Resfrío común Aislamiento de bacterias potencialmente patógenas como S.pneumoniae, S.aureus, Haemophilus sp de las fosas nasales: colonización; no son agentes de rinitis. Cultivo de secreción nasal no es el examen adecuado para conocer la etiología. Gasto innecesario o motiva indicación errónea de antibiótico.

Resfrió común Los niños tienen de 3 a 8 resfríos por año. La mitad reciben tratamiento antibiótico. Ensayos controlados han demostrado que el tratamiento antibiótico no cambia el curso de la enfermedad o su evolución. No evita complicaciones. No esta indicado el uso de antimicrobianos, a menos que los síntomas no mejoren más allá de 10 días y presente secreción mucopurulenta

No revierten las reacciones iniciadas por la histamina ANTIHISTAMÍNICOS “Antagonismo Competitivo” Es más efectivo cuando se administra en forma profiláctica, ya que impiden la acción de la histamina. No revierten las reacciones iniciadas por la histamina

Antihistamínicos de primera generación Clorfeniramina Alergidyl Celestamine Un clásico Se fracciona la dosis por la somnolencia Inyectable Prometazina Fenergan Meclicina Antiemético, trastornos vestibulares, neuroléptico Inhiben la respuesta a la acetilcolina Ciproheptadina Ciprovit calcico Estimulante del apetito Difenhidramina Benadreyl Hidroxicina Ataraxone Ansiolíticos leves Prurito Ketotifeno Zaditen Bloqueador de los H1

Corticoides Inhalados Primera vía: el complejo pude ligarse directamente, por interacción de proteína-proteína, con factores de transcripción, tales como el activador de proteína -1 (AP-1), el cual está desrregulado durante la inflamación , con lo cual inhibe los efectos proinflamatorios de una variedad de citoquinas. Segunda: el complejo puede ligarse a un elemento de respuesta a los glucocorticoides que se superpone con el sitio de estimulación de otros productos proinflamatorios, ej: citoquinas. Tercero: se conoce que el complejo reduce la disponibilidad de otro factor de transcripción importante para la producción de citoquinas como es el factor nuclear KB, el por lo cual disminuye la producción de citoquinas. Cuarto: Los glucocorticoides pueden aumentar las ribonucleasas celulares por lo tanto reducir los niveles de RNA mensajero Corticoides Inhalados Primera vía: el complejo pude ligarse directamente, por interacción de proteína-proteína, con factores de transcripción, tales como el activador de proteína -1 (AP-1), el cual está desrregulado durante la inflamación , con lo cual inhibe los efectos proinflamatorios de una variedad de citoquinas. Segunda: el complejo puede ligarse a un elemento de respuesta a los glucocorticoides que se superpone con el sitio de estimulación de otros productos proinflamatorios, ej: citoquinas. Tercero: se conoce que el complejo reduce la disponibilidad de otro factor de transcripción importante para la producción de citoquinas como es el factor nuclear KB, el por lo cual disminuye la producción de citoquinas. Cuarto: Los glucocorticoides pueden aumentar las ribonucleasas celulares por lo tanto reducir los niveles de RNA mensajero

