Curso de Preparación para Examenes de Posgrado DIABETES –TIROIDES Alejandro Román-González alejoroman@gmail.com rmedicinainterna.blogspot.com U de A

Introducción La enfermedad tiroidea es común Hipotiroidismo 0.2-2% Hipotiroidismo subclinico 4-10% Enfermedad de Graves 0.5% Tirotoxicosis Nódulo tiroideo 70%

Test de función tiroidea TSH T4 total y t4 libre T3 total y T3 libre Anticuerpos Tiroglobulina El medico en busca de un trastorno tiroideo debe buscar llegar a un diagnostico funcional y anatomico Las mediciones sericas confirmar si hay un exceso, un deficit o sin las concentraciones d ehormona tiroides son normales. Los test en terminos generales se dividen en: Evaluan la funcion del eje Estiman la concentarciones sérica de hormona tiroidea Test que reflean el impacto de la hormona tiroidea en los tejidos, Test para la presencia de enfermedad autoinmune Test que proveen informacion sobre el metabolismo del yodo

Rangos de referencia relativos convencionales en adultos Hormona Rango de referencia TSH 0.4-4.5 uU/mL T4 total 4.0-12 ug/dL T4 libre 0.7-1.6 ng/dL T3 total 100-200 ng/dL T3 libre 208-596 pg/dL

El nivel calsisco es de 0. 4 a 4. 2, El limte superior de 4 El nivel calsisco es de 0.4 a 4.2, El limte superior de 4.2 incluye 96% de la población. Se discute cual es el limite superior

Causas de TSH suprimida Exceso hormona tiroidea Síntomas: TSH <0.01 Supresión del eje luego de tirotoxicosis Enfermedad crítica Embarazo Normal, hipermesis gravidica, mola 1. Exceso endogeno o exogeno

Causas TSH elevada Implican reducción en la hormona tiroideo Causa principal: hipotiroidismo primario Recuperación de tirotoxicosis o de enf. Critica Deficiencia de yodo Alteraciones centrales Resistencia a la hormona tiroidea Tirotropoma

Lo practico Repite un test alterado en una semana Recuerde la variación diurna de la TSH Suprimidos Entre 0.4 y 0.1. Menores de 0.1 Hipotiroidismo central: TSH normal o elevada Raro: TSH elevada mas T4 elevada

Paciente hospitalizado Entre mas severa la enfermedad, más severa la alteración en las pruebas tiroideas Patrón más común T4 baja o normal T3 bajo T3r elevada Se observa hasta en el 75% de los hospitalizados Se ha denominado como sindrome aunque no es un sindrome sino un numero de alteraciones en las hormonas tiroideas generado en el paciente crítico Se conoce como sindrome del eutiroideo enfermo, sindrome del T3 bajo, sindrome de la enfermedad no tiroidea T3 baja: es la alteracion mas comun. Parece que es secundaria a inhibicion de la 5 deyodinasa T4: libre usualmente es normal, aunque puede ser baja o elevada dependiendo del proceso subyacente. T4 total puede ser baja secundarrio a: supresion del eje, metabolismo periferico anormal, desorden caprcion de yodo o alteraciones en la TBG T3 reversa: usualmente elevada TSH usualmente es normal, raramente es suprimida. Puede ser mayor a 20 en la fase de recuperaciòn Wartofski et al . End Metabol Clin N Am 2007

Eutiroideo enfermo Warner et. J Endocrinol 2010

Búsqueda de enf. tiroidea Búsqueda en asintomáticos ha sido controversial Sociedad Recomendación American Thyroid Associaction >35 años cada 5 años American College of Physician Mujeres >50 mas 1 síntoma American Academy of Family Physicians No en menores de 60 años USPS Task Force No hay evidencia suficiente Institute of Medicine No pagar test rutinarios Leung et Al. Thyroid function testing 2010

Búsqueda en contextos específicos Embarazo Ancianos Co-morbilidades Osteoporosis secundaria Arritmias (FA) ICC Obesidad Enfermedad psiquiátrica DLP DM1 Amiodarona-Litio

Clinical Endocrinology (2011) 74, 673–678

Caso N 1 Mujer de 47 años con fatiga, sueño no reparador, cansancio en los pies, sensación de hinchazón, disminución del ánimo vital. Fum: hacía 20 días. Una prima con LES. Tiene TSH: 5.6 mUI/ ml (0.4- 4). Calcio sérico: 9.3 mg/ dl, hemograma sin anemia, estradiol 60 pg/ ml, TGO y TGP normales. Ferritina: 50 ng/dl Tres meses después TSH: 6.4 (0.4-4). T4 libre: 1.1 ng/ dl (0.9-1.7). Anti TPO: 80 UI. CT: 245 mg/dl, triglicéridos: 148 mg/ dl, HDL: 43 mg/ dl. Tiroides apenas palpable, no nódulos.

