M K Unnikrishnan [Agosto 2006] Estudios clínicos Aspectos científicos Y Aspectos legales y de procedimientos Traducción al español, Dr en C Nicolás Padilla Raygoza, Facultad de Enfermería y Obstetricia de Celaya, Universidad de Guanajuato, México padilla@celaya.podernet.com.mx o npadr58@yahoo.com.mx M K Unnikrishnan [Agosto 2006]

Aspectos científicos del estudio clínico Fases de estudio clínico Fase I : Primero en hombres  seguridad Fase II : Primero en paciente  dosis, forma de administración Fase III : Eficacia, reacciones adversas Vigilancia post marketing o Fase IV: evaluación en situaciones clínicas reales.

Fase I Objetivos Criterios de exclusión Criterios de inclusión Para evaluar una dosis segura y tolerada Para ver si la farmacocinética difiere mucho de animales al hombre Para ver si la cinética muestra adecuada absorción, biodisponibilidad Para detectar efectos no relacionados a la acción esperada Para detectar cualquier toxicidad predecible Criterios de exclusión Voluntarios sanos: uniformidad de sujetos: edad, sexo, status nutricional [Consentimiento informado debe ser obtenido] Excepción: pacientes sólo para drogas tóxicas, como antiVIH, anticáncer Criterios de inclusión Mujeres en edad de concebir, niños

Fase I cont. Métodos: Primero en hombre : número pequeño de voluntarios sanos Primero en un pequeño grupo de 20 a 25 Inicia con una dosis de 1/10 a 1/15 de la dosis tolerada en animales Incremento lento de la dosis para encontrar una dosis tolerada segura Si segura  en un grupo mayor de entre 50-75 No ciego Realizado por farmacólogos clínicos Hay atención de emergencia y lugar para estudio de cinética Realizado en un sólo centro Toma de 3 – 6 meses (70% de tasa de éxito)

Fase II Primero en pacientes [ diferente de los voluntarios sanos] Fase temprana [20 – 200 pacientes con la enfermedad de interés] Evaluación de beneficios terapéuticos y ARD Establece un rango de dosis a ser usada en la fase tardía Ciego simple [sólo el paciente sabe] comparación con medicamento estándar Fase tardía [ 50 – 500] Doble ciego Comparado con un placebo o medicamento estándar Resultados Evalúa eficacia contra un punto terapéutico definido. Datos detallados de farmacocinética y farmacodinamia Establece una dosis y una forma de administración para estudios futuros. Toma 6 meses a 2 años [ 35% de tasa de éxito]

Fase III Gran escala, estudios controlados, aleatorizados Población objetivo: 250 – 1000 pacientes Realizados por clínicos en el hospital Minimiza errores de fase I y fase II Métodos Multicéntrico  asegura variaciones geográficas y étnicas Diferentes sub - grupos de pacientes, niños, ancianos, con daño renal Localización aleatoria de medicamento en estudio/ placebo / medicamento estándar Doble ciego: Diseño cruzado Registro de vigilancia de todas las reacciones adversas al medicamento Evaluación estadística rigorosa de todos los datos clínicos Toma largo tiempo; más de 5 años [25% éxito]

Diseño cruzado Grupo Semana 1 Semana 2 Semana 3 I Estándar Placebo Nuevo II Placebo Nuevo Estándar III Nuevo Estándar Placebo * Un periodo de “lavado” de una semana entre dos semanas de tratamiento

Fase IV o vigilancia post-marketing Sin duración fija / ni población de pacientes Inicia inmediatamente después del marketing Reporte de todos los eventos adversos del medicamento Ayuda a detectar Eventos adversos raros Interacciones con medicamentos Nuevos usos de medicamentos [Algunas veces llamados Fase V]

Estudio clínico: Aspectos legales y de procedimiento Elementos de un estudio clínico Enfoque u objetivo Protocolo : diseño de estudio Aprobación por Comité de Ética Aprobación regulatoria si se requiere Consentimiento informado Implementación del protocolo Colección de datos Compilación de datos, análisis e interpretación Reporte escrito

Participantes en un estudio clínico Paciente / voluntario sano Farmacólogo clínico, investigador clínico y equipo: [calificado y competente] Institución donde el estudio será realizado: [Aprobación requerida] Oficina de Revisión Ética o Comité de Ética Institucional: Patrocinador Autoridades reguladoras:

Funciones de los participantes [1] Paciente / voluntario sano : Sujeto del estudio [2] Farmacólogo clínico, investigador clínico y equipo: Conducen el estudio clínico; reportan los eventos adversos [3] Institución donde el estudio será realizado: Ofrece todas las facilidades [Aprobación requerida]

Funciones de los participantes cont. [4] Oficina de Revisión Ética o Comité de Ética Institucional: Supervisa y monitorea cada paso; Salvaguarda el bienestar y derechos de los participantes [5] Patrocinador : Paga todos los gastos; Contrata a investigadores competentes, Envía todos los medicamentos del estudio, Archivos de formas a autoridades legales / reguladoras, [6] Autoridades reguladoras: Autoridad legal sobre los estudios del estudio

Protocolo del estudio clínico Título y resumen Introducción Señalamiento general del propósito Resultados preclínicos completos sobre estudios en animales Datos clínicos si los hay Esquema de tiempo Metas: Objetivos primarios / secundarios Diseño de estudio: Tipo de estudio Criterios de reclutamiento : criterios de inclusión y exclusión Criterios de aleatorización y tamaño de muestra Duración del estudio Análisis de datos: Formas de reporte de casos, análisis estadístico, bibliografía

Consentimiento informado Forma de consentimiento informado: Voluntario Explicado en lenguaje simple, no técnico Traducido al lenguaje nativo del sujeto Información sobre el estudio Beneficios de la nueva terapia sobre las ya existentes Disponibilidad de tratamientos alternos Todas las reacciones adversas posibles Libertad para retirarse del estudio En cualquier tiempo, Sin dar razones

Comité de Ética Institucional Independiente Competente 5 – 7 miembros; 5 requeridos para quórum. Miembros secundarios de la misma institución Otros: una mezcla de médicos, no médicos, científicos, no científicos, incluyendo un representante del público Multidisciplinario y multisectorial

Responsabilidades del CEI Proteger la dignidad, derechos, y bienestar de los pacientes/voluntarios Asegurar un revisión competente del protocolo Asesoría de todos los aspectos de bienestar y seguridad Asegurar la validez científica de la propuesta

La composición del Comité de Ética Institucional 1. Presidente 2. 1-2 científicos médicos básicos. 3. 1-2 clínicos de varios Institutos 4. Un experto en leyes o juez retirado 5. Un científico social/ representante de ONG 6. Un filósofo/ teólogo/especialista en ética 7. Una persona de la comunidad 8. Miembro secretario Individuos de otras instituciones, si se requiere Adecuada representación de edad, género, comunidades

Áreas problema Compensación por daños relacionados al medicamento Leves y severos Derechos de los pacientes Confidencialidad de los datos Derecho a retirarse del estudio Procedimientos de colección y cantidad de material biológico obtenido Demandas y compensación de aseguradoras Envío de bio-material al exterior Selección de pacientes