Trasplante Renal Dr. Fabio Acosta Jefe de equipo de Trasplante Renal Hospital Centenario de Rosario Docente Materia “Donación y Trasplante de Órganos”. Facultad de Ciencias Médicas

¿Qué es la Insuficiencia Renal Crónica? El término insuficiencia renal crónica (IRC) se refiere a la disminución irreversible de la tasa de filtración glomerular (RFG) del riñón, generalmente por un plazo mayor a tres meses. Este deterioro renal conduce a una retención progresiva de sustancias tóxicas, que en la fase avanzada de la enfermedad caracteriza el cuadro clínico conocido como uremia o “SÍNDROME URÉMICO”.

Resumen de los Principales Síntomas de la IRC

Las enfermedades crónicas y su carga sobre la salud pública Las enfermedades crónicas no comunicables (incluyendo DBT, HTA y ERC) provocan actualmente el 60% de las muertes en el mundo, y alrededor del 47% de los gastos en salud. Se estima que serán la principal causa de muerte y discapacidad para el 2020 La mayor carga provocada por estas enfermedades se producirá sobre los países menos desarrollados. Fonte: www.slanh.org

Factores de riesgo predisponentes y generadores de ERC Factores clínicos Factores sociodemográficos Diabetes Microalbuminuria Hipertensión Enfermedades autoinmunes Infecciones sistémicas Infecciones urinarias Obstrucción TU Historia familiar de ERC Recuperación de IRA Reducción de masa renal Exposición a ciertas drogas Bajo peso al nacer Edad avanzada Minorías étnicas Baja educación Bajo nivel socioeconómico Am J Kidney Dis 2002, 39 Suppl 2

Tratamiento Médico Conservador Insuficiencia Renal Crónica Terminal Diálisis Muerte Trasplante Renal Exitoso Fracaso

Indicaciones para comenzar diálisis Insuficiencia renal crónica Filtrado glomerular de 10 ml/min o menos Hiperkalemia Sobrecarga de volumen resistente a DM de diuréticos Acidosis grave (pH < 7.20) Desnutrición progresiva Anemia severa Hipertensión incontrolable Síndrome urémico (Fatiga, nauseas vómitos, anorexia, debilidad generalizada, prurito, pericarditis, polineuritis, alteraciones del sensorio)

Insuficiencia Renal Crónica Etiologías 80 70 Diabetes Nef. Isq GNC N. Interst PQR 34% 17% 18% 5% 3% 60 50 40 30 20 10 1992 1993 1994 1995 1996 1998

Evolución y tratamiento de la nefropatía diabética 4 1 3 5 2 Insulina Dieta < TA Insulina Dieta < TA Albuminuria Insulina Dieta HD/DP Tx riñón Tx R-P Tx páncreas? Tx riñón-páncreas? FGR >FGR Microalbuminuria Síndrome Nefrótico IRCT HTA

Diabetes Mellitus en Insuficiencia Renal: crecimiento epidémico 50.1% Hypertension 27% Glomerulonephritis 13% Other 10% No. of patients Projection 95% CI 700 600 500 No. of dialysis patients (thousands) 400 300 520,240 281,355 200 243,524 100 r 2=99.8% 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 United States Renal Data System. Annual Data Report. 2000.

Que ha cambiado y porque Epidemia de Diabetes? La respuesta es compleja. Algunos factores no han cambiado (genética, diferencias étnicas, envejecimiento) mientras que otros son claramente socio ambientales y se fundamentan en cambios en la dieta, disminución de la actividad física, aumento del sobrepeso y obesidad, así como profundos cambios en nuestros estilos de vida como ser actividad laboral, globalización, urbanización, planificación de las ciudades, transporte, colegios, deportes y desarrollo de “mega-cities”. La epidemia de Diabetes mundial es uno de hechos mas preocupantes de la era moderna. Es una enfermedad mayormente oculta, silenciosa y aún no ha sido considerada seriamente por la comunidad mundial. Su prevención es esencial dado que afecta a millones, con especial hincapié en países en vías de desarrollo.

Atlas Diabetes

77% INCUCAI - SINTRA 2009

Insuficiencia Renal Crónica Opciones de Tratamiento Diálisis Peritoneal Hemodiálisis Trasplante Renal Diálisis y Trasplante son terapéuticas que se complementan y deben ser consideradas en forma paralela o sucesiva en la vida del paciente con I.R.C.

