HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Dr. Edmundo Hofmann F. Universidad de La Frontera Clínica Alemana de Temuco

Foie Gras (Wikipedia) El foie gras del francés: ”hígado graso”, es el hígado hipertrofiado de una oca, pato o ganso que ha sido sobrealimentado. Junto con las trufas, el foie gras se considera uno de los platos mas exquisitos de la gastronomía francesa. Tiene un sabor delicado, muy diferente del de un hígado normal de pato o ganso.

DEFINICION Esteatosis Hepática no OH (NAFLD) Síndrome clínico patológico caracterizado por depósitos lipídicos en los hepatocitos Esteatohepatitis no OH (EHNA) (NASH) Esteatosis + Inflamación + Fibrosis

EPIDEMIOLOGIA Se estima 25 a 37% de la población USA, 35 % hispanos, 33% caucásicos, 24% negros. Esteatohepatitis 2 a 5% (autopsia, donantes de transplantes) 15 a 20% en obeso mórbido Cualquier edad, sexo. En USA 24% hombres blancos y 42% mujeres. En Chile 22 y 39% respectivamente

EPIDEMIOLOGIA. FACTORES ASOCIADOS Síndrome Metabólico sobre 60% Obesidad 30% de esteatosis con IMC>30 >80% con IMC >35 Diabetes mellitus tipo 2 (28 a 55%) Dislipidemia (20 a 90%) generalmente TG alto con HDL bajo TG > 200 3v/ hígado graso Eco Nutrición parenteral total

EPIDEMIOLOGIA. FACTORES ASOCIADOS Nutricional Bypass yeyuno ileal, pérdida rápida de peso, desnutrición, alimentación parenteral Fármacos Amiodarona; Bloqueadores canales calcio; Tamoxifeno; esteroides Tóxicos Hongos, venenos, productos químicos Infecciosos SIDA, Hepatitis C, sobreproliferación bacteriana

MANIFESTACIONES CLINICAS Síntomas Asintomático 20-47% Fatigabilidad 50-73% Disconfor HD 25-48%

MANIFESTACIONES CLINICAS Signos Examen normal 40-80% Hepatomegalia 25-53% Estigmas de DHCr 5-15% Edema, ictericia, ascitis < 5%

MANIFESTACIONES CLINICAS Laboratorio: Habitualmente normal. (88%) Leve aumento de transaminasas (ALT) AST/ALT (GOT/GPT) <1 (diferente OH) F. Alcalina hasta 2 veces (<1/3 de los casos) 25 a 50% ferritina elevada Alteración bilirrubina, albúmina, PT en fases tardías

DIAGNOSTICO Hallazgo clínico de hígado graso NO consumo alcohol (<20 gr./día) Imágenes Biopsia Hepática Ausencia de otras enfermedades hepáticas

DIAGNOSTICO. IMAGENES Puede ser la primera manifestación de esteatosis Ecotomografía Abdominales el método más usado en el diagnóstico Eco medianamente sensible, pero poco específica

ECOTOMOGRAFIA Aumento de la ecogenicidad Pérdida de nitidez de los márgenes de los vasos Ecogenicidad mayor que la renal

Tomografía Axial Computarizada Imagen más contrastada, comparada con el bazo Mide densidad grasa Mayor sensibilidad y especificidad (93%)

Diagnóstico. Imágenes Resonancia Magnética Superior a los anteriores, mejor en lesiones focales IMÁGENES NO MUESTRAN NINGUNA DIFERENCIA EN EL DIAGNOSTICO ESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS

DIAGNOSTICO. IMAGENES ECO TAC RM Sensibilidad ++ +++ Especificidad + ++++ Costo

DIAGNOSTICO. BIOPSIA No necesaria en el Diagnóstico del Hígado Graso sin hepatitis Diagnóstico de Esteatohepatitis Evaluar fibrosis (pronóstico) y protocolos de investigación. Tiene riesgos, terapias no diferentes según la biopsia, NO RUTINA 26% de casos con transaminasas elevadas sin inflamación

DIAGNOSTICO. BIOPSIA Infiltración grasa Fibrosis (zona3)

CRITERIOS DIAGNOSTICOS Alta sospecha clínica, imágenes sugerentes y criterios histológicos Consumo mínimo o nulo de alcohol (<=20gr por día). Frente a macrocitosis, GOT/GPT>1, gama GT sugiere OH No hay evidencia de otras enfermedades hepáticas (virus C)

HG: Sospecha de hepatitis y fibrosis Dixson Hair score (2 o 3 predice EHNA) Hipertensión ALT-GPT elevada Resistencia Insulina (HOMA>5) Ratziu: BAAT score (2 o + predice EHNA) IMC >28 Kg/m2 Edad > 50 años ALT-GPT >2 veces TG >150 mg/dL

PATOGENIA Enfermedad metabólica adquirida por el depósito de los triglicéridos dentro de los hepatocitos. Causales Hiperglicemia e Insulinoresistencia Citoquinas inflamatorias Peroxidación de las grasas Receptores canabinoides TNF alpha

PATOGENIA Hígado Graso e Insulinoresistencia RESISTENCIA INSULINICA Aumenta lipólisis periférica Aumenta ingreso Ac. grasos al hígado Aumenta síntesis de triglicéridos Hígado Graso e Insulinoresistencia Efecto beneficioso de fármacos usados en la RI, sobre el HG Obesos y DM2 presentan RI e HG

HISTORIA NATURAL Estadios histológicos Hígado graso o esteatosis Esteatohepatitis EHNA EHNA con fibrosis Cirrosis Hepatocarcinoma Al momento del diagnóstico Esteatohepatitis: 30-40% de pacientes tiene fibrosis avanzada 10-15% tienen cirrosis

