Presente y Futuro de la Tuberculosis Dr. José A. Caminero Luna Servicio de Neumología. Hospital Univ. “Dr. Negrín” Las Palmas de G.C. España Union Internacional contra la TB (La Union)

Presente y Futuro de la Tuberculosis 1. Epidemiología 2. Diagnóstico 3. Tratamiento

Presente y Futuro de la Tuberculosis 1. Epidemiología 2. Diagnóstico 3. Tratamiento

La Tuberculosis es, muy probablemente, la Enfermedad más Antigua que afecta a la Especie Humana y la que más Daño le ha causado (contabilizado en número de Muertos y Enfermos) a lo largo de toda su Historia J.A. Caminero. Eur Respir J 2004, 25: 895

Mycobacterium tuberculosis Es, probablemente, el agente infeccioso que ha causado mayor número de Muertes en la Historia de la Humanidad En la actualidad continúa siendo, junto con el VIH, el Mayor Asesino, considerado como Patógeno único

Situation Global TB en el Mundo, 2013 Número Estimado de Casos, 2013 Número Estimado de Muertes, 2013 1.500,000 9 millones 480,000 (350,000–610,000) [nuevo casos] Todas Formas TB MDR-TB TB asociada VIH 1.1 millones(13%) (75% en Africa) 360,000 Fuente: WHO Global Tuberculosis Report 2014 In 2011 it was estimated that the global incidence of TB was 125 cases per 100,000 population, with most cases occurring in Asia (59%), and Africa (26%). Out of the 12 million (10-13 m) prevalent TB cases, around 630,000 were estimated to be multidrug-resistant. 210,000 (130.000-290.000)

Incidencia estimada de TB todas las formas - 2013 Fuente: WHO Global Tuberculosis Report 2014

La respuesta mundial hasta ahora: (2000 – 2015) Objetivos Milenio, Plan Global, y Estrategia Alto a la TB Proseguir la expansión de un DOTS de calidad Abordar TB-VIH, MDR-TB, y las necesidades de los pobres y vulnerables Contribuir al fortalecimiento del sistema de salud Involucrar a todos los proveedores de atención Empoderar a las personas con TB y comunidades Facilitar y promover la investigación Objetivo 6: haber detenido la incidencia en el 2015 y comenzar a reducirla … 2015: 50% reducción en prevalencia y muerte por TB comparada con 1990 2050: eliminación (<1 caso por millón de habitantes)

Asamblea Mundial de Salud 2012 Llamado de los Estados Miembros En la 65ª Asamblea Mundial de Salud en mayo 2012, los Estados miembros, entre ellos Brasil, Reino Unido, Italia, Swazilandia, Arabia Saudita y otros solicitaron a la OMS desarrollar una estrategia y objetivos nuevos para después del 2015 y presentarlos a los Estados Miembros en la 67ª Asamblea Mundial de la Salud en 2014.

Estrategia y Objetivos Globales de Tuberculosis Post-2015

Como llegar: Hitos 2020 2025 2030 2035 OBJETIVOS 35% de reducción de las muertes por TB 20% de reducción de la incidencia (<85/100 000) No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos debido a la TB. OBJETIVOS 75% de reducción de las muertes por TB 50% de reducción de la incidencia (<55/100 000) No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos debido a la TB.  OBJETIVOS 90% de reducción de las muertes por TB 80% de reducción de la incidencia (<20/100 000) No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos debido a la TB.  META 95% reducción de las muertes por TB 90% reducción de la incidencia (<10/100 000) No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos debido a la TB. Key words: 4 , four stages, movement, timeline, years, period, ahead, steps, aspects

META: poner fin a la epidemia mundial TB Metas y Objetivos propuestos META: poner fin a la epidemia mundial TB 2035 Objetivo 1 95% de reducción en las muertes por TB (comparada con 2015) Objetivo 2 90% de reducción de la incidencia de TB (<10/100 000)

