Variabilidad biológica. CURSO 4 PARTE 2. 15:00 a 18:00 H Variabilidad biológica. Marcadores biológicos de envejecimiento Jueves 3 de Noviembre. Salón Minerva I

ALCANCE Y OBJETIVO ¿ Qué es cronobiología? ¿ Qué es cronobiomedicina? ¿ Qué es transición epidemiológica? ¿ Qué es el envejecimiento? ¿ Porqué son importantes estos conceptos? ¿ Qué podemos aportar desde el laboratorio clínico ? ¿ Como podemos aprovechar las nuevas tecnologías ?

CRONOBIOLOGIA Ciencia que se basa en la medición, cuantificación e interpretación de los fenómenos biológicos y de sus interacciones por medio de la determinación estadística de la estructura temporal de cada organismo de tal suerte que que se logra la determinación de sus parámetros y componentes rítmicos

CRONOBIOLOGIA Franz Halberg , Universidad de Minnesota El objetivo fundamental de esta disciplina es el de cuantificar la variabilidad biológica de los fenómenos cíclicos y rítmicos . La aplicación y desarrollo de los estudios cronobiológicos en el ser humano constituyen la cronobiomedicina. Regular diurnal variation of eosinophils. 1950 Proc Soc Exp Biol Chronobiology. 1969. Am Rev Physiol Endocrine Rhythms. 1980. Biochronology, The Netherlands. Quo Vadis Basic and Clinical Chronobiology. 1983 Am J An Circadian Rhythms and CNS,1985 England-New York Mc Millan

LOS RITMOS BIOLOGICOS ESTAN PRESENTES EN TODOS LOS ORGANISMOS RITMOMETRIA MEDIR TODO LO QUE CAMBIA CON EL TIEMPO LOS RITMOS BIOLOGICOS ESTAN PRESENTES EN TODOS LOS ORGANISMOS

EVIDENCIA DE RITMICIDAD BIOLOGICA La luz y la oscuridad afectan de manera directa la conducta de: Plantas ( Carlos Lineo siglo XVIII : flores ) Insectos ( v.gr... mosco anófeles ) Aves ( v.gr. oviposición por pollos ) Mamíferos ( F.Halberg 1950 eosinofilos del ratón )

RITMOS BIOLOGICOS Los bio-ritmos son esenciales para asegurar la capacidad adaptativa de los organismos hacia el medio externo

BIO-RITMOS CIRCADIANO: = 24 hrs ( cortisol ) INFRADIANO: < 20 hrs ( narcolepsia ) ULTRADIANO : > 28 hrs ( muerte subita los lunes ) CIRCASEPTANO: 1 semana ( Rechazo trasplante ) CIRCATRIGENTANO : menstrual 28 a 32 días CIRCANUAL: Estacional y reproductivo en especies VITAL: Variaciones a lo largo de las etapas de la vida

CICLO VITAL Secuencia de Eventos Programados 2 Componentes: Crecimiento y Desarrollo 3 Manifestaciones: Bio-Psico-Social 5 Etapas: Infancia, Adolescencia, Juventud, Adulto, Senilidad EL ENVEJECIMIENTO NO ES UNA ENFERMEDAD EL ENVEJECIMIENTO ES UN PROCESO NATURAL EL ENVEJECIMIENTO ES UN SINDROME

EL ENVEJECIMIENTO Es un proceso natural Es una etapa del ciclo vital Es un síndrome Es un proceso natural Es una etapa del ciclo vital Es irremediablemente irreversible Puede ser medido confiablemente Puede ser de mejor calidad Para llegar a una vejez saludable

ENVEJECIMIENTO NORMAL ESTROGENOS menopausia TESTOSTERONA andropausia DHEA Y DHEA-S adrenopausia IGF-1 somatopausia

SISTEMAS HORMONALES ENVEJECIMIENTO “NORMAL” Marcapaso de envejecimiento? GH LH FSH ACTH = | Cortisol = IGF-1 E2 T DHEA