BLT receptor CysLT receptors CysLT1 CysLT2 Leukotriene Receptors BLT receptor CysLT receptors Slide 4 Leukotrienes produce their effects by binding to and activating specific leukotriene receptors.1 The BLT receptor is activated by LTB4, and the CysLT receptors CysLT1 and CysLT2 are activated by all three cysteinyl leukotrienes: LTC4, LTD4, and LTE4.2 The researchers who cloned and characterized the human CysLT1 receptor demonstrated that CysLT1 mRNA is expressed in peribronchial and peribronchiolar smooth muscle at all levels of the respiratory tree, as well as in alveolar macrophages and peripheral blood leukocytes.3,4 Recently, the CysLT2 receptor also was cloned and found to be expressed in peripheral blood eosinophils and monocytes, the lymph nodes, the spleen, the heart, and parts of the central nervous system.5 The strongest expression of the CysLT2 receptor in the lung was in interstitial macrophages.5 The specific molecular target of montelukast and other CysLT antagonists is CysLT1; no significant antagonism of the CysLT2 receptor was demonstrated for montelukast, zafirlukast, or pranlukast at concentrations up to 1 µm.5 1. Smith LJ. Leukotrienes in asthma. The potential therapeutic role of antileukotriene agents. Arch Intern Med 1996;156:2181-2189. 2. Hay DWP, Torphy TJ, Undem BJ. Cysteinyl leukotrienes in asthma: Old mediators up to new tricks. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309. 3. Lynch KR, O’Neill GP, Liu Q et al. Characterization of the human cysteinyl leukotriene CysLT1 receptor. Nature 1999;399(6738):789-793. 4. Figueroa DJ, Breyer RM, Defoe SK et al. Expression of the cysteinyl leukotriene 1 receptor in normal human lung and peripheral blood leukocytes. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226-233. 5. Heise CE, O’Dowd BF, Figueroa DJ et al. Characterization of the human cysteinyl leukotriene 2 receptor. J Biol Chem 2000;275(39):30531-30536. CysLT1 CysLT2 Músculo liso peribronquial y peribronquiolar Eosinófilos, linfocitos, monocitos, bazo, corazón, ganglios, SNC CysLT = cysteinyl leukotriene; BLT = leukotriene B4 Adapted from Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.

Adapted from Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995. Leukotrienes Potential Sites and Effects of Cysteinyl Leukotrienes Adapted from Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995. Increased mucous secretion Decreased mucous transport Cationic proteins (epithelial cell damage) Airway epithelium Increased release of tachykinins Sensory C fibers Eosinophil recruitment Slide 5 Both the early- and late-phase asthmatic responses are characterized by allergen- induced release of cysteinyl leukotrienes from inflammatory cells, such as mast cells, eosinophils, basophils, macrophages, and monocytes.1-3 Cysteinyl leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4) contribute to the airflow obstruction, hyperreactivity, and inflammatory exudates in the asthmatic airway through four main mechanisms:3 • Eosinophil recruitment into the airways, which is considered an important event in the asthmatic process.1 Eosinophil infiltration is associated with epithelial damage and increased airway responsiveness.4 • Increase in microvascular permeability, leading to exudation of plasma into the airway wall and lumen and the formation of edema.5 • Increased secretion of mucus, which interacts with plasma protein and cell debris to form mucous plugs.5 • Marked bronchoconstriction, produced by contractile effects on the smooth muscle within airway walls.5 Cysteinyl leukotrienes may also contribute to airway smooth- muscle hypertrophy and remodeling.1 1. Hay DWP, Torphy TJ, Undem BJ. Cysteinyl leukotrienes in asthma: Old mediators up to new tricks. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309. 2. Pauwels RA, Joos GF, Kips JC. Leukotrienes as therapeutic target in asthma. Allergy 1995;50:615-622. 3. Spector SL. Leukotriene inhibitors and antagonists in asthma. Ann Allergy 1995;75(6):463-474. 4. Björnsdottir US, Quan SF, Busse WW. Eosinophils and asthma. In: Busse WW, Holgate ST, eds. Asthma and Rhinitis. Cambridge, MA: Blackwell Science, 1995:328-346. 5. Holgate ST, Bradding P, Sampson AP. Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors: New directions in asthma therapy. J Allergy Clin Immunol 1996;98(1):1-13. Blood vessel Cysteinyl leukotrienes Smooth muscle Edema Inflammatory cells (e.g., mast cells, eosinophils) Contraction and proliferation Adapted from Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.

Infecciones Respiratorias Altas y Bajas

Uso de antibióticos en la práctica médica Se calcula que casi la mitad de los ptes en atención ambulatoria (visitas por enfermedad y chequeos rutinarios) reciben antibióticos, en su mayoría por infecciones respiratorias altas. En los niños <4 años, la OMA es el diagnóstico más frecuente, y entre los 5 a 11 años, las dos terceras partes por bronquitis.