Comparación entre Hemodiálisis y Diálisis Peritoneal Ventajas Desventajas Hemodiálisis Corto tiempo de tratamiento Alta remoción de pequeños solutos Socialización a través del centro Necesidad de Heparina Necesidad de acceso vascular Hipotensión con ultrafiltración Pobre control de la tensión arterial Necesidad de seguimiento higiénico- dietético Diálisis Peritoneal Laboratorios estables Mayor hematocrito Mejor control de la tensión arterial Dializado como fuente de nutrición Uso de insulina intraperitoneal Autocontrol del tratamiento Mayor eficiencia en remoción de grandes solutos Liberación de la dieta Peritonitis Obesidad Hipertrigliceridemia Malnutrición Formación de hernias Dolor lumbar

LA DIÁLISIS NO CURA “Tanto la Hemodiálisis como la Diálisis Peritoneal son tratamientos que ayudan a reemplazar parcialmente el trabajo que desempeñaban los riñones nativos. Estos tratamientos ayudan a sentirse mejor y a vivir más, pero NO curan la Insuficiencia Renal”

Trasplante Renal Es el tratamiento de ELECCION de la Insuficiencia Renal Crónica Es un método terapéutico, cuya eficacia está ampliamente probada hoy en día. Puede prolongar la vida de numerosas personas y les ofrece a los pacientes la esperanza de mejorar la calidad de vida en relación con las otras opciones terapéuticas. Además, en comparación con la Diálisis Crónica, disminuye la mortalidad de la mayoría de los pacientes. Sin embargo, NO todos los enfermos son trasplantables y muchos requieren cirugías o medidas intervencionistas previas a la inclusión en lista de espera

¿Qué es el Trasplante Renal? En el trasplante renal se coloca un riñón sano de otra persona en el cuerpo del paciente mediante una cirugía. El riñón donado cumple las funciones que los dos riñones enfermos no realizaban.

Trasplante Renal Se deben respetar REGLAS BIOLÓGICAS: El órgano a trasplantar y el receptor deben ser de la misma especie, en nuestro caso HUMANOS. Deben ser individuos con GRUPO SANGUÍNEO COMPATIBLE, como para una transfusión sanguínea. Además del grupo ABO, de compatibilidad para transfusiones, se ha definido otro grupo sanguíneo, específico para la COMPATIBILIDAD DE TEJIDOS, conocido como Sistema HLA.

Trasplante Renal Compatibilidad ABO: Receptor A  Donante A ó 0 Receptor 0  Donante 0 Receptor A  Donante A ó 0 Receptor B  Donante B ó 0 Receptor AB  Donante A, B, O.

RESPUESTA INMUNE Inmunología ALOTRASPLANTES LO PROPIO LO EXTRAÑO AUTOANTIGENOS MICROORGANISMOS ALOTRASPLANTES TOLERANCIA ELIMINACION RECHAZO

Complejo Mayor de Histocompatibilidad Sistema HLA Conjunto de Moléculas que se expresan en la superficie de las células con núcleo, llamados antígenos de Histocompatibilidad. Estos antígenos son codificados genéticamente y almacenados en el cromosoma 6, en una región llamada Complejo Mayor de Histocompatibilidad Funciones: Codifica moléculas presentes en la superficie de las células (Ag HLA). Función: presentar péptidos antigénicos (virales, bacterianos, vacunas) para la activación de los Ly T. Rol central: en el rechazo de injertos alogénicos. Se asocia: con enfermedades, especialmente de origen autoinmune.

Cromosomas Cadena de genes ubicados en el núcleo de las células. Contienen la información genética para que un individuo se diferencie dentro de su especie.

Alloreconocimiento y Respuesta Inmune

Incidencia de IRC y Tasa de Trasplantes

SINTRA 2010

Correlación entre Pacientes en Diálisis, Lista de Espera y Trasplante

Mortalidad cardiovascular Población General vs Población en Diálisis Foley et al.: AJKD 1998, 32, S112

Expectativa de vida Comparativa Años Edad Población gral EE.UU 2002; ptes en diálisis 2004. Fuente Tabla 6d, USRDS 2006

Trasplante Renal 5- Reevaluación Periódica 4º- Inclusión en lista de espera. 3º- Evaluaciones e investigaciones específicas. 2º- Evaluación psicológica, social y familiar. 1º- Informar y orientar al paciente respecto a: Riesgos, mortalidad, morbilidad, recidiva de enfermedad de base y rechazos Resultados comparativos con la Diálisis. Efectos colaterales y secundarios de la inmunosupresión (neoplasias, INFECCIÓN, cosméticos, etc.) Uso continuo de medicación y evaluaciones periódicas Fuente del órgano, uso de donantes con criterios expandidos.