Progresión a 20 años Estudio Whickham 4.3% año TSH > 6 y Anti TPO (+) 3% año Solo la TSH alta 2% año Solo Anti TPO (+) Clin Endocrinol 1995, 43:55-68

Casos por 100 pacientes/año FACTORES QUE FAVORECEN DESARROLLO DE HIPOTIROIDISMO FRANCO 75 82 pacientes Seguimiento 9,2 años 70 Casos por 100 pacientes/año Incidencia 20 15 10 5 55-64 >64 no si no si no si Hombre Mujer 1.3-1.7 1.0-1.29 5-9.9 0.75-0.99 10-14.9 15-19.9 Género Edad (años) Sínto- mas Bocio Acs. Anti-TPO T4 libre (ng/dl) TSH (mU/L) Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years. Díez JJ, Iglesias P. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:4890-7.

RELACION NIVELES DE COLESTEROL Y TSH 280 270 267 TSH normal 260 Promedio de colesterol total (mg/dl) 238 239 240 229 226 223 216 220 209 200 < 0.3 0.3-5.1 5.1-10 10-15 15-20 20-40 40-60 60-80 >80 TSH mUI/L Canaris GJ, et al. The Colorado Thyroid Disease Prevalence Study. Arch Intern med 2000;160:526-534

+ - TSH elevada con T4 normal Anti TPO “asintomática” Confirme persistencia de TSH alto Anti TPO + Tratamiento - TSH> 10 TSH< 10 Bocio Embarazo Infertilidad DM1

Clínico: 1.6 ug/ Kg/día Tiroidectomía por cáncer: 2.2 ug/ Kg/día Suplencia en Adultos: ¿Tomar en ayunas y con agua??? Subclínico: 1.2 ug/ Kg/día Clínico: 1.6 ug/ Kg/día Tiroidectomía por cáncer: 2.2 ug/ Kg/día

Ajuste de Levotiroxina 15- 20% Dosis Semanal TSH Espere mínimo 8 semanas antes de hacer nueva TSH

Caso No 3 Amenorrea secundaria y fatiga en mujer de 42 años TSH: 1.2 uUI/ ml T4 libre: 0.7 ng/ dl V Ref: (0.9- 1.7) Cortisol sérico: 3 ug/ dl FSH: 0.2 UI/ ml Estradiol 10 pg/ ml

a clue to the understanding of subclinical thyroid disease. Individualidad en la función tiroidea TSH: 0.4- --- 4 mUI/ L TSH: 0.4 ----2.5 20 T4 libre: 0.9 --- 1.7 ng/ dl 0.8 J Clin Endocrinol Metab. 2002 Mar;87(3):1068-72.  Narrow individual variations in serum T(4) and T(3) in normal subjects: a clue to the understanding of subclinical thyroid disease.

Suplencias Hormonales Levotiroxina 1.6 ug/ kg / día Se hace seguimiento con T4 libre Se debe tomar en ayunas, con agua. Se busca mantener en el tercio medio del rango normal de referencia. Se debe iniciar solo luego de haber comenzado el corticoide. Insistir en usar la misma presentación

Caso N 4: Mujer de 64 años, tuvo hipertiroidismo, viene cuatro meses después del yodo radioactivo (20 mci) TSH: 0.03 (0.4-4) T4 libre: 0.88 (0.9-1.7)

Microsomales (Anti TPO) Caso N 5. Hombre de 68 años. Hacía 30 años había consultado por “ojos salidos”. Ahora ingresa en cor anémico TSH: 75 uUI/ ml T4 libre: 0.5 ng/ dl Anticuerpos anti Microsomales (Anti TPO) 350 (0-12)

Levotiroxina venosa 300 a 500 ug iv día 1, luego 100 ug/ día Caso N 6. Paciente estuporosa, bradicardica, hipotensión refractaria a vasopresores. Coma Mixedematoso Levotiroxina venosa 300 a 500 ug iv día 1, luego 100 ug/ día

Caso 7: Embarazada con hipotiroidismo descontrolado. Inició previo a embarazo con 25 ug/ día. Requirió incrementos progresivos de levotiroxina hasta 150 ug/ día El test de absorción a las 2 y 4 horas demostró incremento en T4 libre. Nivel bajo de vitamina B12 (menor de 200 pg/ ml).

Causas biológicas de malaabsorción

La presencia de Anticuerpos contra células parietales gástricas y atrofia gástrica se relaciona con aumento de la dosis de LT4.

