the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) score. Adalimumab

Anakinra – IL1ra Antagonista del receptor de la IL1 Varios estudios demuestran eficacia en AR, predominantemente disminución progresión radiológica y erosiones Aprobado en USA para tto de la AR Dosis 1-2mg/kg SC Puede combinarse con ETNCP, pero aumenta riesgo infecciones secundarias Opción después de falla a mas de 2 anti-TNFα

Rituximab Anticuerpo monoclonal anti-CD20 producido por ingeniería genética que depleta selectivamente los linfocitos B CD20+ Dosis 1 gr IV cada 15 dias cada año Bibliografía: Shaw T, Quan J, Totoritis MC. B-cell therapy for rheumatoid arthritis: the rituximab (anti-CD20) experience. Ann Rheum Dis 2003;62(Suppl. 2):55–59. Silverman GJ, Weisman S. Rituximab therapy and autoimmune disorders—prospects for anti-B-cell therapy. Arthritis Rheum 2003;48:1484–1492. (

Indicaciones Rituximab Ptes con DAS 28 de 3.2, FR (+), quienes tienen mala rta o intolerancia a un adecuado curso de inhibidores TNF (A) Ptes con inadecuada rta o intolerancia a más de 1 DMARD convencional, quienes no pueden recibir inhibidores TNF (A) No hay suficiente evidencia para recomendar rituximab para pacientes con AR FR (-); GLADAR, sin embargo recomienda que estos pacientes sean considerados para tto si ellos cumplen los criterios de falla (B) E. R. Soriano et al. Rheumatology 2008; 1 - 3

Abatacept

Abatacept La Co-estimulación facilita la activación, proliferación, sobrevida y producción citocinas por la célula T La molécula CTLA-4 se une a CD80/86 de la APC con mayor avidez que CD28 Se interrumpe de este modo la interacción neutralizando la activación de células T Dosis: 10 mg/Kg/ dosis. 0, 15, 30 días y luego cada mes

Nuevos blancos en el tratamiento de la AR Tocilizumab (anti R IL-6) Imatinib (inhibidor de la tirosin kinasas) Inhibidor de JAK3 Anti IL-1beta Certolizumab pegol Golimumab Epratuzumab Atacicept (TACI-Ig) Denosumab Inhibidor catepsina K Voulgari PV. Expert Opin. Emerging Drugs (2008) 13(1):175-196

Señales de IL-6 expresados a través de los receptores de membrana y soluble mIL-6R sIL-6R gp130 gp130 Señalización de la Membrana Trans-señalización

Tocilizumab liga mIL-6R y sIL-6R para inhibir la señalización del IL-6R gp130 gp130 Señalización de membrana Trans-señalización

Puntos de inhibición de las terapias de AR en el proceso inflamatorio Antígeno en el sinovio Predisposición genética Célula presentadora de antígeno Abatacept Rituximab Infliximab, etanercept, adalimumab, anakinra, tocilizumab T Célula T Célula B Methotrexate, leflunomide, glucocorticoids, sulfasalazine This slide is an overview of the inflammatory process in the synovium and mechanism of action of the drugs used to treat rheumatoid arthritis (RA). The inflammatory cascade is activated by an infectious or environmental epitope in combination with a susceptible genetic background. The interaction between T and B cells often results in the production of rheumatoid factor and other autoantibodies. Abatacept inhibits the activation of T cells. B cells also stimulate the activation of neutrophils and macrophages. Rituximab depletes B cells. Disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) and corticosteroids also reduce inflammation by acting on T cells and B cells. Neutrophils secrete enzymes that directly mediate tissue damage. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and corticosteroids reduce inflammation by inhibiting the pro-inflammatory effects of neutrophils. Macrophages are responsible for the production of inflammatory mediators such as tumour necrosis factor- (TNF-) and interleukin-1 (IL-1). Several biological agents including tocilizumab, infliximab, etanercept, adalimumab and anakinra inhibit this point of the pathway. Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465. TNF- TNF- IL-1 IL-6 Neutrophil Factor Reumatoide Macrofago Daño téjido sinovial Colagenasas metaloproteinasas NSAIDs, glucocorticoids, sulfasalazine Adapted from Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465.

Evaluación de mejoría 20% o mayor recuento articulaciones dolorosas e inflamadas 20% o mas en 3 de los siguientes: Evaluación global del paciente Evaluación global del medico Evaluación del dolor Grado de discapacidad Nivel de reactantes de fase aguda Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1995;38:727–735. Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1564–1570

Evaluación de mejoría DAS 28 Recuento de articulaciones dolorosas Recuento de articulaciones inflamadas VSG y/o PCR Evaluación global del paciente

Criterios de remisión AUSENCIA Dolor articular inflamatorio Fatiga Rigidez matinal Sinovitis Progresión daño radiológico Elevación de VSG o PCR Arthritis and Rheum, 2002;46,328-346

Criterios de remisión Si remisión completa no se logra, las metas son para controlar la actividad de la enfermedad: Aliviando el dolor Manteniendo la función Mejorando calidad de vida Albers JMC et al. Ann Rheum Dis. 2001;60:453–458. Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(supl 1):S18–S24

Ortesis

Rehabilitación

Tratamiento quirúrgico Inaceptables niveles de dolor Perdida arcos de movimiento Limitación de la función Estado funcional prequirúrgico importante