División Endocrinología, Hosp. Durand Acromegalia División Endocrinología, Hosp. Durand

Acciones de GH/IGF1: múltiples tejidos

Acromegalia Prevalencia (millón hab): 38-60 casos Incidencia (millón hab): 2,8–4 nuevos casos/año Edad: 40-50 años, igual para ambos sexos Aumento de la morbimortalidad: Enfermedad Vascular: 50% (HTA, Diabetes, Hiperinsulinemia, Coronariopatía) Enfermedad Respiratoria: 22% Cáncer?: 16% Acromegalia

%

Acromegalia: impacto sobre la sobrevida

Acromegalia Diagnóstico Clínico

Acromegalia Diagnóstico Clínico Síntomas y signos de la enfermedad: Crecimiento acral Hiperhidrosis Dolores articulares Cefaleas Visceromegalia Apnea del sueño HTA Diabetes

Acromegalia Diagnóstico Clínico Síntomas y signos: Crecimiento acral Hiperhidrosis Crecimiento rasgos faciales Gigantismo Osteoartritis Dolores articulares Cefaleas Visceromegalia Apnea del sueño HTA Diabetes

Acromegalia Diagnóstico Clínico Síntomas y signos: Crecimiento acral Hiperhidrosis Crecimiento rasgos faciales Gigantismo Osteoartritis Dolores articulares Cefaleas Visceromegalia Apnea del sueño HTA Diabetes

Acromegalia Diagnóstico Clínico Síntomas y signos: Crecimiento acral Hiperhidrosis Crecimiento rasgos faciales Gigantismo Osteoartritis Dolores articulares Cefaleas Visceromegalia Apnea del sueño HTA Diabetes

Acromegalia Diagnóstico Clínico Síntomas y signos: Crecimiento acral Hiperhidrosis Crecimiento rasgos faciales Gigantismo Osteoartritis Dolores articulares Cefaleas Visceromegalia Apnea del sueño HTA Diabetes

Acromegalia: Diagn. de Laboratorio Consenso JCEM 85:526-529, 2000 GH randomizada elevada (V.N.: <4 ng/ml) TTOG- GH: GH, Insulina y Glucemia (0´, 30´, 60´, 90´, 120´) GH no inhibe a <1 ng/ml durante el test IGF-1: elevada para edad y sexo Otros: TRH-GH Concentración integrada de GH Otros ejes: PRL, Cortisol, TSH, T4L, LH, FSH, E2, T Estudio Metabolismo Fosfocálcico

Acromegalia Diagnóstico por Imágenes IMAGENES Rx simple Silla turca TAC RMI Microadenoma Macroadenoma (Invasión supraselar, a senos cavernosos, esfenoidal, etc) NEUROOFTALMOLOGICO Campo visual con cúpula de Goldman Campo visual computarizado

Acromegalia Otros estudios complementarios Evaluación Cardiológica Evaluación Respiratoria Colonoscopía Ecografía hepato-vesicular

Acromegalia Microadenomas

Acromegalia Macroadenomas

Acromegalia Objetivos del tratamiento Mejorar o aliviar los síntomas por HiperGH Revertir cambios somáticos y metabólicos. Normalizar los niveles de GH/IGF1 Eliminar el tumor y síntomas de efecto de masa Evitar la recurrencia tumoral Evitar los efectos adversos (panhipo) Disminuir la morbi-mortalidad. Lograr una normal expectativa de vida

Acromegalia: Criterios de curación Consenso JCEM 85:526-529, 2000 GH: < 1 ng/ml en el TTOG IGF-1: normal ajustada para edad y sexo

Acromegalia Opciones terapéuticas Cirugía Tratamiento Médico Análogos de Somatostatina Octreotide - Lanreotide Agonistas Dopaminérgicos Cabergolina - Bromocriptina Antagonistas del receptor de GH Pegvisomant Radioterapia Convencional Radiocirugía

Acromegalia Opciones terapéuticas Cirugía < 50% de curación en macroadenomas 70-80% de curación en microadenomas

Cirugía TSE en Acromegalia Tasa de Remisión (%) GH <5 ng/ml TTOG <2 ng/ml IGF1 normal GH < 2,5 ng/ml TTOG-GH < 1ng/ml Microadenoma 78 72 Macro intraselar 74 Macro paraselar/esfen 44 40 Macro suprasel sin alt. visual 48 Macro suprasel con alt. visual 37 33 Adenomas Gigantes Todos los adenomas 56 53

Acromegalia Opciones terapéuticas Radioterapia GH < 5ng/ml : 50% luego de 10 años 90% luego de 20 años IGF-1 normal: 5-10% en seguimiento a largo plazo (X 5 años) GH aún baja es suficiente para mantener IGF1 elevada: GH < 0,5 se asoció con IGF-1 normal GH 0,5-5 se asoció con IGF-1 elevada en el 65%

Acromegalia Opciones terapéuticas: Radioterapia Efectos adversos de la Radioterapia Panhipopituitarismo Neuritis óptica Mayor riesgo de Neoplasia cerebral secundaria? Necrosis cerebral

Acromegalia Opciones terapéuticas: Tratamiento Médico Persistencia luego de Cirugía: ¿crónico? Luego de Cirugía + Rx: esperando los efectos de la Rx Prequirúrgico: para mejorar el status clínico del paciente Tratamiento Primario: Contraindicación para Cx Añosos