La secreción gástrica normal es importante para la absorción intestinal de Levotiroxina

Hipotiroidismo con altos requerimientos de hormona tiroidea

Luego de 1000 ug supervisados de Levotiroxina: Prueba de Pseudomalabsorción

Nódulo tiroideo

Introducción Lesión intratiroidea radiológicamente distinta al parénquima tiroideo que la rodea Común Usualmente benigna Cáncer 4-8%

Epidemiología TC: 16.8% PET 2% 30% 4-7% 50% Ecografía Palpación Autopsia Palpación 30% 4-7% Riesgo de malignidad por PET 33% Ecografia: estudios recientes muestran 67% 50%

Epidemiología Factores de riesgo: Femenino Edad Tabaquismo Irradiación Deficiencia de yodo Embarazo Multiparidad

Epidemiología Malignidad entre 4 al 8% Mayor frecuencia en mujeres

Evaluación del nódulo tiroideo Historia clínica Examen físico Antecedentes familiares Ecografía de tiroides TSH Gammagrafía en caso de tirotoxicosis

Características ecográficas sugestivas de malignidad Lesiones hipoecoicas Microcalcificaciones Bordes irregulares Ausencia de halo Aumento en la vascularidad Componentes mixtos Diámetro AP/transversal Microcalcificaciones (sensibilidad 26-59%, especificidad 86-95%). Tamaño >4 cms; en estos casos se recomienda de entrada conducta quirúrgica para diagnóstico histológico de la lesión. Vascularización intranodular (sensibilidad 54-74%, especificidad 79-81%). Bordes irregulares o microlobulados (sensibilidad 17-78%, especificidad 39-85%). Relación longitud/ancho >1. Hipoecogenicidad (sensibilidad 27-87%, especificidad 43-94%). Componente sólido (sensibilidad 69-75%, especificidad 53-56%) Organización caótica o imágenes vasculares intranodulares (Especificidad 80%). Nódulo más largo (diámetro AP) que ancho (diámetro transversal). McIver et al. ENDO 2011. Meet the professor.

Cuando realizar BACAF de tiroides Todo nódulo >1 cm Nódulos (de cualquier tamaño): Características clínicas o historia familiar de alto riesgo Características ecográficas sospechosas. Adenopatías ipsilaterales a la lesión. Parálisis de cuerdas vocales. Crecimiento extracapsular. Historia de irradiación en la infancia.

Limite de tamaño para realizar la biopsia Nivel de recomendación Características Limite de tamaño para realizar la biopsia Nivel de recomendación Historia de alto riesgo. Con o sin característica ecográficas de riesgo. >5 mm A Adenopatías cervicales Todos Microcalcificaciones ≥1 cm B Nódulo solido hipoecoico >1 cm Nódulo solido iso o hiperecoico ≥1-1.5 cms C Nódulo mixto solido-quístico con ecografía de riesgo ≥1.5- 2.0 cms Nódulo mixto solido-quístico sin ecografía de riesgo ≥2.0 cms Nódulo espongiforme Nódulo quístico No requiere E Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2009; 19:1-48

Caso clinico Mujer de 25 años de edad, tienen un nódulo de 2,5 cms encontrado en un control prenatal. No hay historia familiar de ca de tiroides ni de irradiación. Tiene 11 semanas de embarazo y esta asintomatica. En el examen fisico hay un nódulo solitario en lobulo tiroideo izquierdo. La TSH esta en 0.2

El manejo mas apropiado es: Eco mas biopsia solo si hay hallazgos sugestivos ECO y BACAF, seguido de cx en el segundo trimestre si se confirma malignidad Evaluación al finalizar el embarazo Gammagrafía para determinar si es caliente, dado el nivel bajo de TSH

Caso clínico 2 Paciente de 56 años de edad con engrosamiento del cuello en región derecha y algo de disfagia. No hay adenopatías al EF. La eco reporta múltiples nódulos tiroides en ambos lóbulos, el dominante (palpable) mide 2.5 cms pero hay varios de 0.5 a 1.5 cms. Su TSH es 0.7

El siguiente mejor paso es: BACAF del nódulo mas grande BACAF de cada nódulo mayor de 1 cms BACAF del nódulo as grande y del nódulo mas sospechoso Gammagrafía de tiroides para identificar nódulos fríos.

Clasificación Bethesda - Categorías diagnósticas revisadas 2 categorías con dos nombres Cada categoría implica un riesgo de malignidad Ligada al manejo clínico FNA in the work-up of thyroid nodule. Otolaryngol Clin N Am 2010. 43:257

Thyroid Aspiration Cytology Thyroid Aspiration Cytology. Current Status CA CANCER J CLIN 2009;59:99-110

Clasificación Bethesda 1. No diagnóstico o insatisfactorio Liquido quístico solamente Espécimen virtualmente acelular Otros (sangre, artefacto por coágulo, otros) SATISFACTORIO Por lo menos 6 grupos de células foliculares benignas. Cada grupo compuesto por al menos 10 células Cibas et al. FNA in the work-up of thyroid nodule. Otolaryngol Clin N Am 2010. 43:257

Excepciones al criterio de “Satisfactorio” Coloide abundante Diagnóstico específico Atipia Cualquier espécimen que contenga coloide abundante es considerado adecuado incluso si no pueden identificarse 6 grupos celulares Cuando pueda hacerse un da especifico como tiroiditis de Hashimoto+ Cuado hay atipia La tasa de BACAF no diagnóstico o no satisfactorio ocurre entre el 2-20%. Idealmente debe ser limitado a <10% de los BACAF