UN MUNDO LIBRE DE TB Visión Propuesta CERO CERO MUERTES POR CASOS POR SUFRIMIENTO POR TB

Introducir una nueva vacuna y nueva profilaxis Proyección de disminución acelerada de la incidencia de TB hacia las metas Actual tendencia mundial : -2%/año Promedio -10%/año Optimizar las herramientas actuales, buscando la cobertura universal de salud y protección social The 10% per year fall in incidence that is needed by 2025 has been previously achieved only within the wider context of UHC and broader social and economic development. UHC means providing all people with access to needed services of sufficient quality to be effective, without their use imposing financial hardship. Progress in the countries with the highest burden today, such as China, India, Indonesia, Nigeria and South Africa will strongly influence whether targets can be achieved or not. To lower cases to 10 per 100,0000 population by 2035 ("end the global TB epidemic") and achieve a 95% reduction in TB deaths by 2035 will need a technological breakthrough by 2025 that will allow an unprecedented acceleration in the rate at which TB incidence falls between 2025 and 2035. This will only happen with substantial investment in R&D in the years up to 2025, so that new tools such as a post-exposure vaccine or a short, efficacious and safe treatment for latent infection that could substantially lower the risk of developing TB among the approximately 2 billion people that are already infected, are developed. Introducir una nueva vacuna y nueva profilaxis -5%/año Promedio -17%/año

Estrategia Mundial TB Post-2015 Pilares y principios Atención y prevención integrada de la TB centrada en el paciente Políticas audaces y sistemas de soporte Investigación e innovación intensificada Rectoría y transparencia gubernamental con monitoreo y evaluación La construcción de una fuerte coalición con la sociedad civil y las comunidades La protección y promoción de los derechos humanos, la ética y la equidad La adaptación de la estrategia y los objetivos a nivel de país, con la colaboración mundial

Presente y Futuro de la Tuberculosis 1. Epidemiología 2. Diagnóstico 3. Tratamiento

Diagnóstico de la Enfermedad TB 1. Valoración Clínica 2. Radiología 3. Microbiología

Radiología de la Tuberculosis Papel Importante en Despistaje de TB VENTAJA: Muy SENSIBLE  Muy raro TB Pulmonar con Rx Normal INCONVENIENTE  No muy Específica (Incluso lesiones muy sugestivas de TB pueden ser otra enfermedad) Papel Importante en Despistaje de TB

Bacteriología de la Tuberculosis Papel Importante en CONFIRMAR de TB VENTAJA: Muy ESPECIFICA  Si es Positiva Prácticamente CONFIRMA TBC INCONVENIENTES: Bk: No muy Sensible (70%  Bk- NO Descarta TBC) Cultivo: Demora (1-2 m) Inaceptable Antibiograma solo creíbles para H y R, y algo menos para Fq y aminogl. Papel Importante en CONFIRMAR de TB

Diagnóstico Microbiológico y Molecular de la TBC 1.- Baciloscopia 2.- GeneXpert 3.- Cultivo 4.- Identificación 5.- Antibiograma

Baciloscopia Directa La Limitación más importante de la Baciloscopia es su Moderada SENSIBILIDAD Sería necesario una técnica tan rápida como la Baciloscopia, pero más SENSIBLE

GeneXpert MTB/RIF Test Tiempo del test 1 hora 45 minutos 22 Resultado Licuefacción e inactivación del esputo con reactivo 2:1 Lava y filtra Automáticamente la muestra Lisa los organismos para liberar ADN Mezcla moléculas de ADN con reactivos de PCR Amplificación y detección en tubo de reacción integrado Impresión del resultado del test Transferencia de 2 ml de material al cartucho Test Resultado DETECCIÓN MTB: LOW Resistencia RIF: NOT DETECTED Inserción del cartucho en plataforma de testeo MTB-RIF Fin del trabajo manual Tiempo del test 1 hora 45 minutos 22

Que es GeneXpert ? Es una técnica que se utiliza para realizar un diagnóstico rápido de la tuberculosis y para detectar resistencia a la Rifampicina. Lo hace al detectar la presencia de ADN de Mycobacterium tuberculosis en la muestra y también identifica los cambios en el ADN que pueden producir la resistencia a la Rifampicina Es una PCR en Tiempo Real 23

En pacientes con Baciloscopia Negativa Sistema Xpert MTB/RIF para el Diagnóstico de la TB Pulmonar y Extrapulmonar en Adultos y Niños. Recomendaciones OMS, 2013 27 Estudios incluyendo 9558 participantes fueron incluidos en la Revisión En pacientes con Baciloscopia Negativa MTB/RIF aportó una Sensibilidad global del 68% (95% CrI 61% - 74%) y una Epecificidad del 99% (95% CrI 98% - 99%), (23 estudios, 7151 participants).