Faringitis Aguda Agentes etiológicos Rinovirus Coronavirus Adenovirus Virus de E. Barr Citomegalovirus Herpes simplex VIH Coxsackie A Influenza y Parainfluenza Streptococcus A, C y G Gonococo Anaerobios C. diphteriae A. haemolyticum M. pneumoniae C. psitacii C. pneumoniae

Faringitis Estreptocóccica Edad de presentación Porcentaje de casos Años Pediatrics 2001; 108:1180. (n=1123, mediana 7 años)

Distribución de S. pyogenes de acuerdo al mes del año Porcentaje de casos Sanatorio Güemes, Buenos Aires. (N=4147 casos)

Faringitis Estreptocóccica Signos clínicos Porcentaje de casos Pediatrics 2003;111: 666-670 (n=210)

AMIGDALITIS Streptococcus pyogenes

AMIGDALITIS-MONONUCLEOSIS

FA estreptocóccica en la Argentina Predicción clínica de la infección El examen clínico no permite predecir la etiología estreptocóccica. El rash escarlatiniforme es el signo estuvo presente en más de la mitad de los ptes. La presencia de congestión, edema y/o petequias en las fauces, junto con exudado purulento en un niño de 4 a 10 años en los meses de primavera, predice la infección en un 75% de los casos.

Fundamentos del tratamiento Prevenir la fiebre reumática. Evitar las complicaciones supurativas. Aliviar los síntomas. Disminuir la diseminación a los contactos.

Recomendaciones Terapéuticas Antibiótico, vía Dosis, intervalo (h) Duración Penicilina V, oral 50.000 UI/kg, c/8-12 10 días Penicilina G benzatínica, IM 600.000 a 1.200.000 UI Dosis única Cefalexina, oral 50-100 mg/kg, c/6 Clin Infect Dis 2002;35:113-25

Penicilina cada 8 horas vs D.U. diaria Regimen Fallos Penicilina V cada 8 horas 6/76 (8%) Penicilina V cada 24 horas 16/74 (22%) Am J Dis. 1989;143:153

Faringitis estreptocóccica Tratamiento: una vez por día Antibiótico Duración (días) Azitromicina 5 Cefadroxilo 10 Cefixima 5 Ceftibuten 10 Cefpodoxima 5 Cefprozil 10 Amoxicilina 10

Resistencia de S. pyogenes a Eritromicina y consumo de macrólidos en niños argentinos Porcentaje de resistencia / millones de unidades Lopardo H, et al. Hospital J.P. Garrahan. Buenos Aires Datos no publicados (1989-2000).

Portación en fauces de EBGA Entre un 10 a 20% de los ptes con cura clínica tienen cultivo (+) al fin del tratamiento con antibiótico. Cuándo es deseable su identificación y erradicación? Historia familiar de fiebre reumática. Epidemias de fiebre reumática o glomerulonefritis aguda posestreptocóccica. Diseminación “ping-pong” en la familia (?).

Faringitis estreptocóccica recurrente Causas Concentración insuficiente de penicilina: “Compliance” pobre. Inactivación por beta lactamasas. Nueva infección. Persistencia del estado de portador con la presencia de una faringitis viral.

Faringitis Recurrente Alternativas de tratamiento atb Penicilina V + rifampicina. Clindamicina. Amoxicilina + ácido clavulánico. Nuevos macrólidos. Cefadroxilo. Acetil cefuroxima.

FA estreptocóccica recurrente Su manejo Documentar la etiología estreptocóccica + - ¿Realizó un tratamiento adecuado? Sí No Dar una alternativa terapéutica. Realizar un esquema correcto. Penicilina + rifampicina Azitromicina Amoxicilina - Ac. Clavulánico

Recomendaciones generales Realizar cultivo de fauces y/o prueba rápida ante la sospecha clínica. Esperar el resultado del cultivo de fauces en los pacientes con prueba rápida negativa. Administrar penicilina por vía oral como tratamiento. Suspender los ATB cuando el cultivo es negativo. Profilaxis antibiótica (?).

Ventajas del uso de Penicilina Eficacia comprobada. Baja toxicidad. Espectro reducido. Bajo costo. Buena tolerancia. Cobertura microbiológica de 100%.