1. No diagnóstico o insatisfactorio Impresiones finales Categoría aparte: Solo liquido quístico Malignidad del 1-4% Debe repetirse el estudio guiado por eco Diagnóstico en 55-88% Nódulo persistentemente no diagnóstico debe resecarse CFO: Significado clinico depede en gran parte de la evaluación ecográfica. Si el nódulo es enteramente quístico sin hallazgos de alarma, el endocrinólogo lo puede considerar un hallazgo benigno. Si hay características ecográficas de riesgo y el endocrinólogo no es convencido de que es benigno se puede repryur.. Malignidad del 4%

Clasificación Bethesda 2. Benigno Consistente con un NFB (nódulo adenomatoideo, nódulo coloide) Consistente con tiroiditis de Hashimoto Consistente con tiroiditis subaguda (granulomatosa) Malignidad 0-3%

2. Benigno 60-70% de los bacaf Patrón mas común Falsos negativos 0-3% Nódulo folicular benigno Falsos negativos 0-3% Otros benignos Amiloidosis, infecciones, síndrome tiroides negra, cambios reactivos, actinicos o quistes. NFB: Un espécimen celular adecuado compuesto de varias proporciones de células foliculares benignas y coloide posicionadas como macro folículos y fragmentos de macro folículos. Si se resecas todos son bocio multnodular o adenoma folicular. Otros benignos a discreción del patólogo FNA in the work-up of thyroid nodule. Otolaryngol Clin N Am 2010. 43:257

Nódulo coloide. Sabana de epitelio tiroideo normal. Núcleos normales Nódulo coloide. Sabana de epitelio tiroideo normal. Núcleos normales. Citoplasma pálido. Papanicolau 100x20 Gharib et al. FNAB of the Thyroid Gland. www.thyroidmanager.org

Tiroiditis de Hashimoto Tiroiditis de Hashimoto. Grupos de células de Hurthle rodeadas de linfocitos (Papanicolau X60). Aspirado hipercelular con linfocitos y células de Hurthle (May-Grunwald-Giemsa A, Group of Hürthle cells, with large cytoplasm and prominent nuclei, surrounded by a teratogeneous population of lymphocytes. (Papanicolaou; ×60.) B, Hypercellular aspirate with lymphocytes and Hürthle cells. (May-Grünwald-Giemsa; ×250.) The Hürthle cell (also called Askanazy cell, oxyphilic cell, and oncocyte) is defined morphologically as a thyroid follicular cell with an abundance of finely granular cytoplasm. Most Hürthle cells have an enlarged, round to oval nucleus, and some have a prominent nucleolus Gharib et al. FNAB of the Thyroid Gland. www.thyroidmanager.org

Una célula multinucleada gigante en tiroiditis subaguda. (Diff-Quik, × 400) Nguyen G et . FNA of the thyroid: an overview. CytoJournal 2005;2:12

Clasificación Bethesda 3. Atipia de significado no determinado o lesión folicular de significado no determinado Representa una minoría Necesidad esta categoría fue votada en el Bethesda Categoría heterogénea 3-6% de los BACAF Malignidad 5-15%

Clasificación Bethesda 4. Neoplasia folicular o sospechoso de neoplasia folicular Debe mencionarse si es tipo oncocitico (de Hurthle) Malignidad 15-30%

Lesión microfolicular celular mostrando células con núcleo redondo en ácinos (Papanicolaou, 5 × 400). Nguyen G et . FNA of the thyroid: an overview. CytoJournal 2005;2:12

Clasificación Bethesda 5. Sospechoso de malignidad Sospechoso de carcinoma papilar Sospechoso de carcinoma medular Sospechoso de carcinoma metastasico Sospechoso de linfoma Otros Malignidad 60-75%

Clasificación Bethesda 6. Maligno Carcinoma papilar Carcinoma pobremente diferenciado Carcinoma medular Carcinoma indiferenciado (anaplasico) Carcinoma escamo celular Carcinoma con características especificas Carcinoma metastasico Linfoma no Hodgkin Otros Malignidad 97-99%

Carcinoma papilar Fine needle aspiration cytology specimens. (C) Epithelial cells in a papillary formation from a papillary thyroid carcinoma. Nuclear grooves are also apparent. (Courtesy of Dr. Richard DeMay, University of Chicago/Chicago Lying-in Hospital) Significant co

FNA in the work-up of thyroid nodule. Otolaryngol Clin N Am 2010

Conclusiones CATEGORÍA RIESGO MALIGNIDAD MANEJO Insuficiente 1-4 Repetir ACAF en 3 meses Benigno <1 Seguimiento ASCUS 5-10 Repetir ACAF Tumor folicular 20-30 Lobectomía + Itsmectomía Tumor Hürthle 20-45 Sospechoso 60-75 Lobectomía /Tiroidectomía Maligno 97-99 Tiroidectomía

Algoritmo diagnóstico Propuesto

Causas inusuales de tirotoxicosis Tirotropoma (adenoma productor de TSH) Struma ovárico Coriocarcinoma Tirotoxicosis facticia Metástasis funcionales de ca de tiroides

Diabetes Mellitus Grupo de alteraciones metabólicas que comparten como característica común la hiperglucemia. Se ha tornado en una epidemia mundial Asociación con obesidad Aumenta el riesgo cardiovascular.