Xpert MTB/RIF consiguió una Sistema Xpert MTB/RIF para el Diagnóstico de la TB Pulmonar y Extrapulmonar en Adultos y Niños. Recomendaciones OMS, 2013 27 Estudios incluyendo 9558 participantes fueron incluidos en la Revisión Para Detección de Resistencia a Rifampicina Xpert MTB/RIF consiguió una Sensibilidad global del 95% (95% CrI 90% - 97%), (17 estudios, 555/2624 muestras) y una Especificidad del 98% (95% CrI 97% - 99%), (24 estudios, 2414 muestras, verdaderos negativos y falsos positivos).

Aporte del Gen Xpert al diagnóstico de la TBC Sensible y Resistente e Fármacos Después de más de 100 años parece que hay una herramienta diagnóstica con capacidad de reemplazar a la Baciloscopia en el Dg inicial de la TB Su máxima aplicación en el Dg inicial de la TB es en aquellos pacientes con alta sospecha de TB y BK(-), sobre todo en aquellos con riesgo de morir (VIH+) Su máximo aporte en el Dg de la TB con Resistencia a Fármacos es en pacientes previamente tratados o con alta sospecha de MDR-TB

Line probe assay (LPA)

Line Probe Assay procedure overview 2 Amplification (PCR) 1 DNA Extraction 3 Hybridization (Detection) 4 Result interpretation 28

Qué es el Ensayo de Prueba en Linea (LPA): Genotype MTBDRplus? Es un instrumento que se utiliza para realizar un diagnóstico rápido de la tuberculosis y para detectar resistencia a la Rifampicina y a INH. Lo hace al detectar la presencia de ADN de Mycobacterium tuberculosis en la muestra y también identifica los cambios en el ADN que pueden producir la resistencia a la Rifampicina y a la Isoniacida Es una PCR convencional  2 días

- 14 comparisons for RIF and 15 for INH in 10 articles RIF: Sensitivity: 98,1%; Specificity: 98,7% INH: Sensitivity 84,3%; Specificity: 99,5%

Line Probe Assay (LPA/Genotype/HAIN) para Drogas anti-TB de Segunda Línea 31

Theron G, et al. The Cochrane Library 2014, Issue 10

The Cochrane Library 2014, Issue 10 Por lo tanto, el resultado RESISTENTE puede creerse Siempre y el Resultado Susceptible solo tendrá un 15% de resultados Falsos Conocer un Resultado RESISTENTE al inicio del tratamiento pueder ser fundamental en el resultado final del enfermo  Deberíamos Reemplazar este Fármaco por otro para Reforzar el Regimen Incluyeron 21 estudios: 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl realizados directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo realiaron directa e indirectamente. Como test para detección de Resistencia a FQ medido contra TSD basados en cultivo: Sensitivilidad Global: Realizado Indirectamente: 83.1% Realizado Directamente: 85.1% Especificidad Global: Realizado Indirectamente: 97.7% Realizado Directamente: 98.2%

The Cochrane Library 2014, Issue 10 Por lo tanto, el resultado RESISTENTE puede creerse Siempre y el Resultado Susceptible solo tendrá un 25% de resultados Falsos (menos para Ak) Conocer un Resultado RESISTENTE al inicio del tratamiento pueder ser fundamental en el resultado final del enfermo  Deberíamos Reemplazar este Fármaco por otro para Reforzar el Regimen Incluyeron 21 estudios: 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl realizados directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo realiaron directa e indirectamente. Como test para detección de Resistencia a DISL medido contra TSD basados en cultivo: Sensibilidad Global: Realizado Indirectamente para todas las DISL: 76.91% Ak: 87.9% // - Kn: 66.9% // - Cm: 79.5% Realizado Directamente para todas las DISL: 94.4% Epecificidad Global: Realizado Indirectamente para todas las DISL: 99.5% Ak: 99.5% // - Kn: 98.6% // - Cm: 97.3% Realizado Directamente para todas las DISL: 98.2%