MARCADORES Bioquímicos Fisiológicos Psicológicos Antropométricos EDAD BIOLOGICA EDAD CRONOLOGICA

FUNDAMENTO

TALLA DR.JOSÉ TERRÉS MÉXICO 1893

PESO DR.JOSÉ TERRÉS MÉXICO 1893

Visión Cercana ( Presbicia ) 100 80 Centímetros 60 40 20 30 35 40 45 50 55 60 65 Edad cronológica

PERDIDA DE LA AUDICION Decibeles Edad cronológica 50 40 30 20 10 H 40 30 Decibeles M 20 10 30 35 40 45 50 55 60 65 Edad cronológica

Presión Sanguínea ( Sistólica ) Edad cronológica Mm/hg 50 100 150 200 30 35 40 45 50 55 60 65 70 125

PROSPECTIVA · El advenimiento de los sistemas de cómputo con programas adecuados para explotar las bases de datos permitirá estimar de forma automática la edad biológica de cada paciente en lo individual. · La confiabilidad y la aplicabilidad de las variables estudiadas en los laboratorios clínicos contribuirán al cuidado de la salud, y a organizar programas de medicina preventiva más eficaces y económicos que los que actualmente se emplean.

INDICES EN MEDICINA MEDICION DIRECTA: MEDICION INDIRECTA: Gases: pH,pO2,pCO2 FR: #GR,Hb,VCM Electrolitos: Na,K,Cl Osmolalidad S: Glu,BUN,Na,K Osmolalidad U: DU,Prot,Glu PFT: T3,T4 PFH: P Totales,Albumina Lípidos: Col T, Col HDL, Tgl MEDICION INDIRECTA: Gases: HCO3,CO2T,BE,SatO2 FR: Hto,CMHC,HCM Electrolitos: Anion Gap Osmolalidad Sérica Osmolalidad Urinaria PFT: Indice Tiroxina Libre PFH: Globulinas Friedewald: LDL

Curva de Gauss “ Límites de Referencia “ X -1 SD + 1DS -2 SD + 2SD 68% 95% 99.7 “ Límites de Referencia “

ECUACION DE LA RECTA Regresión Lineal

MARCADOR DIRECTO

MARCADOR INVERSO

MARCADOR DE MADUREZ

PSA: DEPENDE DE LA EDAD % CASOS CON > 4 ng/mL 60.0% R = 0.99 50.0% Y = 1.29 ( X ) - 54.26 N = 2599 40.0% PSA POSITIVOS FQ.OBSERVADA > 4.0 ng/ml 30.0% FQ.CALCULADA > 4.0 ng/ml 20.0% 10.0% 0.0% 45 55 65 75 85 DECADAS

DMO Se expresa en función de dos normas: Tscore: el # SD +/- el promedio de BMD para mujeres blancas jovenes Z score: # SD +/- del promedio para la edad y sexo DMO = g / cm2

Curva de Gauss SANO OP OP

POLICITEMIA

CARACTERISTICAS DESEABLES Confiables Estandarizadas No invasivas 3. Automatizadas 4. Económicas

LAS PRUEBAS DE LABORATORIO ANTES DE LA ENFERMEDAD Para evaluar el estado de salud de un individuo Para conocer el riesgo o susceptibilidad de padecer una enfermedad Para calcular la edad biológica de una persona

LAS PRUEBAS DEL LABORATORIO DURANTE LA ENFERMEDAD Para conocer la causa de una enfermedad Para conocer la extensión del daño y el impacto de la enfermedad Para conocer la respuesta del organismo vs la enfermedad Para vigilar la efectividad del tratamiento

LAS PRUEBAS DEL LABORATORIO DESPUES DE LA ENFERMEDAD Para evaluar el grado de recuperación Para vigilar la rehabilitación Para evitar recaídas

