HEPATITIS C, ¿qué hacer con los pacientes más difíciles? XXIV Curso de Actualización en Patología Digestiva COMTF - SCPD Director: Carlos Casanova

HEPATITIS C, ¿qué hacer con los pacientes más difíciles? Formas de evolución más rápida de la enfermedad: Inmunodeprimidos: Coinfectados HIV (Dra. López Lirola) Trasplantados hepáticos Otros Pacientes que “no responden” al tratamiento antiviral estándar.

Quien más lo necesita Más difícil lo tiene

HEPATITIS C POSTRASPLANTE Las complicaciones de la cirrosis secundaria a infección crónica por HCV son la primera indicación de trasplante hepático. “La proporción de pacientes remitidos para trasplante por complicaciones derivadas de la cirrosis por virus C seguirá incrementándose en el futuro”. Prieto M, Berenguer M, Rimola A, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998. Gary Davis, Liver Trasplantation 2003

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: EVOLUCION La “infección” por virus C recurre siempre tras el trasplante, con daño histológico en la mayoría y progresión “rápida” a cirrosis en un porcentaje importante. A 5 años: 6 – 44% (Media: 8 – 12 años) Gane 1998 149 36 m 10 % Prieto 1999 81 32 m 16 % Feray 652 42 m 11 % Testa 2000 300 23 m 6 % Berenguer 2002 283 22 % Sanchez 122 43 m Fe Clinic 3 a 16 % 28 % 4 a 20 % 35 %

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: EVOLUCION Hepatitis colestásica fibrosante: Relativamente poco frecuente (6 – 12 %) Elevada mortalidad a corto plazo por fallo del injerto Debut “precoz” (media 10 meses) Dificultades diagnósticas: rechazo celular, obstrucción biliar, isquemia. Disminuye supervivencia a 5 y 7 años

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: EVOLUCION

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresión Inmunosupresión: bolos de esteroides, MMF + anti IL-2, ¿esteroides mantenimiento, CyA, tacrolimus, OKT3, IL-2, sirulimus, MMF? Huésped: ¿HLA?, ¿respuesta inmune? Virus: ¿1b?, viremia pretrasplante, CMV, ¿HBV? Lesión histológica: ¿fibrosis inicial?, ¿balonización?, ¿colestasis?, ¿necrosis en puente? Edad del donante Año del trasplante

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO PRETRASPLANTE Objetivos: Estabilizar función hepática: No hay datos Reducir riesgo de recurrencia Baja aplicabilidad por toxicidad / Aplicable en Child A-B (Hepatocarcinoma, donante vivo = intervención programable, ¿?) Principal problema: Infecciones Pauta: “ low accelerating dose regimen” (Everson), tratamiento “corto” (Forns: conseguir respuesta intratratamiento)

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO PRETRASPLANTE Child A RV Suspen-sión Recurrencia posttraspl. Crippin 0 % 33 % 100 % Everson (n=102) 50 % 38 % 28 % (n = 10) Forns (n = 30) 30 % 20 % (n = 9)

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: PREVENCION EVOLUCION Inmunosupresión: “Enough is just Enough” (McCaughan) Doble terapia (Calcineurínico-Esteroides) Reducción lenta de esteroides Utilizar si es posible donantes jóvenes Recomendaciones M. Berenguer. La Fe 1999-2000 2001-2003 F3-F4 50 % 31 % H. Colestásica 17 % 12 % H. Aguda 45 % 38 %

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO POSTRASPLANTE INMEDIATO Objetivo: Prevenir la reinfección Monoterpia IFN no pegilado: Resultados contradictorios Tratamiento combinado: No estudios Baja aplicabilidad: Comorbilidad (citopenias) Ventana terapéutica de unas 72 horas.

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO POSTRASPLANTE DE LA HEPATITIS Tratamiento combinado con interferón pegilado y ribavirina: RVS 20-36 % (10-20 % en ensayos con IFN no pegilado) Efectos adversos frecuentes y graves (citopenias): Alta tasa de interrupciones y cambio de dosis. ¿Riesgo de progresión por rechazo crónico 2º a IFN + baja inmunosupresión?

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO POSTRASPLANTE DE LA HEPATITIS RFT RVS Histología Suspensión Bizollon 97 (21) IFN-RBV 48 % 24 % Sí 14 % Alberti 01 (18) 44 % 33 % Si 22 % Ahmad 01 (60) IFN vs IFN-RBV 15 % 40 % 2.5 % 20 % No 25 % De Vera 01 (32) 9 % 40 % Gopal 01 (12) 50 % 8 % ND 0 % Narayanan 02 (26) 35 % Lavezzo 02 (57) IFN-Riba 33 % 5 % Firpi 02 (54) 38 % 30 % Samuel 03 (52) 32 % 21 % 43 % Abdemale 04 (119) 31 % Berenguer 04 (24) 12.5 % 29 % Rodríguez 04 (19) PEG-Riba 37 % 26 %

HEPATITIS C POSTRASPLANTE: TRATAMIENTO POSTRASPLANTE DE LA HEPATITIS Planes para un futuro inmediato: Tratamientos prolongados (¿mantenimiento?) Uso regular de factores estimulantes Individualizar inmunosupresión Investigar efecto antifibrótico de IECA o ARA

HEPATIS C: NO RESPONDEDORES PRIMERO: DIFERENCIAR ENTRE Respuesta y Recidiva No respuesta SEGUNDO: DEFINIR NO RESPUESTA ¿A qué pauta de tratamiento? ¿Intolerancia?, ¿Abandono?, ¿Interrupciones?, ¿Ajustes de dosis?