Sensibilidad Global: 70.9% Especificidad Global: 98.8% The Cochrane Library 2014, Issue 10 Incluyeron 21 estudios: 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl realizados directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo realiaron directa e indirectamente. Como test para detección de TB-XDR, medido contra TSD basados en cultivo: Sensibilidad Global: 70.9% Especificidad Global: 98.8%

en un PNT con Amplio acceso a TSD Moleculares La Mejor Propuesta para Evitar la posible Amplificacion de Resistencia a RIF, en un PNT con Amplio acceso a TSD Moleculares 2 HRZE/4 H3R3 Caso Nuevo Bk+ Inicial LPA TSD a HR (Genotype)* Susceptible HR RR ó MDR-TB** Mono-Resist Isoniazida Tratamiento Estandarizado DSL Continuar y Completar Esquema 1 2 RZELx/ 7 RZELx * Resultado disponible en menos de 2 semanas ** Realizar TS a Fq+Inyect..

Presente y Futuro de la Tuberculosis 1. Epidemiología 2. Diagnóstico 3. Tratamiento

Tratamiento de la Tuberculosis

Tratamiento de la TB. OBJETIVOS Prioritarios 1º. Disminuir, lo más rápido posible: La Posibilidad de Morir del Enfermo Los síntomas del Paciente La Capacidad Infectante 2º. Curar sin Recaídas 3º. Evitar la Selección de Resistencias

Tratamiento de la TB. OBJETIVOS Prioritarios 1º. Disminuir, lo más rápido posible: La Posibilidad de Morir del Enfermo Los síntomas del Paciente La Capacidad Infectante Fármacos con Capacidad BACTERICIDA  Capacidad para matar los bacilos en fase de multiplicacíón rápida, metabolicamente muy activos y localizados en las paredes de las cavernas INH, RIF, Lfx/ Mfx, DISL, Lzd, Bq, Dm, Eto/Pto?

Tratamiento de la TB. OBJETIVOS Prioritarios 2º. Curar sin Recaídas Fármacos con Capacidad ESTERILIZANTE  La Capacidad del Fármaco para Matar los bacilos persistentes, que están en estado metabólico durmiente o en crecimiento intermitente, que son lo responsables de las Recaídas  Una Buena y Rápida Esterilización Facilitará el Acortamiento del Tratamiento RIF, PZ, Lfx/ Mfx, Lzd, Cfz, Bq, Dm

Tratamiento de la TB. OBJETIVOS Prioritarios 3º. Evitar la Selección de Resistencias ASOCIAR Fármacos

Quimioterapia de la TB Acción de los Fármacos Adaptada de: Caminero JA, et al. Treatment of TB. Eur Respir Monogr 2012; 58: 154–166. Prevención de Actividad Actividad Toxicidad Actividad Resistencias Bactericida Esterilizante Alta Baja Baja Alta Rifampicina Isoniazida Ethambutol Inyectables Fluoroquinol. Ethionamida Cicloserina PAS Linezolid? Pirazinamida Isoniazida Rifampicina Lfx / Mfx Inyectables Linezolid Bedaquilina? Delamanid? Ethionamida Pirazinamida Rifampicina Pirazinamida Mfx / Lfx Linezolid Clofazimina Bedaquilina? Delamanid? Etambutol Rifampicina Isoniazida Fluoroquinol. Inyectables Pirazinamida Resto Moderada Moderada

Requerimientos Mínimos para diseñar un Esquema de Tratamiento de la TB (Sensible o Resistente) 1. Al Menos 4 Fármacos Nuevos, o con probable eficacia 2. DOS de estos Fármacos deberían ser ESENCIALES, al menos UNO con buena actividad Bactericida y UNA con buena actividad Esterilizante  Deberían mantenerse todo el Tratamiento 3. Otros DOS Fármacos deberían ser ACOMPAÑANTES, para proteger la acción de las drogas ESENCIALES  Habitualmente no son necesarias después de la negativización de la Bk o Cult. 4. Tiempo Suficiente para Curar sin Recaídas Fármacos con mayor Actividad Esterilizante (RIF, PZ, Mx?) pueden reducir el tiempo de Tratamiento Caminero JA, et al. The Union MDR-TB Guidelines. 2013