PLANTEAMIENTO Los seres vivos tienen una serie de componentes anatómicos, fisiológicos, bioquímicos, metabólicos, etc. que determinan su crecimiento, desarrollo y comportamiento a lo largo del ciclo vital. El estudio de todas estas variables, estratificándolas por raza, edad y sexo para establecer limites de referencia para cada etapa del ciclo vital, permitirá emplearlos como marcadores biológicos

META Determinar el comportamiento cronobiológico de la glicemia en población mexicana de ambos sexos a lo largo de todo el ciclo vital

TIPO DE TRABAJO Clínico Retrolectivo Tangencial Observacional Descriptivo Comparativo

DISEÑO Pacientes ambulatorios de Cd de México Cobertura representativa del área metropolitana Sin información clínica disponible Toma de la muestra en laboratorios de consulta externa Método GOD-PAP Boheringer Mannheim- Hitachi 747/200 Procedimientos Acreditados por SINALP Evaluación de calidad en AMBC, CAP, PECEL, CLIA/NY Base de datos en ANTRIM (R) Procesamiento en Microsoft Excel 97.0 Límites de Referencia conforme a IFCC 1979-1983

| SELECCIÓN RETROSPECTIVA (A POSTERIORI ) FACTORES BIOLOGICOS RAZA EDAD:DECENIOS SEXO MUESTREO SISTEMATICO N > 2000 TRATAMIENTO ESTADISTICO NO PARAMETRICO PARAMETRICO PERCENTIL 5 Y 95 MEDIA +/- 2DS DETECCIÓN Y ELIMINACIÓN DE ABERRANTES LIMITES DE REFERENCIA ESTUDIOS DE CORRELACION DE PRUEBAS INTERPRETACION CLINICA Y FISIOPATOLOGICA

Niveles de Decisión Clínica

SOLICITUD DE ESTUDIOS n = 161,623 En general se solicitaron mas estudios en sexo femenino en una relación 1.2 : 1.0 ( p ns )

Niveles de Decisión Clínica en Sexo Femenino

Niveles de Decisión Clínica en Sexo Masculino

Límites de Referencia

UN PROBLEMA DEPENDIENTE DE LA EDAD Y DEL SEXO Terrés Speziale: Rev Mex Patol Clin

CONCLUSIONES La metodología empleada permite conocer el comportamiento integral de cualquier variable analítica para establecer límites de referencia y niveles de decisión clínica estratificados por edad, sexo, raza y ubicación.

SEXO MASCULINO ¿ Cuales son los mejores marcadores ? ¿ Hasta donde podríamos aprovechar y extender el estudio de los marcadores al establecimiento de nuevas hipótesis y esquemas fisiopatológicos de enfermedades complejas como por ejemplo el cancer de próstata?

DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio clínico Retrospectivo Tangencial Observacional: HTO, PSA, PAP, TST, DHEA, FSH, TSH, COL, TGL, AC.URICO Descriptivo Metodología: ACS 180 Chiron® , Immulite DPC®, Hitachi 747®. EEC : CAP, PECEL, SINALP Base de datos ANTRIM ®

| SELECCIÓN RETROSPECTIVA (A POSTERIORI ) FACTORES BIOLOGICOS RAZA EDAD:DECENIOS SEXO MUESTREO SISTEMATICO N > 2000 TRATAMIENTO ESTADISTICO NO PARAMETRICO PARAMETRICO PERCENTIL 5 Y 95 MEDIA +/- 2DS INTERPRETACION CLINICA Y FISIOPATOLOGICA | DETECCIÓN Y ELIMINACIÓN DE ABERRANTES LIMITES DE REFERENCIA ESTUDIOS DE CORRELACION DE PRUEBAS