Uso juicioso de antibióticos en faringitis estreptocóccica (AAP y CDC USA) El diagnóstico de la faringitis estreptocóccica deberá hacerse conjugando los signos clínicos, la epidemiología y los test microbiológicos. El tratamiento antibiótico se indicará con la confirmación microbiológica de la infección. La penicilina es la droga de elección para el tratamiento. Infect Dis J. 2000;19:938

Otitis Media Aguda (OMA) Infección bacteriana más frecuente en niños. Más del 80% de los <3 años tuvieron un episodio de OMA (Segundo pico entre los 5 a 7 años). El 45% de los afectados presenta OMA recurrente. En Argentina hay 1.300.000 episodios de OMA anuales (200.000 OMA recurrentes). Las 2/3 partes se cura en forma espontánea. Representa el mayor gasto en atb, en los primeros años de vida y la mayor fuente de resistencia bacteriana.

Otitis Media Aguda. Diagnostico: clínico + otoscopia

OMA supurada severa

OMA Microbiología 70% son de etiología bacteriana 30 - 50% Streptococcus pneumoniae 20 - 40% H.influenzae (no tipificable) 10 - 15% Moraxella catarrhalis: 30% son virales y/o asépticas. VSR, Rhinovirus influenza, parainfluenza.

OMA Complicaciones y secuelas Intratemporales Intracraniales * Pérdida de audición * Meningitis * Perforación de MT * Absceso cerebral * OMA crónica supurada * Trombosis del * Mastoiditis - Petrositis seno lateral * Laberintitis * Parálisis del nervio facial * Colesteatoma * Timpanoesclerosis.

OMA Tratamiento del 1er episodio Recomendacion del CDC Amoxicilina 80-90 mg/kg/día, c/12 h. Duración: 5-7 días en OMA no complicada (>2 años). 10 días en OMA complicada (perforación timpánica, <2 años).

OMA Riesgo de infección por bacterias resistentes Uso de antibióticos en el mes previo. OMA persistente o recurrente OMA bajo profilaxis antibiótica. Edad menor de 2 años. Concurrencia a guardería.

OMA persistente o recurrente Tratamiento Recomendaciones del CDC Amox/clavulánico x 10 días (80-90 mg/kg/día, c/12 h). Cefuroxima-axetil x 10 días (30 mg/kg/día c/12 h). Ceftriaxona IM x 1- 3 días (50 mg/kg/día, máximo 1g).

Otitis Media Recurrente Tratamiento Amoxi-clavulánico. Cefuroxima acetil. Ceftriaxona (3 dosis). Macrólidos: Azitromicina

Otitis Media Recurrente Prevención Vacunas: Antineumocóccica. Antigripal. Quimioprofilaxis (?): Azitromicina TMP-SMZ Amoxicilina

OMA Conclusiones Realizar el diagnostico correcto de la OMA, dado que millones de cursos innecesarios de antibióticos son empleados en el tratamiento Deben utilizarse los antibióticos de menor espectro posible, para evitar aumentar el índice de resistencia La amoxicilina sigue siendo la droga de primera línea para los episodios no complicados Se plantean cursos cortos de tratamiento en situaciones especiales

Sinusitis Cuadro clínico Comienza con un CVAS síntomas persisten en el tiempo. Sospechar ante la presencia de: Rinorrea purulenta persistente. Fiebre de más de 2 semanas de evolución, sin otro foco clínico. Celulitis de cara, con compromiso bipalpebral, uni o bilateral, con fiebre y cefaleas.

Sinusitis 0,5 - 5% de las IR altas virales se complican con sinusitis. El diagnostico es clínico Las bacterias son los agentes etiológicos más frecuentes

Sinusitis Agentes etiológicos Microorganismo Porcentaje Streptococcus pneumoniae 31 Haemophilus influenzae 21 Bacilos Gram negativos 9 Anaerobios 6 Staphylococcus aureus 4 Streptococcus pyogenes 2

Sinusitis Factores predisponentes Frecuentes Poco frecuentes Infección respiratoria alta Traumatismos Rinitis alérgica Tumores Alt. anatómicas de la nariz Cuerpos extraños Cigarrillo Fibrosis quística Asma Atresia de coanas Inmunodeficiencias Infección dentaria Sonda nasogástrica

Sinusitis bacteriana Duración de los síntomas S. Aguda: duración <4 semanas. S. Crónica: duración > 4 semanas. S. Recurrente: 4 o más episodios por año con resolución completa entre cada episodio.