Clasificación Racional de Fármacos anti-TB Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 2010; 10; 621-629 Grupo 1: Drogas Primera Línea, Oral - H, R, Z (Esenciales) - E (Acompañantes) Todos los Posibles Grupo 2: Quinolonas (Esenciales): Altas dosis Lfx, o Mx Sólo 1 Grupo 3: Inyectables S.L (Esenciales): Km, Ak, Cm Sólo 1 Grupo 4: Otras Drogas de Segunda Línea: Eth/Pth, Cs/Tz, PAS Hasta completar 4 Grupo 5: Posibles Drogas de Refuerzo ?: - Esenciales: Linezolid, Bedaquilina ?, Delamanid ? - Acompañantes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav. Si < 4

Clasificación Racional de Fármacos anti-TB ¿ Deberíamos pensar en una re-clasificación de estos Grupos basado en la experiencia acumulada en los últimos años respecto del Grupo 5 ? Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 2010; 10; 621-629 Grupo 1: Drogas Primera Línea, Oral - H, R (Esenciales) - E, Z (Acompañantes) Todos los Posibles Grupo 2: Quinolonas (Esenciales): Altas dosis Lfx, o Mx Sólo 1 Grupo 3: Inyectables S.L (Esenciales): Km, Ak, Cm Sólo 1 Grupo 4: Otras Drogas de Segunda Línea: Eth/Pth, Cs/Tz, PAS Hasta completar 4 Grupo 5: Posibles Drogas de Refuerzo: - Esenciales: Linezolid, Bedaquilina ?, Delamanid ? - Acompañantes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav. Si < 4

Caminero JA, Scardigli A. Eur Resp J 2015 (in Press)

2 HRZE / 4 HR Tratamiento de la TB según Patrón Resistencias 1. TB Susceptible a TODOS los Fármacos 2 HRZE / 4 HR Posibilidad de Éxito > 95% Reacciones Adversas < 5% Precio < 10 US$ No requiere Manejo Especializado

Necesidad de Nuevos Medicamentos y Regímenes frente a TB Objetivos Acortar y/o Simplificar el Tratamiento de la TB activa Sensible a Fármacos Mejorar el Tratamiento de la MDR-TB

Nuevos Fármacos de Interés Fluoroquinolonas Rifamicinas 3. Oxizolidinonas Nitroimidazopiranos Diarylquinolines (R207910) Pyrrole (LL3858) Diamine SQ109 Dihydroimidazo-oxazoles Acortar Tratamiento Tratamiento TB-MDR

No Inferioridad de estos 2 regímenes 1931 patients  favorable outcome: 2 HRZE / 4 HR (Control): 92% 4 HRZMx: 85% 4 RZEMx: 80% Results were consistent in the modified intention-to treat analysis and all sensitivity analyses. The hazard ratios for the time to culture negativity in both solid and liquid mediums for the isoniazid and ethambutol groups, as compared with the control group, ranged from 1.17 to 1.25 There was no significant difference in the incidence of grade 3 or 4 adverse events Conclusions: The two moxifloxacin-containing regimens produced a more rapid initial decline in bacterial load, as compared with the control group. However, non inferiority for these regimens was not shown, which indicates that shortening treatment to 4 months was not effective in this setting. No Inferioridad de estos 2 regímenes No fue Demostrado

No Inferioridad de este Regimen -2 HRZGx/ 2 HRGx- No fue Demostrado 1836 patients  Unfavorable Outcome: 2 HRZE / 4 HR  (3.5% less), higher dropout (5%) and failures (2.4%), but fewer recurrences 7.1%) 2 HRZGx / 2 HRGx (400 mg) dropout 2.7%, failures 1.7%, but higher recurrence (14.6%). Conclusions: Noninferiority of the 4-month regimen to the standard regimen with respect to the primary efficacy end point was not shown