HISTORIA NATURAL Hígado graso, esteatosis, buen pronóstico, no haría inflamación o fibrosis. Excepcional evolución de esteatosis a esteatohepatitis Esteatohepatitis presenta aumento progresivo de fibrosis. Eventualmente desarrollar cirrosis

PRONOSTICO ESTEATOHEPATITIS HOMBRES MUJERES Muerte Relacionada 10,5 14 Desarrollar Cirrosis 26 30 Desarrollar Hepatoma 4 6 Transplante 2 3 Costo médico (US$) 28,000 37,000 Younossi ZM, Singer ME Hepatology. 2006

Evitar o corregir los factores de riesgo TRATAMIENTO Evitar o corregir los factores de riesgo Baja de peso 10% Normalización enzimas elevadas Disminución hepatomegalia Mejoría histológica

TRATAMIENTO Dieta 40 a 45% de HC, preferentemente complejos (con fibra), 35 a 40% de grasas mono o poliinsaturadas, 15 a 20% de proteínas. Mejoría en 90% índices de HG, aún sin baja de peso

Actividad Física Ejercicio mejora la sensibilidad a la insulina, obesidad, dislipidemia, diabetes Dieta y ejercicio no existen estudios prospectivos

TRATAMIENTO Evitar o corregir los factores de riesgo Diabetes Mellitus Compensar y manejo obesidad Manejo insulinoresistencia Tratamiento de la Dislipidemia No hay cambios bioquímicos e histológicos con hipolipemiantes Evitar Tóxicos y Fármacos asociados

TRATAMIENTO. INSULINORESISTENCIA Metformina Disminuye la hepatomegalia Caída de las transaminasas Regresión histológica dudosa Pioglitazona Mejoría histológica y bioquímica GRUPOS PEQUEÑOS Y ESCASOS

Fármacos que mejoran la resistencia insulínica para el hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis Angelico F. Cochrane, 2007 Sólo tres ensayos clínicos aleatorios. En ninguno ciego de la evaluación de los resultados. Metformina Normalización ALT-GPT OR 2,83; IC del 95%: (1,27 a 6,31) versus régimen dietético OR 7,75; IC del 95%: 2,37 a 25,35 versus vitamina E

Fármacos que mejoran la resistencia insulínica para el hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis Angélico F. Cochrane, 2007 Mejoría de la respuesta ecográfica del hígado OR 5,25; (IC del 95%: 1,09 a 25,21). Se observó una mejoría de la infiltración grasa en un número limitado de pacientes a los que se les realizó biopsia hepática. Pioglitazona (1 estudio) se demostró una mejoría estadísticamente significativa de la histología en la EHNA 31

Conclusiones de los autores Fármacos que mejoran la resistencia insulínica para el hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis Angelico F. Cochrane, 2007 Conclusiones de los autores No hay datos suficientes para apoyar o refutar el uso de los fármacos que mejoran la resistencia a la insulina en los pacientes con HG no OH, aunque la limitada información actual indica que los fármacos que mejoran la resistencia a la insulina tienen un efecto favorable. Es aconsejable realizar grandes ensayos aleatorios en este tema, que incluyan la evaluación cegada de los resultados.

Orlistat Vitamina E TRATAMIENTO. Mejoría histológica en un pequeño estudio Baja de peso, sin estudios en HG Vitamina E Mejoría clínica en grupo pediátrico

Conclusiones de los autores Suplementos antioxidantes para el hígado graso de causa no alcohólica y/o la esteatohepatitis Lirussi F Cochrane, 2007 Comparado con placebo u otras intervenciones el tratamiento con suplementos antioxidantes mostró una mejoría significativa en los niveles de AST/GOT que no fue clínicamente relevante, pero no sucedió así con los niveles de ALT/GPT. Conclusiones de los autores No hubo datos suficientes para apoyar o refutar el uso de suplementos antioxidantes en los pacientes con HG. Puede ser aconsejable realizar ensayos clínicos aleatorios prospectivos grandes en este tema.

OTRAS RECOMENDACIONES COCHRANE 2007 Ursodeoxicólico no hay datos suficientes para apoyar o refutar el uso del ácido para los pacientes con hígado graso o EHNO Probióticos no se identificaron ensayos clínicos. Los datos preliminares de dos estudios piloto no aleatorios indican que son bien tolerados, pueden mejorar las pruebas convencionales de la función hepática y reducir los marcadores de peroxidación de los lípidos.

Estudios preliminares Hipolipemiantes Estudios preliminares Probucol Efectivo en disminución de las transaminasas Atorvastatina 20% de pacientes normalizó transaminasas

Cirugía Bariátrica.Metaanalisis (Mummadi, Hepatology. 2007) Histología de HG, en 762 pacientes (con cirugía). 80% de los pacientes, la esteatosis o esteatohepatitis mejoraron significativamente o resueltos 52% resolución completa. Histología con de fibrosis, en 268 paciente (con cirugía). 42% de los casos mostraron mejoría 25% seguía siendo el mismo 16% empeoró.

Conclusiones Patología muy prevalente Asociada Resistencia a la Insulina Excepcionalmente grave (EHNA) Terapias en estudio, con éxito en los cambios de estilo de vida.

Investigar a aquellos con Descartar enfermedad hepática Hallazgo casual ALT O Enfermedad hepática sintomática Investigar a aquellos con Factores de riesgo Descartar enfermedad hepática Alternativa o coexistente ALT Alta Normal Observación (TTO Fact. Riesgo) Abuso de alcohol (>20-30 g/día) Si no Abstinencia Estudio del hígado por imágenes Esteatosis en ECO o TAC Evaluar la necesidad de biopsia hepática Biopsia Observación /tratamiento necesidad de confirmación histológica grado/estadio 39