MªAmparo Lucena Campillo EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO COMBINADO CON INTERFERÓN PEGILADO ALFA 2B Y RIBAVIRINA PARA LA HEPATITIS C CRÓNICA MªAmparo Lucena Campillo

INTRODUCCIÓN

Prevalencia 170 millones de personas en todo el mundo son portadores crónicos del virus de la hepatitis C (VHC) 3 o 4 millones se infectan cada año Prevalencia en España varía entre el 1 y el 2,7%

Historia natural de la hepatitis C Virus c: un RNA virus de la familia Flaviviridae 6 genotipos (1-6) y más de 50 subtipos (1a,1b, 2a, 2b,...) Diferentes cuasiespecies.

Historia natural de la hepatitis C Gran heterogeneidad genética VHC escapa de los mecanismos de respuesta inmunológica y es resistente al tratamiento con agentes antivirales gran heterogeneidad genética como resultado de mutaciones que ocurren durante la replicación viral lo que probablemente permite al VHC escapar de los mecanismos de respuesta inmunológica (aún en presencia de una buena respuesta inmune humoral y celular del huésped )

Hepatitis aguda por vhc 15-20 % 50-85% Resolución Hepatitis crónica 2-20% Cirrosis 22% 44% Graves consecuencias de la enfermedad hepática: Ascitis, encefalofatía hepática, hemorragias por varices esofágicas, insuficiencia renal,... Trasplante Muerte 15% Descompensación Hepatocarcinoma

Tratamiento Interferón alfa en monoterapia: 18-20%. Interferón alfa y ribavirina:40%. Interferón alfa pegilado y ribavirina:54-80%. Actualmente, el tratamiento se basa en la combinación de interferón pegilado y ribavirina. Este tratamiento está indicado en pacientes no tratados así como en pacientes que hayan respondido previamente (con normalización de ALT al final del tratamiento) al interferón alfa en monoterapia pero que hayan recidivado posteriormente. Los mejores porcentajes de respuesta en el tratamiento de la hepatitis C crónica para pacientes no tratados previamente se han obtenido mediante el tratamiento combinado con interferón alfa pegilado y ribavirina durante 48 semanas en pacientes infectados por el genotipo 1 y durante 24 semanas en los infectados por el genotipo 2 o 3 El interferón tras su administración se une específicamente a receptores de alta afinidad de la superficie celular. Esto activa una cascada de reacciones intracelulares que activan numerosos genes inducibles por el IFN-α. Los productos de estos genes son los responsables de los efectos antivirales del IFN-α. Por un lado, actúan inhibiendo la replicación viral en las células infectadas y por otro, potenciando la respuesta inmune antivírica del propio paciente, acelerando la muerte de las células infectadas. La ribavirina es un análogo sintético de guanosina, con actividad antivírica e inmunomuduladora. Se debe administrar siempre en combinación con el interferón en el tratamiento de la hepatitis C crónica, ya que no modifica la viremia ni mejora la histología hepática. Se cree que su utilidad en el tratamiento combinado se debe a su actividad inmunomoduladora y a que posiblemente potencia la acción del IFN-α acelerando el aclaramiento de las células infectadas. PEGILACIÓN: con la unión de polietilenglicol la molécula de IFN aumenta de tamaño. Así la absorción de IFN aumenta y también su vida media, ya que disminuye el aclaramiento. La pegilación también reduce la inmunogenicidad del IFN, disminuyendo la posible destrucción del IFN por parte del sistema inmunitario por reconocimento de la molécula.1

Tratamiento Respuesta al tratamiento cuando se normalizan los valores séricos de transaminasas y se negativiza el ARN-VHC. Es más útil la valoración de la respuesta mediante la negativización de la viremia. Se considera que hay respuesta al tratamiento cuando se normalizan los valores séricos de transaminasas y se negativiza el ARN-VHC.7 Se estima menos útil la valoración de los niveles de transaminasas porque, por un lado, la normalización de transaminasas no siempre se acompaña de la negativización de ARN viral , y, por otro lado, en algunos pacientes, sobre todo con el uso de interferones pegilados, se llega a negativizar el ARN-VHC, mientras los niveles de transaminasas permanecen todavía ligeramente elevados. Así pues, es más útil la valoración de la respuesta mediante la negativización de la viremia.