Acromegalia Análogos de Somatostatina Inhiben secreción de GH a través de receptores para SS tipo 2 y 5 Octreotido Formas de administración : Subcutánea: 100 mcg cada 8 hs I.M. LAR: 20-30 mg cada 28 días Lanreotido IM 30-60 mg cada 14 días AUTOGEL (30/60/90 mg): s.c. cada 28 dias

Octreótido Efectos sobre el tamaño tumoral n Dosis Seguimiento % pacientes con reducción Barkan 10 300-1000 mcg/dia 3-30 sem 100% (20-54%) Stevenaert 32 300-1500 mcg/dia 12-156 sem 59% (>20%) Ezzat 50 54 300 mcg/dia 750 25 sem 19% 40% Laczi 12 OCT LAR 2 años 50% Amato sin ttos pre 20 LAN SR 24 meses 32% Baldelli 112 Lanreotide 30mg 22%

Análogos de Somatostatina Efectos Adversos Diarrea 45% Flatulencia 35% Dolor abdominal 32% Nauseas 10% Caída de cabello 9% Vómitos 8% Moderada reacción en sitio de inyección Sin efecto sobre tolerancia a glucosa a pesar de inhibir insulina ya que atrasa absorción de glucosa e inhibe glucagon y GH

Análogos de Somatostatina Efectos sobre via biliar Litiasis vesicular: 5 - 25% (sedimento, microlitiasis, cálculos asintomáticos, dilatación ductal y vesicular) Causas: Inhibe el vaciado vesicular Inhibe la motilidad intestinal Inhibe CCK Aumento de Acido desoxicólico , que favorece la nucleación de cristales de colesterol

Acromegalia Agonistas Dopaminérgicos Bromocriptina GH < 5 ng/ml: < 20% IGF1 normal: < 10% Con 20 mg/día mejoría clínica. Efectos adversos importantes Cabergolina 27 a 40% normalización de IGF1 Reducción tumoral en 13/21 Dosis: 1 a 3.5 mg/semana

74 años, Acroestigmas leves, HTA, artralgias IGF1: 450 (VN: hasta 250) TTOG: 2,5/2,9/1,6/2/2 RMI:Microadenoma

42 años – Acromegalia Antec: Cx TSE Macroadenoma GH: 40, IGF1: 800 / Hiperparat 1o. (MEN-1)

Post Cx : Aracnoidocele 2o GH e IGF1 normales

43 años, DMID de 8 de años evolución GH>50 IGF1: 600 (h303) Macroadenoma con exp supra -paraselar

43 años, DMID de 8 de años evolución Reducción tumoral a 6 meses de Octreotide Lar

Adenomas Clínicamente No Funcionantes (ANF) Ausencia de manifestaciones clínicas o bioquímicas relacionadas a los sindromes de hipersecreción hormonal Sin embargo, el 86% producen y secretan Gonadotrofinas intactas y/o sus subunidades Corresponden a un 25-30% de los adenomas hipofisarios Según sus características ultraestructurales y de Inmunohistoquímica pueden ser: Gonadotropinomas 70%, Somatotropinomas 8% Corticotropinomas 2%, Adenomas de células puras o Null cell 20%

ANF Diagnóstico Clínico Cefaleas: 75% Alteración del campo visual: 60% HiperPRL: 40 - 80% Apoplejía Hipofisaria Hipopituitarismo Hipogonadismo-Hipogonadotrófico: 96% Mujer : Amenorrea-oligomenorrea Varón : impotencia sexual , disminución de libido Hipotiroidismo: 8 - 62% Hipocortisolismo: 31-80% Déficit de GH: 100%

ANF Diagnóstico de Laboratorio Basal: LH – FSH - Sub alfa – LHb – FSHb 4-23% pueden estar elevadas Prueba de TRH : Dosando LH, FSH, TSH, PRL, Sub alfa Tiempos: 0’, 20´, 40´, 60´ No existe un marcador específico y sensible Estudiar Hipopituitarismo...

ANF: Tratamiento Cirugía sola Cirugía + Radioterapia Tratamiento médico Agonistas Dopaminérgicos Agonistas de Somatostatina Expectante: tumores < 1cm, asintomáticos (Molitch, The Endocrinologyst 1998,8:71-78)

ANF: Cirugía Tasa de Recurrencia : 10 – 65 % Depende: 1) Tamaño tumoral 2) Experiencia del Cirujano 3) Resección completa o no 4) Grado de Invasividad 50% de Remanentes postCx: el 25% son quiescentes.

ANF: CX + Radioterapia Tasa de Recurrencia: 3 – 26 % Complicaciones: Hipopituitarismo Neoplasias secundarias Daño Nervio óptico Disfunción cognitiva / Necrosis cerebral A quien indicar RX?? No hay marcadores clínicos, bioquímicos, histopatológicos o moleculares que indiquen recurrencia Resto PostCx pequeño: control periódico con RMI Resto importante, crecimiento rápido: RX

ANF: Tratamiento médico Agonistas Dopaminérgicos: Bromocriptina: 30-60 mg/día Cabergolina: 3 mg/sem Análogos de Somatostatina: Octreotide, Lanreotide OCT + CAB: Al menos por por 6 meses: Reducción tumoral en 40%

ANF: Macroadenomas

Adenomas Clinicamente No Funcionante Molitch ME JCE&M 1995,80: 3-6 Adenomas Clinicamente No Funcionante < 1 cm > 1 cm Campo Visual Evaluar hipopituitarismo Repetir RMI 1,2,5 años SIN CAMBIOS Repetir RMI ½, 1, 2 y 5 años No más estudios Crecimiento tumoral Alteración CV Hipopituitarismo RX ? CIRUGIA