Diagnóstico Síntomas asociados a una glucemia mayor de 200 mg/dl Glucemia en ayunas >126 Prueba de tolerancia oral a la glucosa con 75 gramos >200 HbA1C >6.5 HbA1C entre 5.7 y 6.4 están en riesgo de diabetes mellitus. Repita para los criterios 2 y 3.

Clasificación de la DM.

Complicaciones agudas EHH/CAD Busque siempre un desencadenante Nuevos desencadentes: antipsicoticos atipicos

Modelo normal de utilización de la glucosa. Patogénesis Disminuye gluconeogenesis y glucogenolisis Liberación insulina Inhibición de la secreción del glucagon Glucosa Aumenta captación de glucosa en musculo y tejido adiposo Modelo normal de utilización de la glucosa.

Patogénesis Hiperglucemia: 1. Alteración en la utilización de glucosa en los tejidos periféricos 2. Aumento en la gluconeogenesis (renal y hepática) 3. Aumento en la glicogenolisis.

Patogénesis No hay captación de glucosa en músculo Deficiencia de insulina Aumento en la gluconeogenesis hepática: 1. Hidrólisis de tejido adiposo y proteínas libera glicerol y alanina que son precursores gluconeogenicos 2. Aumento en secreción de glucagon.

Patogénesis * ↓Insulina ↑ Catecolaminas ↑Glucagon ↑FFA Acyl CoA Cetonas 1 *Mitocondria 1. Enzima carnitina palmitoil transferasa 1 (CPT 1) Reducción de malonil CoA, aumenta actividad de CPT 1, aumentando el flujo de Acil CoA a la mitocondria. Acido acetoacetico Decarboxilación Reducción Acetona Betahidroxibutirato

AFP 71 No 9, 2005

Definiciones Leve Moderada Severa EHH Glucemia >250 >600 Ph Arterial 7.25 a 7.30 7.00-7.24 <7.00 >7.30 Bicarbonato (mEq/L) 15 a 18 10-15 <10 >18 Cetonas en orina + Poco Cetonas séricas B-hidroxibutirato Alto Normal Anion Gap >10 >12 Variable Estado mental Alerta Alerta/somnoliento Estupor/coma CAD: Triada de hiperglucemia, cetonemia y acidosis metabolica con anion gap elevado

Laboratorio Principales características son: 1. Hiperglucemia 2. Hiperosmolaridad 3. Acidosis metabólica (anion gap aumentado)

Laboratorio inicial a ordenar Glucemia Electrolitos Creatinina y BUN Hemoleucograma Citoquímico de orina Cuerpos cetónicos en sangre Gases arteriales Electrocardiograma

Formulas útiles Osmolaridad= 2(Na+K)+gluc/18+ BUN/2.6 Osmolaridad efectiva = 2Na + glucosa/18 (tonicidad) Anion gap= Na – (Cl +HCO3) Corrección de sodio= (Glucemia – 100)/100 * 1.6 * Na Si glucemia mayor de 400 (en adultos): (Glucemia – 100)/100 * 2.4 * Na

Complicaciones cronicas Microvasculares Macrovasculares Otras RetinopatÍa Enf. Coronaria TGU Neuropatía EAOC Infecciónes Nefropatía ECV

Clasificación de la nefropatía ESTADIO Y CARACTERIZACION FUNCIONAL TIEMPO DE COMIENZO SINTOMAS CLINICOS I. HIPERFILTRACION AL DETECTAR LA DIABETES AUMENTO DE LA TFG II. CAMBIOS HISTOMORFOLOGICOS 2-5 AÑOS DESPUES DE LA DETECCION ENGROSAMIENTO DE LA MBG Y DEL MESANGIO III. NEFROPATIA INCIPIENTE 5-15 AÑOS MICROALBUMINURIA Y ELEVACION DE LA TA IV. NEFROPATIA 10-15 AÑOS PROTEINURIA, BAJA DE LA TFG, HTA(60%) V. FALLA RENAL 15-30 AÑOS AUMENTO DE CREATININA SERICA, PROGRESION RAPIDA, HTA(90%)

Tamizaje de complicaciones Los pacientes con DM2 tienen complicaciones manifiestas desde que son diagnosticados Estado pre-clinico de 5-10 años. Tamizaje en DM1 depende del tiempo de evolución