Tratamiento Respuesta viral sostenida (RVS) definida como la ausencia en el suero del ARN-VHC a los 6 meses de finalizado el tratamiento Respuesta viral transitoria:negativización del ARN viral que se mantiene mientras continua el tratamiento, haciéndose positivo poco tiempo después de concluirlo El objetivo final del tratamiento es conseguir una respuesta viral sostenida (RVS) definida como la ausencia en el suero del ARN-VHC a los 6 meses de finalizado el tratamiento. respuesta viral transitoria, en la que se produce una negativización del ARN viral que se mantiene mientras continua el tratamiento, haciéndose positivo poco tiempo después de concluirlo, aproximadamente en 12 semanas.

Tratamiento Factores que influyen en la respuesta: Edad Sexo Grado de fibrosis Viremia basal Genotipo viral

OBJETIVO DEL ESTUDIO

Objetivo del estudio Evaluar la efectividad del tratamiento combinado de la hepatitis C crónica con interferón pegilado alfa 2b y ribavirina en la muestra de estudio. Analizar la posible influencia de diferentes factores que se asocian con la respuesta al tratamiento.

MATERIAL Y MÉTODOS

Material y métodos Diseño del estudio. Estudio observacional descriptivo retrospectivo. Hospital Severo Ochoa del área IX de la C.A.M. Resultado principal: medida de la RVS resultado principal era la medida de la respuesta viral sostenida (RVS), ya que se puede considerar que es el objetivo último del tratamiento.

Material y métodos Datos demográficos (edad, sexo) Datos clínicos (diagnósticos, datos bioquímicos y hemograma) Datos farmacológicos ( dosis de interferón pegilado y ribavirina, fecha de inicio y fecha fin del tratamiento, modificaciones de dosis, suspensión de tratamiento y efectos secundarios)

Material y métodos Pacientes tratados con la terapia combinada de interferón pegilado alfa 2b más ribavirina y que ya habían finalizado dicho tratamiento. Enero de 2002 hasta enero de 2004. Pacientes no tratados previamente y pacientes que ya habían sido tratados. En un principio fueron incluidos en el estudio todos los pacientes tratados con la terapia combinada de interferón alfa 2b más ribavirina, durante el período de enero de 2002 hasta enero de 2004, y que ya habían finalizado dicho tratamiento. Se incluyeron tanto pacientes no tratados como pacientes que ya habían sido tratados previamente, bien con interferón en monoterapia, bien con la combinación interferón alfa 2b y ribavirina. De todos los pacientes incluidos, aquellos pacientes que tuvieron respuesta al final del tratamiento pero no tenían todavía una determinación de la carga viral a los 6 meses para ver si había respuesta mantenida, fueron eliminados.

Material y métodos Aquellos pacientes que tuvieron respuesta al final del tratamiento pero no tenían todavía una determinación de la carga viral a los 6 meses para ver si había RVS, fueron eliminados.

Material y métodos Tratamiento estadístico de los datos: mediante la prueba Chi-cuadrado, con el procedimiento CROSSTABS del SPSS, con el cual se analizaba la relación existente entre cada variable con dos categorías ( >=40 años/ <40; hombre/ mujer; grado F0-F2/ grados F3-4 ) y una respuesta binaria ( RVS sí/ RVS no). El estadístico utilizado fue 2 de Pearson. El análisis estadístico se realizó mediante el procedimiento CROSSTABS del SPSS, con el cual se analizaba la relación existente entre cada variable con dos categorías ( >=40 años/ <40; hombre/ mujer; grado F0-F2/ grados F3-4 ) y una respuesta binaria ( RVS sí/ RVS no). El estadístico utilizado fue 2 de Pearson.