- El Regimen de 6 meses con Mx-Rp semanal en - El Regimen de 6 meses con Mx-Rp semanal en fase de continuacion fue tan Eficaz como el Control. - Sin embargo, la No Inferioridad del Régimen de 4 meses -2 MxRZE/ 2 (Mx-Rp)2- No fue Demostrado 827 patients (28% HIV+)  Unfavorable response: 2 HRZE / 4 HR  4.9% (14.4% in modified intention-to-treat –IIT-) 2 Mx-RZE / 4 (Mx-Rp1200)1  3.2% (13.7% ITT) 2 Mx-RZE / 2 (Mx-Rp900)2  18.2%(26.9% ITT) CONCLUSIONS: The 6-month regimen that included weekly administration of high-dose rifapentine and moxifloxacin was as effective as the control regimen. The 4-month regimen was not noninferior to the control regimen.

Necesidad de Nuevos Medicamentos y Regímenes frente a TB Objetivos Acortar y/o Simplificar el Tratamiento de la TB activa Sensible a Fármacos Por lo tanto, los Intentos de Acortar el Tratamiento actual de 6 meses están Fracasando

Necesidad de Nuevos Medicamentos y Regímenes frente a TB Objetivos Acortar y/o Simplificar el Tratamiento de la TB activa Sensible a Fármacos Mejorar el Tratamiento de la MDR-TB

Caminero JA, Scardigli A. Eur Resp J 2015 (in Press)

Linezolid

Ma Z, et al. Lancet 2010; 375: 2100–09

Oxazolidinonas Linezolid ha sido el primero registrado por la FDA Nueva (1987) clase de antibióticos orales de amplio espectro Linezolid ha sido el primero registrado por la FDA Inhibe la Síntesis Temprana de las proteínas Otros miembros con excelente actividad “in vitro” contra M. Tb (Sutezolid > linezolid > eperezolid) La activitidad “in vivo” de Sutezolid es similar a H y R Barbachnyn MR, et al. J Med Chem 1996; 39:680-685 Cynamon MH, et al. Antimicrob Agent Chemother 1999;43:1189-91

N Engl J Med 2012; 367:1508-1518 41 XDR-TB with response to any available chemotherapeutic option during the previous 6 months  Randomly assigned to linezolid therapy that started immediately or after 2 months, at a dose of 600 mg per day, without a change in their background regimen. By 4 months, 15 of the 19 patients (79%) in the immediate-start group and 7 of the 20 (35%) in the delayed-start group had culture conversion (P=0.001). Most patients (34 of 39 [87%]) had a negative sputum culture within 6 months after linezolid had been added to their drug regimen.

The proportion of sputum culture conversions in the linezolid group was 78.8% by 24 months, significantly higher than that in the control group (37.6%, p,0.001). The treatment success rate in linezolid group was 69.7%, significantly higher than that in the control group (34.4%, p50.004). 27 (81.8%) patients had clinically significant adverse events in the linezolid group, of whom 25 (93%) patients had events that were possibly or probably related to linezolid. Most adverse events resolved after reducing the dosage or temporarily discontinuing Lz.

Twelve studies (11 countries; three continents)  121 patients Most MDR-TB cases achieved sputum smear (86/93, 92.5%) and culture (100/107, 93.5%) conversion after treatment with individualized Lz regimens Median time to smear and culture conversion being 43.5 (21-90) and 61 (29-119) days, respectively. 99/121 (81.8%) were successfully treated. No significant differences were detected regarding dosage ≤ 600 mg vs.>600 mg

Oxazolidinonas. Problemas LINEZOLID Alto Perfil de Toxicidad (Toxicidad Hematológica y poli-neuritis) cuando se da más de 6-8 semanas Muy Caro (50 US$ / día) EXCELENTE Fármaco Anti-TB

Linezolid en India: 1 US$/600 mg 29 MDR-TB treatment failure patients (sixteen had laboratory proven XDR-TB, and rest 13 had MDR-TB with resistance to any quinolone but sensitive to injectables) All patients received daily unsupervised therapy with linezolid, one injectable agent, one fluoroquinolone and two or more other drugs. Out of total 29 patients, 89.7% patients achieved sputum smear and culture conversion; 72.4% showed interim favorable outcome; 10.3% died, 6.8% failed and 10.3% patients defaulted. Linezolid had to be stopped in 3 (10.3%) patients due to adverse reactions. The outcome of treatment of 16 XDR-TB patients was comparable to the other 13.