Sinusitis Bacteriana Tratamiento Amoxicilina Amoxi-clavulánico/sulbactam Cefuroxima o cefuroxime/acetil Macrólidos

Sinusitis Complicaciones Empiema subdural Absceso cerebral Meningitis Trombosis de senos venosos intracraneales Osteomielitis Celulitis orbitaria Bronquitis

Rinosinusitis Tratamiento La sobreinfección bacteriana ocurre en 2 % de las infecciones respiratorias altas virales. La resistencia bacteriana es significativa en los tres agentes más frecuentemente asociados: S.penumoniae-H.influenzae-M.catarrhalis. Utilizar criterios clínicos para el diagnóstico. Tratamiento: amoxicilina a altas dosis. Segunda línea: amoxicilina + inhibidor de betalactamasa, cefuroxime axetil o ceftriaxona. Infectious Disease 2004;15:5-20

Tratamiento de base: Ipratropio y Salbutamol Paciente de sexo masculino de 53 años de edad. fumador de cigarrillos importante. Historia de tos productiva de 5 años de evolución y disnea en los últimos años. Comenzó con temperatura elevada, expectoración purulenta abundante en los últimos 5 días. Tratamiento de base: Ipratropio y Salbutamol La radiografía de tórax muestra un infiltrado pulmonar de base derecha con límite superior neto y otro en región paracardíaca izquierda sobre el hilio pulmonar, de menor tamaño, ambos ligeramente heterogéneos. Cuadro hematológico de infección y hallazgo en el esputo de Streptoccocus pneumoniae.

Rad 3. 14. 1. Radiografía de tórax de frente Rad 3.14.1. Radiografía de tórax de frente. Paciente de sexo masculino de 43 años de edad, fumador de cigarrillos importante. Historia de bronquitis crónica y disnea en los últimos años. Comenzó con temperatura elevada, expectoración purulenta abundante en los últimos 5 días. La radiografía de tórax muestra un infiltrado pulmonar de base derecha con límite superior neto y otro en región paracardíaca izquierda sobre el hilio pulmonar, de menor tamaño, ambos ligeramente heterogéneos. Cuadro hematológico de infección y hallazgo en el esputo de Streptoccocus pneumoniae.

Rad 3. 14. 2. Radiografía de tórax de perfil. Mismo paciente que Rad 3  Rad 3.14.2. Radiografía de tórax de perfil. Mismo paciente que Rad 3.14.1. La radiografía de tórax de perfil señala la gran hiperclaridad premediastinal, los diafragmas bajos y los infiltrados pulmonares, ubicados, el derecho en el segmento apical del lóbulo inferior, acá con cisura propia supernumeraria, constituyendo el lóbulo de Nelson. Hay lesiones menos significativas en los segmentos basales posteriores. En el lado izquierdo, la condensación se ubica en el segmento de la língula. Tratado con antibioterapia adecuada se resolvió en 10 días la infección pulmonar. Diagnóstico: Bronconeumonía en paciente con EBOC. Germen: Streptoccocus pneumoniae. Curación del episodio neumónico con antibióticos.

Bacteriológico de esputo Prevalencia de Streptoccocus pneumoniae. Amoxicilina 0.5g c/8hs mala respuesta clínica a los 7 días

Amoxicilina 1 g c/8hs mejoría clínica y Rx 10 días después.

Resistencia a los cocos G+: Streptococcus pneumoniae Pneumococo Resistente a Penicilina:  Resistencia intermedia  CIM: 0.1 a 1ug/ml  Resistencia elevada  CIM:  2ug/ml

Otras propiedades farmacodinámicas: Efecto post-antibiótico. Efecto leucocitario post-antibiótico. Muerte dependiente de concentración. Muerte dependiente de tiempo de acción.

 Efecto post-antibiótico: supresión persistente del crecimiento bacteriano, después de que los niveles caigan por debajo de la CIM.

AREA BAJO LA CURVA(ABC0-∞) Cmax Concentración plasmática ug/ml CIM 0 tiempo

Otras propiedades farmacodimámicas:  Efecto leucocitario post-antibiótico después de la exposición a los ATB, los organismos se vuelven más susceptibles que las bacterias no tratadas a la actividad bactericida de los fagocitos.

