Dr. Marcelo Silva Hospital Universitario Austral 21º Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales “Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control de Hepatitis Virales” Actualización en Hepatitis B Tratamiento con IFN Cómo lograr una respuesta óptima? Dr. Marcelo Silva Hospital Universitario Austral

HBV: Terapia de Primera Línea Peg-interferon alfa-2a Excepciones: embarazo, profilaxis de quimioterapia, cirrosis descompensada, infección aguda Entecavir Tenofovir What are the current recommendations for first-line therapy? Two oral antivirals and 1 injectable agent are recommended as first-line options by major liver disease societies. Both entecavir and tenofovir can be used safely in nearly all HBV-infected patients, whereas peginterferon alfa-2a should not be used in patients who are pregnant or who have decompensated liver cirrhosis and should not be used as prophylaxis against HBV reactivation (eg, in patients undergoing chemotherapy) or in the setting of acute infection. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263-283. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

Recurrencia del HBeAg y HBV-DNA en la Terapia por AN: falta de control immune ? La recurrencia ocurre al D/C la terapia o por resistencia En-tratamiento suele ser por resistencia o falta de adherencia Post-tratamiento ocurre en todos los análogos de nucleos(t)idos, independientemente de la terapia de consolidación La administración por tiempo indefinido de los análogos de nucleos(t)idos suele ser necesaria, independientemente de la ocurrencia de la seroconversión del HBeAg !! Reijnders et al. Gastroenterology 2010, Zoutendijk et al. J Inf Dis 2011

Rol de la Respuesta Immune en el Control de la Infección Crónica por HBV cccDNA Viriones circulantes hepatocitos infectados CD8 NKT Revisar los fundamentos de la inmunotolerancia en HBV es un paso importante antes de discutir sobre sus estrategias terapéuticas. Dos son los aspectos salientes sobre los que me gustaría enfocar: el primero es que en los pacientes con infección crónica existe un déficit de la respuesta inmune especifica guiada por las APC y CD4 como también de la innata guiada por las APC y NK. El segundo aspecto es que dicho déficit es responsable del ineficiente clearance de los diferentes Atg del HBV como tambien del HBV DNA y más importante aún del cccDNA. Como veremos más adelante las estrategias terapeuticas actuales y futuras están orientadas a romper la inmunotolerancia y/o a inhibir la replicación viral CD4 Th1 CD4 APC B CD4 Th2 Guidotti Science 1999, Thimme J Virol 2003, Werle et al, Gastroenterology 2004. Guo J Virol 1999, Summers PNAS 2003&2004

PEG-IFN: Actividad Celular Multifuncional Anti-virus Muchos tipos celulares Regulación inmune - Proliferación, diferenciación y activación de células Activación de Celulas Dendriticas Anti-proliferativo - Muchos tipos celulares IFN  Activación de Células NK Diferenciación Activación de Linfocitos T Musculo Adipocyte Anti-angiogenesis Fibroblasto Proliferación de Linfocitos B

Seroconversión del HBeAg en Pacientes HBeAg (+) Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año) Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños 100 80 Entecavir Tenofovir PEG-IFN 60 Seroconversión del HBeAg (%) 39 35 31 40 29-32 26 26 22-27 21 22 20 1.0 año 1.5-2.0 años 3.0-4.0 años * Con HBV- DNA no detectable de manera sostenida. Chang TT, et al. J Viral Hepat. 2009;16:784-789. Chang TT, et al. AASLD 2006. Abstract 109. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Heathcote J, et al. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365;123-129.

Pérdida del HBsAg en Pacientes HBeAg (+) Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año) Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños 100 80 Entecavir Tenofovir Peginterferon 60 Pérdidad de HBsAg (%) 40 20 6 6 8 8 3 5 5 2 NA 1.0 año 1.5-2.0 años 3.0-4.0 años * Con HBV- DNA no detectable de manera sostenida Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Gish R, et al. Gastroenterology. 2007;133:1437-1444. Heathcote J. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365:123-129.