Bedaquilina

Ma Z, et al. Lancet 2010; 375: 2100–09

TMC 207 (R207910, Bedaquiline o J) Descubierta por Janssen, en desarrollo por TIBOTEC y TB Alliance Inhibe la bomba de protones de la Sintasa de ATP de Mycobacterium tuberculosis Activa contra cepas sensibles y resistentes a drogas anti TB convencionales

Estudio Fase IIb en MDR-TB TMC207 + régimen de 2da línea vs placebo + régimen de 2da línea por 8 semanas, esterilizó el esputo en 48% de los pacientes vs 9% en el caso del placebo. Al cabo de 2 años de tratamiento, se curaron 81% de los pacientes que recibieron TMC207 + régimen estándar vs 57% de los que recibieron solo el régimen estandar

On the basis of WHO outcome definitions for MDR-TB, cure rates at 120 weeks were 58% in the bedaquiline group and 32% in the placebo group (P=0.003). The overall incidence of adverse events was similar in the two groups  There were 10 deaths in the bedaquiline group and 2 in the placebo group, with no causal pattern evident. 72

FDA aprueba Bedaquilina A finales de Diciembre 2012, la FDA aprobó Interinamente Bedaquilina para el tratamiento de la TB-MDR. Es la Primera droga anti-TB aprobada en 40 años.

The use of Bedaquiline in the treatment of MDR-TB WHO Interim policy guidance, June 2013 Dose: 400mg daily for the first two weeks, followed by 200mg three times per week at least 48 hours apart, for a total maximum duration of 24 weeks. Available data suggest better uptake of bedaquiline when administered with food. Laboratory testing of the minimal inhibitory concentration (MIC) of bedaquiline seems to suggest a breakpoint for susceptibility at <0.5μg/ml in agar medium; however, until a specific DST assay for bedaquiline is developed, clinicians will not be able to be guided by MIC values or DST results when composing a regimen

The use of Bedaquiline in the treatment of MDR-TB WHO Interim policy guidance, June 2013 To be used as one of the 4 effective drugs in: MDR-TB with known adverse drug reactions, poor tolerance, or contraindication to any component of the combination regimen; or unavailability or lack of a guaranteed supply of a drug Pre-XDR-TB XDR-TB

Delamanid

NAPs y Metronidazol * + - PA-824 metronidazol Active on NO2 nitroimidazol N N O2N CH3 piran N N O * OH O OCF3 PA-824 metronidazol Mutagenesis Active on replicating MTB Active on non- + -

Olaru ID, et al. Eur Respir J 2014. ERJ Express Olaru ID, et al. Eur Respir J 2014. ERJ Express. Published on November 27, 2014 as doi: 0.1183/09031936.00162314

Nitroimidazoles Dos Nitroimidazoles están en desarrrollo clínico: Pretomanid es un miembro de la familia nitroimidazo-oxazine. Delamanid es un miembro de la familia nitroimidazo-oxazole.

Petomanid y Delamanid Compuestos bactericidas potentes con actividad antituberculosa. Inhiben la síntesis proteica y la biosíntesis de los ácidos micólicos de la pared celular blanco de acción reducido (alta especificidad para TB ) Eficacia potencial Modelo murino: absorción oral. Actividad a los 10 días comparable a INH actividad contra las cepas MDR-TB estudiadas

The mean 14-day EBA of PA-824-moxifloxacin-pyrazinamide (n=13; 0·233 [SD 0·128]) was significantly higher than that of bedaquiline (14; 0·061 [0·068]), bedaquiline- pyrazinamide (15; 0·131 [0·102]), bedaquiline-PA-824 (14; 0·114 [0·050]), but not PA-824-pyrazinamide (14; 0·154 [0·040]), and comparable with that of standard treatment (ten; 0·140 [0·094]). Treatments were well tolerated and appeared safe. One patient on PA-824-moxifloxacin-pyrazinamide was withdrawn because of corrected QT interval changes exceeding criteria prespecified in the protocol. Interpretation: PA-824-moxifloxacin-pyrazinamide is potentially suitable for treating drug-sensitive and multidrugresistant tuberculosis.