Tamizaje: Idealmente por retinologo. Siempre hacer fondo de ojo en cada valoración DM1: A los 5 años del diagnostico DM2: Al diagnostico Embarazo: previo al embarazo o en el primer trimestre (embarazo favorece progresión de la retinopatía)

Examen rutinario del pie Inspección: evaluar piel, espacios interdigitales, presencia de callos y deformidades oseas Indice tobillo-brazo, evaluar presencia y simetria de los pulsos. Sensibilidad Monofilamento Vibración con diapazon de 128 Hz Reflejos aquilianos

Evite caminar descalzo Prueba la temperatura del agua No se corte las cuticulas, lime las uñas Lave y evalue su pie diariamente Use zapatos comodos idealmente hechos a medida Medias comodas y de talla apropiada

Screening para microalbuminuria

Terapia principales bien validadas Al diagnóstico: Estilo de vida mas metformina Estilo de vida mas metformina mas Insulina basal Mas sulfunilurea mas Insulina intensiva PASO 1 PASO 2 PASO 3 Estilo de vida mas metformina mas pioglitazona Estilo de vida mas metformina mas Agonista GLP-1 Estilo de vida mas metformina mas pioglitazona mas sulfunilurea Estilo de vida mas metformina mas insulina basal Terapia principales bien validadas Terapias menos validadas

A1C 6.5 – 7.5%** A1C 7.6 – 9.0% A1C > 9.0% 103 Monotherapy Drug Naive Under Treatment Symptoms No Symptoms Monotherapy Dual Therapy 8 MET † DPP4 1 GLP-1 TZD 2 AGI 3 MET + GLP-1 or DPP4 1 or TZD 2 SU or Glinide 4,5 INSULIN ± Other Agent(s) 6 MET + GLP-1 or DPP4 1 ± SU 7 TZD 2 ± TZD 2 INSULIN ± Other Agent(s) 6 2 - 3 Mos.*** Dual Therapy MET + GLP-1 or DPP4 1 TZD 2 Glinide or SU 5 TZD GLP-1 or DPP4 1 Colesevelam AGI 3 2 - 3 Mos.*** Triple Therapy 9 * May not be appropriate for all patients ** For patients with diabetes and A1C < 6.5%, pharmacologic Rx may be considered *** If A1C goal not achieved safely † Preferred initial agent 1 DPP4 if  PPG and  FPG or GLP-1 if  PPG 2 TZD if metabolic syndrome and/or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 3 AGI if  PPG 4 Glinide if  PPG or SU if  FPG 5 Low-dose secretagogue recommended 6 a) Discontinue insulin secretagogue with multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin 7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4 8 If A1C < 8.5%, combination Rx with agents that cause hypoglycemia should be used with caution 9 If A1C > 8.5%, in patients on Dual Therapy, insulin should be considered MET + GLP-1 or DPP4 1 + TZD 2 + SU 7 TZD 2 AACE/ACE Algorithm for Glycemic Control Committee Cochairpersons: Helena W. Rodbard, MD, FACP, MACE Paul S. Jellinger, MD, MACE Zachary T. Bloomgarden, MD, FACE Jaime A. Davidson, MD, FACP, MACE Daniel Einhorn, MD, FACP, FACE Alan J. Garber, MD, PhD, FACE James R. Gavin III, MD, PhD George Grunberger, MD, FACP, FACE Yehuda Handelsman, MD, FACP, FACE Edward S. Horton, MD, FACE Harold Lebovitz, MD, FACE Philip Levy, MD, MACE Etie S. Moghissi, MD, FACP, FACE Stanley S. Schwartz, MD, FACE 2 - 3 Mos.*** Triple Therapy 2 - 3 Mos.*** MET + GLP-1 or DPP4 1 + TZD 2 Glinide or SU 4,7 INSULIN ± Other Agent(s) 6 2 - 3 Mos.*** INSULIN ± Other Agent(s) 6 Available at www.aace.com/pub © AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE 103

LIFESTYLE MODIFICATION AACE/ACE DIABETES ALGORITHM FOR GLYCEMIC CONTROL A1C 6.5 – 7.5%** Monotherapy MET † DPP4 1 GLP-1 TZD 2 AGI 3 2 - 3 Mos.*** Dual Therapy MET + GLP-1 or DPP4 1 TZD 2 Glinide or SU 5 TZD GLP-1 or DPP4 1 Colesevelam AGI 3 *** If A1C goal not achieved safely † Preferred initial agent 1 DPP4 if  PPG and  FPG or GLP-1 if  PPG 2 TZD if metabolic syndrome and/or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 3 AGI if  PPG 4 Glinide if  PPG or SU if  FPG 5 Low-dose secretagogue recommended 6 a) Discontinue insulin secretagogue with multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin 7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4 2 - 3 Mos.*** Triple Therapy MET + GLP-1 or DPP4 1 + TZD 2 Glinide or SU 4,7 2 - 3 Mos.*** INSULIN ± Other Agent(s) 6 Available at www.aace.com/pub © AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