Seroconversión del HBeAg después de fin de tratamiento (Semana 48) Schering-Plough PPT Template 3/29/2017 10:27 AM Seroconversión del HBeAg después de fin de tratamiento (Semana 48) 100 90 Seguimiento (Semana 72) 80 70 60 P < .001 Seroconversión HBeAg (%) 50 P = .023 40 32 30 27 19 20 10 PegIFN (n = 271) PegIFN + LAM (n = 271) LAM (n = 272) Seroconversión HBsAg : 3% grupo pegIFN / 0% grupo LAM (P = .001) Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. 8

HBV DNA no Detectable en Pacientes HBeAg (-) Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año) Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños 100* 100 93 90 87 91 87 80 Entecavir Tenofovir PEG-IFN 60 HBV- DNA no detectable (%) 40 20 15 16 NA 1 año 2 años 3 años *estudio de centro único. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2009;136:2169-2179. Baqai S, et al. AASLD 2009. Abstract 476.

Supresión Viral Sostenida en Pacientes HBeAg (-) Post PEG-IFN-2a ± LAM 100 90 80 70 60 Pacientes con HBV DNA ≤ 400 copias/mL (%)* 50 40 30 18 17 20 13 13 10 1 2 3 4 Años posteriores a la finalización del tratamiento *~ 80 IU/mL, los datos perdidos se consideran pacientes no respondedores Marcellin P, et al. AASLD 2006. Abstract. 972. Marcellin P, et al. EASL 2007. Abstract 53. Marcellin P, et al. EASL 2008. Abstract 103.

Pérdida del HBsAg en Pacientes HBeAg (-) Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año) Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños 100 80 Entecavir Tenofovir PEG-IFN 60 Pacientes (%) 40 20 12 4 6 < 1 < 1 NA 1.0 año 1.5-2.0 años 3.0-4.0 años *Con HBV DNA no detectable de manera sostenida. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-1020. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. APASL 2009. Abstract PE086. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50:289-295. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481.

Duración del tratamiento 48 semanas Respuesta al Tratamiento con PEG-IFN a 6 los Meses Post Discontinuación HBeAg (+) PEG-INF alfa-2b HBeAg (-) PEG-INF alfa-2a Pacientes (%) Duración del tratamiento 48 semanas Lau, NEJM 2005; Janssen, Lancet 2005; Marcellin, P, NEJM 2004. 12

Durabilidad de la Respuesta al PEG-IFN en HBeAg (+) a los 3 Años Post-Tratamiento 100 n=64 90 81% 78% 80 70 58% 60 Porcentaje de respondedores iniciales (%) 50 45% 40 30% 30 20 10 HBeAg negativos HBV DNA <10,000 copias/ml HBV DNA <400 copias/ml ALT normal HBsAg negativos Buster et al , Gastroenterology 2008

Tratamiento de la HBV Crónica con PEG-IFN Cómo lograr una respuesta óptima? Verdades de Perogrullo: Adherencia al tratamiento Selección adecuada de pacientes:

Predictores Basales de Respuesta al PEG-IFN Virales Huesped Cepa viral: HBe Ag (+) vs HBe Ag (-) HBV-DNA basal: Alta Baja Genotipo HBV A y F vs Otros Edad, raza y genero Inmuno reactividad: ALT Actividad histológica HIV Trasplante Estadío histológico Polimorfismo de IL-28B ? 1.Heathcote EJ, et al. EASL 2009. Abstract 909. 2. Gish RG, et al. J Viral Hepat. 2009;