Bactericidal Activity of Pyrazinamide and Clofazimine Alone and in Combinations with Pretomanid and Bedaquiline Andreas H Diacon, et al. Am J Respir Crit Care Med. First published online 26 Jan 2015 as DOI: 10.1164/rccm.201410-1801OC To evaluate the 14-day bactericidal activity of C and Z in monotherapy and in combinations with Pa and B. The primary endpoint was the mean daily fall in log10 M. TB colony Estimated activities were: 0.167 (95% CI: 0.075 - 0.257) for B-Pa-Z 0.151 (95% CI: 0.071 - 0.232) for standard treatment 0.124 (95% CI: 0.035 - 0.214) for B-Z-C 0.115 (95% CI: 0.039 - 0.189) for B-Pa-Z-C 0.076 (95% CI: 0.005 - 0.145) for B-Pa-C Z alone had modest activity (0.036; 95% CI: -0.026 - 0.099) C had no activity alone (-0.017; 95% CI: -0.085 - 0.053) or in combinations. B-Pa-Z, including two novel agents without resistance in prevalent M. TB strains, is a potential new tuberculosis treatment regimen.

Delamanid (OPC-67683) is a nitro-dihydro-imidazooxazole derivative that inhibits mycolic acid synthesis. In a recently published randomized placebo-controlled multinational clinical trial, 481 patients were assigned to receive delamanid 100 mg twice daily, delamanid 200 mg twice daily, or placebo for 2 months in combination with an optimized background regimen. Culture conversion at 2 months in a liquid culture system was more likely in patients who received delamanid 100 mg twice daily (45.4%, p = 0.0008)) or delaminid 200 mg twice daily (41.9%, p=0.04) than placebo. Similarly with solid media, conversion occurred in 53.8%, 65.2% and 33.6%, respectively. Adverse events were distributed relatively equally across the three groups except that QT prolongation was more common in the delamanid group.   Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 2012;366:2151-60.

Favourable outcomes were observed in 143/192 patients (74. 5%) who Favourable outcomes were observed in 143/192 patients (74.5%) who received delamanid ≥6 months, compared to 126/229 patients (55.0%) who received delamanid for ≤2 months. Mortality was reduced to 1.0% among those receiving long-term delamanid, versus short-term/no delamanid (8.3%), p<0.001. Treatment benefit was also seen among patients with XDR-TB - Conclusion: This analysis suggests that treatment with delamanid for 6 months in combination with an optimized background regimen can improve outcomes and reduce mortality among M/XDR-TB

The use of Delamanid in the treatment of MDR-TB WHO Interim policy guidance, October 2014 Dose in adults is 100mg twice a day, irrespective of body-weight, for a period of six months. As bioavailability was higher when given after a standard meal, delamanid should preferably be delivered after a meal. There was no evidence that delamanid 200mg twice a day was more effective than the 100mg dose and the higher dose was associated with higher rates of adverse events including QT interval prolongation There is as yet no standardized DST method for delamanid, nor a commercially available test

The use of Delamanid in the treatment of MDR-TB WHO Interim policy guidance, October 2014 To be used as one of the 4 effective drugs in: MDR-TB with known adverse drug reactions, poor tolerance, or contraindication to any component of the combination regimen; or unavailability or lack of a guaranteed supply of a drug Pre-XDR-TB XDR-TB (Janssen does not give the Drug)

Presente y Futuro de la Tuberculosis Conclusiones Epidemiología Situación Actual aún muy Preocupante Zero Muertes, Enfermos y Sufrimiento para 2050 2. Diagnóstico 1. Presente aún basado en Bk y Cultivo (Limitantes) 2. Futuro  Test Moleculares rápidos para todos los Sospechosos TB 3. Tratamiento 1. Presente: 2 HRZE / 4 HR 2. Futuro posible con otros Fármacos (Z-Pmd-Mz?)