CRONOBIOLOGIA DE PSA

PSA: DEPENDE DE LA EDAD % CASOS CON > 4 ng/mL 60.0% R = 0.99 50.0% Y = 1.29 ( X ) - 54.26 N = 2599 40.0% PSA POSITIVOS FQ.OBSERVADA > 4.0 ng/ml 30.0% FQ.CALCULADA > 4.0 ng/ml 20.0% 10.0% 0.0% 45 55 65 75 85 DECADAS

PSA : NIVELES DE DECISION CLINICA > 100 ng/ml < 30 > 80 30.1-100 ng/ml 10.1-30 ng/ml 70 - 79 4.1-10 ng/ml 60 - 69 0.0-4.0 ng/ml 50 - 59 40 - 49 30 - 39 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% EDAD

COMPORTAMIENTO CONFORME A LA RAZA PSA COMPORTAMIENTO CONFORME A LA RAZA 70 a 79 BLANCOS NEGROS 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 40 a 49 50 a 59 60 a 69 PSA ng/mL p < 0.05 p = ns NEGROS MEXICANOS BLANCOS EDAD

PSA : CURVAS DE OPERACIÓN RELATIVA En jóvenes : Aumentar sensibilidad En mayores : Aumentar especificidad 9.0 8.0 7.0 MAYOR 6.0 ESPECIFICIDAD 5.0 FIJOS PSA ng/mL 4.0 M AYOR 3.0 SENSIBILIDAD VARIABLES 2.0 1.0 0.0 < 30 30 a 39 40 a 49 50 a 59 60 a 69 70 a 79 > 80 DECADAS

Marcadores Biológicos Sexo Masculino 13,114 1,996 36,044 3,199 1,396 231 283 480 PC 97.5 PSA PAP AC.URICO COL TGL TESTO DHEA FSH TSH COL/TGL T /DHEA DECENIO UI/ml mg/dL pg/mL UI/mL índice <30 0.9 1.4 7.3 202 309 5.4 1.16 6.7 3.7 0.7 4.6 30-40 1.2 1.6 7.5 262 419 1.13 3.9 2.5 0.6 6.6 40-50 1.8 275 442 1.14 6.1 2.8 5.8 50-60 3.1 2.0 271 407 0.42 8.5 3.5 14.3 60-70 7.6 265 338 0.36 8.1 0.8 17.2 > 70 11.0 5.1 7.8 249 162 5.9 0.35 7.9 4.7 1.5 16.7 MAX 5 8 7 1 9 % DE PC 100 indice 8% 27% 93% 74% 70% 72% 100% 78% 43% 11% 31% 97% 95% 46% 53% 41% 38% 15% 35% 88% 99% 59% 40% 33% 28% 39% 96% 92% 81% 37% 75% 83% 55% 76% 82% 51% 90% 79%

PSA VS PAP 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% <30 30-40 40-50 50-60 60-70 > 70 PSA UI/ml PAP UI/ml PSA PAP COEFICIENTE DE CORRELACION PSA VS EDAD = 0.91

COLESTEROL / TRIGLICERIDOS PSA COLESTEROL / TRIGLICERIDOS <30 30-40 40-50 50-60 60-70 > 70 PSA UI/ml PAP UI/ml AC.URICO mg/dL COL mg/dL TGL mg/dL TESTO pg/mL DHEA pg/mL FSH pg/mL TSH UI/mL COL/TGL indice T /DHEA indice PSA INDICE COL / TGL COLESTEROL TRIGLICERIDOS 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%

FSH / TSH PSA / AC.URICO 120% 100% ACIDO URICO 80% FSH 60% TSH PSA 40% PSA UI/ml FSH PAP UI/ml AC.URICO mg/dL COL mg/dL 60% TGL mg/dL TSH TESTO pg/mL PSA DHEA pg/mL FSH pg/mL 40% TSH UI/mL COL/TGL indice T /DHEA indice 20% 0% <30 30-40 40-50 50-60 60-70 > 70