Promotor del Pre Core y Core Su Influencia en la Respuesta al PEG-IFN 60 Variante salvaje P=0.372 50 No-salvaje (PC / BCP mutantes) 43 P<0.001 40 37 Semana 78 (n=263) 34 Porcentaje de pacientes 30 P<0.001 P<0.001 21 18 Totaal cohort (n=214) nieuwe hBSAg loss 20 13 10 5 2 Pérdida de HBeAg Respuesta Combinada HBVDNA Pérdida del HBsAg <80 IU/mL Sonneveld et al. Hepatology 2012 in press Respuesta combinada: pérdida del HBeAg y HBV DNA<10,000 copiss/mL

Genotipo del HBV en Pacientes HBeAg (+) Su Influencia en la Respuesta al PEG-IFN PEG-IFN α-2b – pérdida del HBeAg 1 PEG-IFN α-2b – pérdida del HBsAg 2 47% 50 44% 18 14% 40 15 28% 25% 30 12 Porcentaje de pacientes (%) 9% Porcentaje de pacientes (%) 9 20 6 3% 10 2% 3 B n=23 C n=39 D n=103 A n=90 A n=90 B n=23 C n=39 D n=103 1 Janssen, Lancet 2005; 2 Flink, Am J Gastro 2006

HBV: Timing Ideal del Tratamiento con PEG-IFN alfa 2a Histología Normal Hepatitis Aguda Hepatitis Crónica Cirrosis OLT 6 meses 20-30 años

Genotipo de IL-28B se asocia a la Respuesta del HBeAg & HBsAg inducida por PEG-IFN 205 Pacientes consecutivos tratados con PEG-IFN en 11 Hospitales Europeos y Asiaticos 336 288 240 192 144 96 48 80 60 40 20 AA tipo AG/GG tipo P=0.018 Probabilidad acumulada de HBeAg seroconversion (%) Tiempo (semanas) AG/GG tipo AA tipo P=0.042 336 288 240 192 144 96 48 10 8 6 4 2 HBsAg seroclearance (%) Tiempo (semanas) Ajustados por Genotipo viral y niveles basales de ALT y HBV DNA Resultados son similares en CC versus CT/TT Sonneveld et al. Gastroenterology 2012 in press

Predictores Basales de Respuesta La variante Salvaje del HBV es el único Predictor Independiente del Clearence del HBeAg a los 6 meses Post Tratamiento Variable OR (95% CI) p Variante Salvaje del HBV 5.04 (1.10 – 23.15) 0.026 Genotipo A del HBV 3.71 (0.78 – 17.6) 0.084 ALT 1.03 (0.82 – 1.30) 0.792 HBV DNA 1.14 (0.52 – 2.49) 0.754 Edad mayor 1.04 (1.00 – 1.09) 0.061 Sonneveld et al. Hepatology 2012 in press

Predictores de Respuesta en HBV Intra Tratamiento con PEG-IFN Duración del tratamiento HBeAg cualitativo: negativización dentro las 26 semanas de completado el PEG-IFN[1] HBsAg cuantitativo: 1.Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467

PEG-IFN alfa 2a en Pacientes HBeAg (+) Estudio Neptuno 40 36% 72 PEG-IFN alfa-2a 90 µg Follow-up PEG-IFN alfa-2a 180 µg 48 PEG-IFN 90 µg PEG-IFN 180 µ 24 N=140 N=136 26% 30 23% HBeAg seroconversion 20 14% 10 90 /24 180 /24 90 /48 180 /48 PEG-IFN α-2a 180 ug por 48 semanas es superior a 24 semanas Liaw et al. AASLD 2010 22

Extensión del PEG-IFN α-2b a 48 semanas mejora la Respuesta en Pacientes HBeAg(+) 40 P=0.001 PEG-IFN alfa-2b 1.5 µg/kg Follow-up 30% N=224 30 48 72 HBeAg seroconversion 17% 16% PEG-IFN 1.5µg Follow-up 20 N=221 PEG-IFN 1.0µg Follow-up 10 N=225 1.0 /24 1.5 /24 1.5 /48 24 48 PEG-IFN α-2b 1.5 ug/kg por 48 semanas es superior a PEG-IFN α-2b por 24 semanas Fan et al. AASLD 2010 23