LIFESTYLE MODIFICATION AACE/ACE DIABETES ALGORITHM FOR GLYCEMIC CONTROL A1C 7.6 – 9.0% Dual Therapy 8 MET + GLP-1 or DPP4 1 or TZD 2 SU or Glinide 4,5 2 - 3 Mos.*** *** If A1C goal not achieved safely † Preferred initial agent 1 DPP4 if  PPG and  FPG or GLP-1 if  PPG 2 TZD if metabolic syndrome and/or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 4 Glinide if  PPG or SU if  FPG 5 Low-dose secretagogue recommended 6 a) Discontinue insulin secretagogue with multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin 7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4 8 If A1C < 8.5%, combination Rx with agents that cause hypoglycemia should be used with caution 9 If A1C > 8.5%, in patients on Dual Therapy, insulin should be considered Triple Therapy 9 MET + GLP-1 or DPP4 1 + TZD 2 + SU 7 TZD 2 2 - 3 Mos.*** INSULIN ± Other Agent(s) 6 Available at www.aace.com/pub © AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

LIFESTYLE MODIFICATION AACE/ACE DIABETES ALGORITHM FOR GLYCEMIC CONTROL A1C > 9.0% Drug Naive Under Treatment Symptoms No Symptoms INSULIN ± Other Agent(s) 6 MET + GLP-1 or DPP4 1 ± SU 7 TZD 2 ± TZD 2 INSULIN ± Other Agent(s) 6 1 DPP4 if  PPG and  FPG or GLP-1 if  PPG 2 TZD if metabolic syndrome and/or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 6 a) Discontinue insulin secretagogue with multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin 7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4 Available at www.aace.com/pub © AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

Benefits are classified according to major effects on fasting glucose, postprandial glucose, and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Eight broad categories of risks are summarized. The intensity of the background shading of the cells reflects relative importance of the benefit or risk.* * The abbreviations used here correspond to those used on the algorithm (Fig. 1). ** The term ‘glinide’ includes both repaglinide and nateglinide. Available at www.aace.com/pub © AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

Glucemia Venosa (mg/ dl) El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs venosa Glucosa Oral Glucosa IV 200 mg/dl 2.0 * 1.5 Efecto Incretina 100 Péptido C (nmol/L) 1.0 Glucemia Venosa (mg/ dl) 0.5 0.0 02 01 02 60 120 180 01 60 120 180 Tiempo (min) Tiempo (min) Mayor secreción de Insulina! Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

Síntesis y Secreción de GLP-1 y GIP Células L (ileum+ colon) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH2] Células K (yeyuno) ProGIP GIP [1-42] Hormonas segregadas por las células intestinales

Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP Se han identificado dos incretinas principales: Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1) Sintetizada y liberada desde las células L del íleo Múltiples sitios de acción: células  y  pancreáticas, tracto gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón Las acciones son mediadas por receptores Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP) Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno Sitio de acción: predominantemente las células  pancreáticas; también actúa sobre los adipocitos El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina

El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2 Glucosa Intravenosa Glucosa Oral Sujetos Control Pacientes con Diabetes Tipo 2 80 80 *P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral.. 60 60 Insulina (mU/L) Insulina (mU/L) 40 40 * * 20 20 30 60 90 120 150 180 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) Tiempo (min) La secreción de GIP es normal, pero su acción está disminuida La secreción de GLP-1 esta reducida, pero su acción se mantiene

la ingesta de alimentos Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas Reduce carga Células. B GLP - 1 segregado ante la ingesta de alimentos Estimula la saciedad y reduce el apetito Aumenta Respuesta Células B Células alfa: ↓ Secreción posprandial de glucagón Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Estómago: Ayuda a regular el vaciamiento gástrico Hígado: reducción de la producción hepática de glucosa

Exenatide Mimético de GLP-1 Forma sintética de una hormona  Exendin-4 que se encuentra en la saliva del monstruo de Gila Exendin-4: Es idéntico en un 53% a la GLP-1 de los mamíferos * Resistente a DPP-IV: diferencia en la secuencia de aminoácidos glicina en la posición 2 Aprobado por la FDA en el 2005

Comparación incretinas Análogo GLP-1 Inhibidor DPP IV Ruta Subcutánea Oral GLP-1 Sostenido Relación con alimentos HbA1c 1% 0.5-0.8% Peso Reducción Neutro Ef. Adversos Náusea Nasofaringitis Masa Cel. ß Aumento?

Eficacia y seguridad de la terapia con incretinas en DM tipo 2 Reducción HbA1C: Análogo GLP-1: 0.97% [95% (IC) 1.13% − 0.81%] Inhibidores DPP4: 0.74% [95% (IC) 0.85%- 0.62%] Pérdida de peso: Análogo GLP-1: 1.4Kg Vs. Placebo 4.8 Kg Vs. Insulina Inhibidores DPP4: neutrales JAMA. 2007 Jul 11;298(2):194-206.