PSA TESTOSTERONA / DHEA 120% 100% TESTOSTERONA 80% PSA UI/ml PAP UI/ml AC.URICO mg/dL COL mg/dL 60% TGL mg/dL TESTO pg/mL DHEA DHEA pg/mL FSH pg/mL 40% TSH UI/mL PSA COL/TGL indice T /DHEA indice 20% 0% <30 30-40 40-50 50-60 60-70 > 70

PSA VS INDICE TST / DHEA 120% 100% INDICE TESTOSTERONA / DHEA 80% ETAPA SUPRARRENAL PSA UI/ml PAP UI/ml AC.URICO mg/dL COL mg/dL 60% TGL mg/dL TESTO pg/mL DHEA pg/mL PSA FSH pg/mL 40% TSH UI/mL COL/TGL indice T /DHEA indice 20% ETAPA TESTICULAR R vs Edad = 0.93 R vs PSA = 0.83 0% <30 30-40 40-50 50-60 60-70 > 70

NIVELES DE DECISION CLINICA EN LA EVALUACION DEL RIESGO DE CA DE PROSTATA

Coeficientes de Correlación Marcador vs la Edad PEARSON INDICE T / DHEA 0.93 PSA 0.91 PAP 0.85 INDICE COL/TGL 0.73 TSH 0.68 AC.URICO 0.68 FSH 0.66 COLESTEROL 0.47 TESTOSTERONA -0.14 TRIGLICERIDOS -0.52 DHEA -0.90

CONCLUSIONES LOS MEJORES MARCADORES PARA CALCULAR LA EDAD BIOLOGICA EN EL SEXO MASCULINO SON: Indice T / DHEA R = 0.93 PSA R = 0.91 DHEA R = - 0.90

PARADOJA HORMONAL ¿ Porqué siendo las células de la próstata un tejido hormono dependiente, se presenta el aumento de PSA , la hiperplasia y la neoplasia prostática a partir de la caída en los niveles de testosterona y de DHEA? R = - 0.25 y - 0.80

SINTESIS DE TESTOSTERONA COLESTEROL PROGESTERONA ANDROSTENEDIONA TESTICULOS DHEA ANDROSTERONA SUPRARRENALES TESTOSTERONA

PARADOJA HORMONAL TST = ESTIMULO, DHEA= FRENO

EN SEXO FEMENINO ¿Cual es el bio-ritmo mas conocido? ¿Cuales son los marcadores biológicos del ciclo menstrual ? ¿Como operan durante el embarazo ? ¿ Como operan durante el climaterio y la menopausia? ¿ Hasta donde podemos integrarlos a lo largo de todo el ciclo vital ?

Variaciones a lo largo de la vida BIO-RITMOS CIRCATRIGENTANO menstrual 28 a 32 días VITAL Variaciones a lo largo de la vida

CICLO MENSTRUAL

TIPO DE ESTUDIO Estudio clínico Retrospectivo Tangencial Observacional: TST, PRL, E2, P4, FSH, LH, TSH Descriptivo Metodología ACS: 180 Chiron® e Immulite DPC® EEC : CAP SINALP Base de datos ANTRIM ®

| SELECCIÓN RETROSPECTIVA (A POSTERIORI ) FACTORES BIOLOGICOS RAZA EDAD:DECENIOS SEXO MUESTREO SISTEMATICO N > 2000 TRATAMIENTO ESTADISTICO NO PARAMETRICO PARAMETRICO PERCENTIL 5 Y 95 MEDIA +/- 2DS DETECCIÓN Y ELIMINACIÓN DE ABERRANTES LIMITES DE REFERENCIA ESTUDIOS DE CORRELACION DE PRUEBAS INTERPRETACION CLINICA Y FISIOPATOLOGICA

SOLICITUD DE ESTUDIOS

RESULTADOS

MARCADORES BIOLOGICOS DEL SEXO FEMENINO A LO LARGO DEL CICLO VITAL

CONCLUSIONES Con 38,912 estudios se pudo observar que en el ciclo vital existen marcadores biológicos característicos para cada etapa de la vida < 20 años = Testosterona 25 años = Prolactina y Progesterona 35 años = Estradiol > 55 años = FSH, LH y TSH