Cuantificación del HBsAg en el Suero Refleja número de hepatocitos infectados Asociación con niveles de cccDNA intranuclear Fácimente medible en suero Producido por exceso de partículas virales Ensayos estandarizados accesibles HBV virus Cuerpos esféricos Filamentos Chan et al. Clin Gastro Hepatol 2007; Volz et al. Gastro 2007; Werle-Lapostolle et al. Gastro 2004

Pacientes HBeAg (+): Mayor caída del título de HBsAg con PEG-IFN que con ETV ETV (N=33) PEG-IFN (N=61) Caída del HBV DNA -5 -4 -3 -2 -1 12 24 36 48 semanas Cambios en la media de HBV DNA (log IU/mL) -2.2 -4.5 ETV (N=33) PEG-IFN (N=61) -0.38 -0.94 -2 -1 12 24 36 48 semanas Cambios en la media de HBsAg (log IU/mL) Caída del HBsAg Reijnders et al. J Hepatology 2011 25

Pacientes HBeAg (+): Los Respondedores tienen mayor caída del título de HBsAg Treatment No-respuesta (N=137) 1 Respuesta del HBeAg (N=41)* Cambios en la media de HBsAg (log UI/ml 2 3 Respuesta combinada (N=43)* 4 Sem 0 24 52 78 LTFU * Respuesta del HBeAg: pérdida del HBeAg y HBV DNA>10,000 copias/mL a semana 78 *Respuesta combinada: perdida del HBeAg y HBV DNA<10,000 copiea/mL a semana 78 Sonneveld et al. Hepatology 2011 26

Respuesta 6 meses post-PEG-IFN alfa 2a de acuerdo a HBsAg en Sem 12 Niveles de HBsAg en Semana 12 asociados a Respuesta Sostenida en Pacientes HBeAg (+) Respuesta 6 meses post-PEG-IFN alfa 2a de acuerdo a HBsAg en Sem 12 The NEPTUNE study showed that the highest rate of HBeAg seroconversion 6 months post-treatment was achieved with the licensed regimen of peginterferon alfa-2a (PEG-IFNα-2a) (180 µg for 48 weeks; 36.2%). We investigated the association of sustained response with on-treatment HBsAg levels, which has been identified as being predictive of response in the phase 3 study of PEG-IFNα-2a. Methods: HBeAg-positive patients receiving PEG-IFNα-2a (180 µg for 48 weeks) during NEPTUNE (with HBsAg data available at baseline and weeks 12, 24 and 48 of treatment) were included. HBsAg was quantified using the Elecsys HBsAg II quant assay. Rates of sustained response were assessed according to HBsAg cut-off levels at week 12 and week 24 identified in analysis of the phase 3 study (< 1500, 1500-20,000 and >20,000 IU/mL). Results: Of 114 patients with available HBsAg data, 37.6% achieved HBeAg seroconversion 6 months post-treatment. On-treatment HBsAg decline from baseline was more pronounced in these patients (-1.34 log10 IU/mL at week 48) than in non-responders (-0.61 log10 IU/mL at week 48). HBsAg < 1500 IU/mL was reached by 27% and 40% of patients at weeks 12 and 24, respectively, and was associated with highest rates of sustained response (table). Patients with HBsAg >20,000 IU/mL at weeks 12 or 24 did not achieve sustained response. Conclusions: This study confirmed the association between on-treatment HBsAg levels and sustained response, validating positive predictive values for HBsAg < 1500 and < 20,000 IU/mL. Patients with HBsAg levels >20,000 IU/mL by week 12 or 24 are unlikely to achieve sustained response with 48 weeks of PEG-IFNα-2a and may be considered for discontinuation of therapy. NEPTUNE, Gane E. 46th EASL 2011 27