"El caso ganado"

HEPATITIS C: RESPUESTA Y RECIDIVA “EL CASO GANADO”: Retratarlos optimizando el régimen terapéutico. Si tratamiento previo distinto del actual: tratarlos con pauta actual. Si recidiva tras pauta actual: intentar más dosis o más tiempo Facilitar tolerancia

HEPATITIS C: RESPUESTA Y RECIDIVA Estudio EPIC3 (en curso): 91 % de los “relapsers” tienen el RNA negativo en la semana 12 al retratarlos. Varios estudios: La tasa de recidiva es muy superior (> 75 % vs < 30 %) en pacientes que no han negativizado el RNA en la semana 12.

HEPATITIS C: RESPUESTA Y RECIDIVA ESTUDIO TERAVIC-4 (n = 517): Pacientes sin respuesta viral rápida (RNA “–” semana 4) (n = 327) Compara tratamiento 48 s vs 72 s: RVS: 32 % vs 46 % (Gen 1: 28 % vs 44 %) Efectos secundarios similares Abandonos: 18 % vs 36 %.

"EL RETO"

HEPATITIS C: NO RESPONEDEDORES “EL RETO” Evaluar lesión hepática = ¿pueden esperar? (estrategia autorizada) ESTRATEGIAS: I)Erradicar el virus: TRATAMIENTO REFORZADO II)¿Realmente “no respondedores”?: TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

HEPATITIS C: No Respondedores ¿A Que? -Tratamiento Reforzado- IFN monoterapia (6-16 % RVS) IFN – Ribavirina (30% RVS) PEGINF-Ribavrina (50 % RVS) ¿CUMPLIMIENTO TERAPEUTICO? ¿Suspensión o reducción de dosis por efectos secundarios?

Hepatitis C: No respondedores. Mejorar adherencia Grandes estudios de Fried (Pegalfa2a) y Manns (Pegalfa2b): Global: RVS en > 50 % pacientes 80-80-80: RVS > 60 % Genotipo 1: RVS en < 80:80:80: 42 % RVS en > 80:80:80: 51 %

Hepatitis C: No respondedores Hepatitis C: No respondedores. Mejorar adherencia = Manejo efectos secundarios Anemia: Eritropoyetina Neutropenia: ¿Impacto? No se ha demostrado que aumente infecciones. Trastornos psiquicos: Evaluación precoz síntomas depresivos Inhibidores recaptación serotonina Manejo sintomático de otros 2º Información y atención continuada

Hepatitis C: No respondedores a que: Tratamiento reforazado HALTC (Pegalfa-2a): Estudio en curso. Retratamiento con pauta óptima (42% cirróticos y 88 % genotipo 1): No respondedores a IFN: RVS 34 % No respondedores a IFN-RBV: RVS 11 % EPIC3 (Pegalfa-2b): Estudio en curso. Retratamiento pauta óptima: RVS 32 %

HEPATITIS C: ¿REALMENTE NO RESPONDEDORES? NO RESPONDEDOR = no eliminamos el virus. ¿No eliminar el virus = no efecto beneficioso? ¿Podría un tratamiento de mantenimiento enlentecer la progresión y reducir las complicaciones?

HEPATITIS C: ¿REALMENTE NO RESPONDEDORES? El interferón tiene efecto antifibrótico y anticarcinogénico. Respuesta histológica (n= 3010) Respondedores: 86 % mejora histología “No respondedores”: 21 % empeora histología 43 % permanece estable histología 36% mejora la histología

HEPATITIS C: ¿REALMENTE NO RESPONDEDORES? R. Bañares et al Cirróticos con GPVH >5 (media 14) y 44% VE pequeñas, 5% VE grandes, e histología F3 o F4 (67%) Efecto sobre GPVH de tratamiento: Tratados 14.3 a 10.9 / No tratados: 14.2 a 17.3 Tratados: 55 % GPVH < 12 y 82% descenso mayor 20 % El efecto no se mantiene 1 año postratamiento

HEPATITIS C: ¿REALMENTE NO RESPONDEDORES? COPILOT: Tratamiento de manteniemto 4 años con Pegalfa2b 0.5 mcg/kg vs colchicina No cirróticos y cirróticos: Clara mejoría “End-point” (descompensación, THO, muerte): 11 % vs 27 % ¡¡Fantástico!! (C.Treppo) Hemorragia por varices: Colchicina: 11/42 PEGalfa2b: 1/46

HEPATITIS C: TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO Dos ensayos en curso en pacientes F3-F4: HALT-C (3.5 años con 90 mcg PEGalfa2a) EPIC3 (4 años con 0.5 mcg/kg PEGalfa2b) 56 % normalizan transaminasas y mejoran histología Los resultados finales tardarán aún 2-3 años: ... Esperamos ansiosos la respuesta

HEPATITIS C: TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO Pregunta a Dr. E. Shift (2002): ¿qué hace usted con sus pacientes jóvenes F3-F4? “Les pongo tratamiento de mantenimiento”. Consenso Francés 2002: “El tratamiento de mantenimiento es una opción válida y segura” (67 % de los F4 están en mantenimiento –Dr. C. Treppo 2005-)

HEPATITIS C: TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO Dr. C. Treppo (XXX Congreso Nacional de la AEEH): “A todos los pacientes F3 o F4 y a los que tienen progresión rápida debe ofrecérseles el tratamiento de mantenimiento (previo retratamiento)”. “Es altamente coste-beneficio” “No seas el amigo que no me salva la vida”