CONCLUSIONES LH: R = 0.92 FSH: R = 0.83 TSH: R = 0.64 De todas las variables estudiadas se encontró que los mejores marcadores para calcular la edad biológica son: LH: R = 0.92 FSH: R = 0.83 TSH: R = 0.64

CONCLUSIONES La biocronología es un nuevo enfoque en la comprensión del proceso de salud y enfermedad El concepto tradicional de cifras normales queda en entredicho en base a los estudios de cronobiomedicina

CONCLUSIONES Los límites de referencia estratificados por edad, raza, cultura y geografía son marcadores biológicos que permiten estimar la edad biológica de cada individuo Los marcadores biológicos permiten establecer de niveles de decisión clínica con mejores características de sensibilidad y especificidad diagnóstica

PROSPECTIVA · El advenimiento de los sistemas de cómputo con programas adecuados para explotar las bases de datos permitirá estimar de forma automática la edad biológica de cada paciente en lo individual. · La confiabilidad y la aplicabilidad de las variables estudiadas en los laboratorios clínicos contribuirán al cuidado de la salud, y a organizar programas de medicina preventiva más eficaces y económicos que los que actualmente se emplean.

EL ENVEJECIMIENTO Es un proceso natural Es una etapa del ciclo vital Es un síndrome Es un proceso natural Es una etapa del ciclo vital Es irremediablemente irreversible Puede ser medido confiablemente Puede ser de mejor calidad Para llegar a una vejez saludable

PUBLICACIONES Terrés Speziale AM. Medicina del Tercer Milenio Rev Med IMSS 1998: 36, 245-252 Terrés Speziale AM Humanismo en el Tercer Milenio Rev. Med IMSS 2001: 38, 405-415 Terrés Speziale AM. Impacto de la Patología Clínica y de la Biología Molecular en el Futuro de la Medicina Rev.Med.IMSS. 1998: 36, 341-343. Terrés Speziale AM. Influencia de la Edad en los Valores de Referencia del Antígeno Específico de la Próstata en Población Mexicana Rev. Méx. Pat.Clin. : 1998: 45, 85-95 Terrés Speziale AM, Alcántara Gómez LE. Glicemia. Limites de Referencia Biocronológicos y Niveles de Decisión Clínica. Rev.Mex.Pat. Clin. : 1999: 46, 133-143 Terrés Speziale AM, Martínez Miranda E. Cronobiología: Niveles Hormonales en Mujeres Mexicanas. Rev.Med.IMSS. 2000; Vol 37, No 5, pp 341 – 348 Terrés Speziale AM, Razo Morales D. Fórmula Roja: Límites de Referencia Biocronológicos y Niveles de Decisión Clínica. Rev.Med.IMSS. IMSS. 2000; Vol 38, No 4, pp 313 – 321 Terrés Speziale AM. Marcadores Biológicos de Envejecimiento. Rev.Mex.Pat.Clin.: 2000, 47, 2, 119-120 Terrés Speziale AM. El Laboratorio Clínico y la Evaluación del Riesgo Coronario. Rev.Mex.Pat.Clin.: 2000, 47, 4, 202-218 Terrés Speziale AM. Lípidos : Aplicación de Niveles de Decisión Clínica. Cronobiología en México. Rev.Med.IMSS. 2001; VOL 39, No 2, pp 97-104. Terrés Speziale AM. Marcadores Biológicos de Envejecimiento en el Hombre Mexicano. Rev.Med.IMSS. 2001; Vol. 39, No 3, pp 199 – 206 Terrés Speziale AM.  Artículo de Revisión. “IMPORTANCIA DE LOS MARCADORES BIOLOGICOS EN CRONOBIOMEDICINA” EN PRENSA  

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