Ann Intern Med. 2011;154:554-559

Perfil de acción de la insulina lispro/aspart 4–6 hours Insulina bolo Insulina basal regular 6-10 hours NPH 12–20 hours detemir ~ 6-23 hours (dose dependant) Plasma Insulin levels glargine ~ 20-26 hours Hours Note: action curves are approximations for illustrative purposes. Actual patient response will vary. Mayfield, JA.. et al, Amer. Fam. Phys.; Aug. 2004, 70(3): 491 Plank, J. et.al. Diabetes Care, May 2005; 28(5): 1107-12

TIPOS DE INSULINA Y TIEMPOS DE ACCIÓN INICIO ACCIÓN MÁXIMA ACCIÓN EFECTIVA DURACIÓN MÁXIMA ULTRARAPIDA (análogos) Lispro, aspart, glulisina < 0,25 0,5 - 1,5 3 - 4 4 - 6 RAPIDA Regular (Soluble) 0,5 - 1 2 - 3 3 - 6 6 - 8 INTERMEDIA NPH y Lenta 2 - 4 6 - 10 10 - 16 14 - 18 PROLONGADA Glargina (Análogo) Detemir 2 a 4 1 a 2 no tiene 24 6-24 h 24 Adaptado de Skyler JS Insulin Treatment. Int therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. 3ra ed. Lebovitz HE, Ed Alexandría, VA, ADA, 1998 pp.186-203.

Análogos de acción rápida Lispro (Humalog) Aspartato (Novolog) Glulisina (Apidra)

Análogos de acción rápida Argumentos Administración con el tiempo de comida Similar al perfil fisiológico de la insulina Mejora el control glucemico posprandial Disminuye el riesgo de hipoglucemia posprandial tardia Calidad de vida (inyección y comer)

Insulina lispro Primer análogo de la insulina Humalog o Humalog 25 o Humalog 50 Holleman et al NEJM 1997

Insulina aspartato

Insulina Asparto: Insulina sérica promedio en adultos sanos Slide 5.127 800 700 600 500 400 300 200 100 Insulin asparto Regular Serum insulin (pmol/L) In a euglycemic clamp study,* insulin aspart was associated with less variability in time to maximum serum concentration and time to maximum glucose infusion rate than regular human insulin. *An experimental setting used to measure insulin action under conditions in which blood glucose levels are held constant by varying the rate of an intravenous glucose infusion. . 2 4 6 8 10 Time (h) 0.2 U/kg SQ Heinemann L, et al. Diabetes Care. 1998;21:1910.

Insulina Glulisina Perfil farmacológico similar a otros análogos Disminución de glucemia Episodios de hipoglucemia similares Asparagina por lisina en B3 Lisina por acido glutamico en B29

Dosificación análogos rápidos Uso IV. CAD. Excepto lispro 15 minutos antes de la comida, con la comida o inmediatamente después de la comida Dosis: 0.15 u/kg para una comida estándar. Individualize Bomba de insulina Conteo de carbohidratos 1 u por 15 g de CHOS y 1 u por 50 mg/dl de glucemia

Análogos de larga acción Glargina (Lantus) Detemir (Levemir)

Análogos de larga acción: Argumentos Simulan el perfil de insulina basal fisiológico Mejoría en el control glucemico Absorción de insulina menos variable Puede usarse con lapiceros

Limitaciones de insulinas intermedias y lentas Title Subtitle Limitaciones de insulinas intermedias y lentas No simulan la insulina basal Absorción variable Picos pronunciados Duración de acción menor a 24 horas Causan hipoglucemias impredeciblemente Mayor factor limitante para ajustarlas

Morales J. Drugs 2007

Administración de glargina DM1: 1/3 de la dosis diaria. Resto de dosis en análogos rápidos DM2: 10 u (0.2 u/Kg) Ajustar semanalmente de acuerdo a estudios. En NPH QD: Dosis igual En NPH Q12H: 80% de la dosis total de NPH Aplicar preferiblemente al acostarse. Se puede usar en la mañana Cambio a mañana

Bases de los efectos de Detemir Unión a albumina Tiempo prolongado en circulación Duración de acción prolongada

Uso de una proteína transportadora para extender el tiempo de acción Sitio de inyección Sangre Tejido Proteína trasnportadora Receptor Receptor Hormona Hormona hormona Proteína trasnportadora

Aspirina en DM No ha demostrado beneficio en riesgo CV Se recomienda en prevención secundaria Prevención primaria: Dosis bajas Adultos con riesgo CV >10% No riesgo de sangrado

Candidatos asa Hombres >50 años Mujeres >60 años Factores de riesgo mayores: (tabaquismo, DLP, HTA, HFm Albuminuria)

Personas no apropiadas para asa Mujeres < 60 años y hombres < 50 sin factores mayores Riesgo CV <5% En pacientes de riesgo intermedio se debe individualizar