  La Muerte de la célula bacteriana por exposición al ATB puede clasificarse: 1.MUERTE DEPENDIENTE DE CONCENTRACION. 2.MUERTE DEPENDIENTE DE TIEMPO

1. MUERTE DEPENDIENTE DE CONCENTRACION Es la eliminación de las bacterias más rápidamente cuando sus concentraciones están apreciablemente por encima de la CIM. Ejemplo:fluorquinolonas- aminoglucósidos-metronidazol. PEAK > CIM

AREA BAJO LA CURVA(ABC 0-∞) Cmax Concentración plasmática ug/ml ATB dosis dependiente Pico/CIM : 8-12 PEAK CIM 0 tiempo

2. MUERTE DEPENDIENTE DE TIEMPO  La muerte bacteriana ocurre cuando la concentración de la droga permanece constante por encima de la CIM Ejemplo: Glicopéptidos y betalactámicos)  

AREA BAJO LA CURVA(ABC 0-∞) ATB tiempo dependiente Cmax Concentración plasmática ug/ml Efecto post-antibiótico CIM T>CIM > 40% (Tiempo de concentración sérica sobre la CIM)

Parámetros farmacodinámicos vs eficacia terapéuticas ATB Parámetro Magnitud Eficacia Betalactámicos T CIM 40 85-100% F-Quinolonas AUC/CIM PICO/CIM 125 8-12 90-100% (previene mutantes) Aminoglucósidos Pico/CIM 8-10 90

Fiebre Que debemos saber en cuanto al control de la temperatura? El organismo puede dividirse en 2 compartimientos Núcleo (cráneo, tórax y abdomen) Corteza (el resto) El control de la temp. Esta dirigido a mantener la temp. Constante en el núcleo Existen oscilaciones diarias de la temp. Es mínima a primera hora de la mañana y máxima a media tarde Edad a medida que aumenta la edad disminuye la Temp. (cuanto más viejo más frío) Ejercicio físico eleva la temp. (generación de calor por la contracción muscular)

El registro de la temperatura rectal de un paciente de 37 El registro de la temperatura rectal de un paciente de 37.7C puede decirse que es: Es normal Tiene febrícula Tiene fiebre Tiene hipertermia Tiene hiperpirexia Recto: febrícula > 37,5C – 38C Fiebre: 38-40C Hiperpirexia >40C

Indicaciones para el tratamiento de la Fiebre Riesgo para el paciente que presenten Lesión coronaria severa Compromiso en la perfusión tisular Lesión intracraneal Aparición de delirio Desarrollo de hipertensión intracraneal leve Mujer embarazada aparición de desarrollo de malformaciones congénitas Niño con historia de crisis febriles Crisis convulsivas Tratamiento sintomático Posterior a conocer el diagnóstico etiológico

Clínica farmacológica Fármacos Vida media muy corta por lo que debe administrarse cada 4 – 6 horas Ácido acetilsalicílico Paracetamol Efectos secundarios Salicilatos Acúfenos Asma Síndrome de Reye Hiper o hipouricemia Necrosis hepática Nefritis intersticial aguda y crónica

Tratamiento de la fiebre Cuál es la pérdidad de líquido diario ocasionada por cada 1C de temp. Corporal 100 – 150 ml Recordar que debe haber un aporte de 2000 – 3000 ml diarios para asegurar una diuresis de 1000 - 1500 Métodos físicos (aplicación de compresas frías, baños con hielos) como antitérmicos? Lo debemos aplicar antes del tratamiento farmacológico. Se debe aplicar en conjunto con el tratamiento farmacológico. Caso contrario la aplicación de frío en un paciente febril ;puede tener efecto hipertérmico, ya que el centro termorregulador actuará incrementando la generación de calor y/o evitando las pérdidas. Siempre debe ser posterior a la aplicación del tratamiento farmacológico Este tratamiento es cada vez más controvertido NO existen datos objetivos que sustente un beneficio adicional al farmacológico Existen datos clínicos y experimentales de un > desarrollo de infecciones Ocasionan un malestar al paciente