Pacientes HBeAg (-): Caída del HBV-DNA y HBsAg de acuerdo a la Respuesta al PEG-IFN 133 Pacientes HBeAg-negativos tratados con PEG-IFN ± ribavirina por 48 semanas Respondedores* (N=24) No-respondedores (N=83) Niveles de HBV DNA Niveles de HBsAg Tiempo en semanas Tiempo en semanas 12 24 36 48 60 72 12 24 36 48 60 72 Período de tratamiento Período de tratamiento -1 -2 Caída media del HBV DNA (log copias/mL) Caída media del HBsAg (log10 copias/mL) -3 -1 -4 -5 -6 -2 *HBV DNA <10,000 copias/mL y ALT normal 6 meses post tratamiento Rijckborst et al. Hepatology 2010

Niveles de HBsAg en Semana 12 Asociados a Respuesta Sostenida en Pacientes HBeAg(-) Mejores respuestas a 4 años y 6 meses post PEG-IFN alfa 2a con niveles de HBsAg a semana 12 ≤ 1500 IU/mL vs > 1500 IU/mL HBsAg ≤ 1500 IU/mL HBsAg > 1500 IU/mL 100 100 6 meses post-tratamiento 6 meses post-tratamiento 80 4 años post-tratamiento 80 4 años post-tratamiento 59 60 60 Pacientes respondedores (%) Pacientes respondedores (%) 39 39 40 40 34 31 Figures used with permission from Patrick Marcellin, MD. 23 20 7 20 12 9 8 2 4 HBV DNA ≤ 10,000 copias/mL HBV DNA ≤ 400 copias/mL Clearance HBsAg HBV DNA ≤ 10,000 copias/mL HBV DNA ≤ 400 copias/mL Clearance HBsAg Marcellin P, et al. AASLD 2008

Niveles de HBsAg en semana 12 asociados a Respuesta Sostenida en Pacientes HBeAg (-) 48 pacientes tratados consecutivamente con PEG-IFN alfa-2a por 48 semanas RVS definida como valores séricos no detectables de HBV DNA (< 70 copias/mL) 24 semanas después de la suspensión del tratamiento RVS Semana 12: HBsAg ≥ 0.5 log10 IU/mL n = 8 VPP = 89% n = 9 n = 1 No RVS N = 48 RVS n = 4 n = 39 Semana 12: HBsAg < 0.5 log10 IU/mL n = 35 VPN = 90% No RVS Moucari R, et al. Hepatology. 2009;49:1151-1157.

Como Seguir al Paciente con Hepatitis B En Tratamiento con PEG-IFN La determinación cuantitativa de HBsAg en semana 12 es una herramienta para predecir respuesta Pobre respuesta en semana 12 Buena respuesta en semana 12-24 Interrumpir tratamiento Continuar tratamiento Lij-Yuen Chan J Hepatol 2011

TGR con PEG-IFN en HBV Utilizando Niveles de HBsAg Identificar respondedores (PPV) Identificar no-respondedores (NPV) Semana 12: - HBeAg-positivo HBsAg <1500 IU/mL - HBeAg-negativo Sin reglas establecidas aún Semana 12: - HBeAg-positivo No descenso de HBsAg ó HBsAg >20,000 IU/mL - HBeAg-negativo No descenso de HBsAg + caída de HBV-DNA<2log Jensen et al LASH 2012

Conclusiones Los AN requieren de terapia por tiempo indefinido en muchos pacientes El PEG-IFN se puede-debe administrar en grupo seleccionado de pacientes Se debe indicar PEG-IFN en pacientes con variante salvaje, genotipo de HBV A-B, HBV-DNA , ALT , e IL-28B genotipo AA ? La TGR al PEG-IFN es posible: la caída del HBsAg y HBV-DNA a la semana 12 ayudan a predecir tanto la respuesta, como la no respuesta!

Muchas Gracias !! Pero queda un mensaje más…