RESULTADOS

Resultados 80 pacientes incluídos DATOS DEMOGRÁFICOS: 66,25% hombres (53 pac) Edad media:43,34 años ± 7,54 años 71,25 % (57 pac) edad > 40 años

Resultados DATOS CLÍNICOS: 98,8% (79 pac) genotipo viral tipo 1 Grado de fibrosis: 70,15% (47 pac) F0-F2 29,85% (20pac) F3-F4 Valoración histopatológica en hepatitis crónica: Actividad portal/periportal; actividad lobulillar; fibrosis

80 pacientes comienzan el tratamiento 37 finalizan protocolo 42 no finalizan protocolo 1 finaliza protocolo sin respuesta 9 suspendidos por efectos adversos (11,25 %) 3 suspendidos por efectos adversos y falta de RV precoz (3,75 %) 30 suspendidos por falta de RV precoz (37, 5%) 11 pacientes con RV transitoria (13,75%) 26 pacientes con RV sostenida (32,5 %)

Respuesta virológica al tratamiento RVS se alcanzó en 32,5% (26 pacientes) de los pacientes 13,75 % (11 pac) RV transitoria

Respuesta virológica al tratamiento Dentro del sexo masculino el porcentaje de RVS fue mayor que en el grupo femenino (37,7 % vs. 22,2%), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa ( p > 0,05)

Respuesta virológica al tratamiento En el grupo de pacientes < 40 años, el % de RVS fue mayor que en el otro grupo (43,47 % vs. 28,07 %). Diferencia no estadísticamente significativa (p >0,05).

Respuesta virológica al tratamiento El % de RVS entre el grupo de pacientes con grados de fibrosis < 2 y el grupo de pacientes con grados >2, era muy similar (36,17% vs. 30,00%). Diferencias no significativas.

RVS en pacientes retratados 27 ya habían sido tratados previamente y se los podía considerar como no respondedores Alcanzaron RVS el 33% ( 9 pacientes) De los 80 pacientes, 27 ya habían sido tratados previamente (25 con interferón alfa 2b en monoterapia, y los 2 restantes con interferón alfa 2b combinado con ribavirina) y a los que se podía considerar como no respondedores, entendiendo por ello, aquellos pacientes que no habían conseguido negativizar el ARN-VHC durante el tratamiento, o si en un principio lo habían logrado, lo positivizaron antes de finalizarlo. Los 53 pacientes restantes eran tratados por primera vez.  

DISCUSIÓN

RVS RVS se alcanzó en 32,5% de los pacientes. En el estudio multicéntrico llevado a cabo por Manns MP y cols*, el % de RVS fue del 54%, y en concreto del 42% para pacientes con genotipo 1. *Lancet 2001; 358: 958-965.

Factores asociados a la respuesta Influirían favorablemente en los resultados del tratamiento los siguientes factores: Edad menor de 40 Sexo femenino F0-F2 frente a F3-F4 Viremia basal <2 x 106 copias/ml Genotipos diferentes del 1

Factores asociados a la respuesta Ninguno de los tres factores analizados, se comportaría como factor predictor de respuesta mantenida. E. Gento Peña y cols*, la media de edad de los pacientes con RVS tras el tratamiento con interferón era menor que la de aquellos sin RVS (diferencia estadísticamente significativa). *An Med Interna. 2001.18: 7; 351-356.

Factores asociados a la respuesta Manns y cols., la “ausencia de fibrosis en puentes/ cirrosis” era factor predictivo de respuesta mantenida . También observaron que la edad (más jóvenes) estaba claramente asociada con la RVS. En menor medida influiría el sexo.

CONCLUSIONES

Conclusiones Los resultados en % de RVS alcanzados en nuestro hospital son menores que los conseguidos en el ámbito de ensayos clínicos controlados. Edad, sexo y grado de fibrosis, no mostraron ninguna influencia significativa en el resultado del tratamiento.