Estudios Pre Trasplante Renal Dirigidos a detectar: Infecciones Activas o que pudieran activarse con la Inmunosupresión Tumores Situación social ambiental desfavorable/ Mal cumplimiento 5. Alteraciones de la vía Urinaria 6. Enfermedad Coronaria, Insuficiencia Cardíaca, Insuficiencia Respiratoria, Alergia que pudieran poner en riesgo la vida del paciente. 7. Antecedentes Quirúrgicos que complicaran el implante abdominal del injerto 8. Antecedentes Digestivos, Vasculares, Óseos o Neurológicos que pudieran complicar el post operatorio o evolución clínica.

Estudios Pre Trasplante Renal Historia Clínica Exámen Físíco con peso y talla para sacar el BMI. Composición familiar para evaluar donantes vivos. Causa de IRC (riesgo de recidiva) Antecedentes de Embarazos, transfusiones y trasplantes previos. Tratamiento dialítico, Kt/v, adaptación y acceso vascular. Serología Viral y Vacunación contra Hepatitis B. Antecedentes Clínicos y Patológicos. Situación socioeconómica y ambiental. Nivel educacional y actividad Laboral

Estudios Pre Trasplante Renal Estudios más frecuentes: Rx. de Tórax: infecciones, tumores, silueta cardíaca. ECG y Ecocardiograma: arritmias, funcionamiento cardíaco, estados de las válvulas. Antecedentes coronarios, HTA severos > 50 años o Diabetes se le solicitarán estudios de mayor complejidad. Mujeres: examen ginecológico competo. Hombres: examen Urológico completo. Examen bucodental Cultivos de orina, esputo, materia fecal (parasitológico) Estudio serológicos. Ecografía Abdominal Colon por edema. Exámenes diversos de sangre y orina (alteraciones hematológicas, hepáticas, etc) Sedimento de orina y orina de 24 hs.

Que es un Anticuerpo? Sensibilización Es una molécula capaz de desencadenar la reacción inmunológica de defensa del organismo contra antígenos extraños a sí mismo. Los Anticuerpos contra los Antígenos del HLA se detectan en el laboratorio con la reacción de Reacción Cruzada o Cross Match, que se realiza entre el donante y el receptor Sensibilización Embarazos Transfusiones de sangre Transplantes previos Infecciones bacterianas y virales

PRUEBA CRUZADA o “Cross Match” Analizan la presencia, en el receptor, de anticuerpos frente a moléculas de clase I del donante. Se enfrentan los distintos sueros del receptor con las células del donante. Una prueba POSITIVA implica que el receptor presenta anticuerpos frente al donante. Si se trasplanta con prueba positiva se va a producir un RECHAZO HIPERAGUDO. CONTRAINDICA EL TX.

RECHAZO HIPERAGUDO

Contraindicaciones del Tx. Renal Neoplasia activa con corta esperanza de vida. Enfermedad crónica con corta esperanza de vida (<1 año). Consumo activo de drogas o alcohol. Psicosis no controlada. No adherencia demostrada al tratamiento. Infección por HIV Absolutas Infección activa Enfermedad coronaria Enfermedad cerebrovascular Hepatitis en actividad Ulcera péptica activa Relativas

Tipos de Donantes Se puede recibir un riñón de: Un familiar Directo Donante Vivo Relacionado Cónyuge o Amigo cercano Donante Vivo no Relacionado Una persona Fallecida Donante Cadavérico

Trasplante Renal ¿ Qué ventajas tiene el trasplante con donante vivo ? La disponibilidad de un donante vivo compatible asegura que el trasplante se realice pronto y con fecha programada. Si el donante es histoidéntico los resultados a largo plazo serán los mejores. Aún si el donante no es idéntico los resultados son muy buenos. ¿ Qué es un trasplante con donante cadavérico? Es el trasplante de un riñón sano obtenido de una persona que ha muerto, pero cuya circulación y respiración son mantenidas artificialmente (muerte cerebral)

Evaluación del Donante Vivo Entrevista con Receptor – Donante Historia Familiar Historia Social Compatibilidad ABO Explicación del Proceso de Evaluación al Donante (Art. 13 ley 24193) Implicancias de la Donación Entrevista Psicológica

COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS MORTALIDAD 0. 03 – 0. 06 % MORBILIDAD 1 NEUMOTX – NEUMONIA TEP IAM – ARRITMIAS DISTENSION ABDOMINAL PANCREATITIS LESION ESPLENICA – ADRENAL INFECCION HERIDA SEPSIS HEMATOMA RETROPERITONEAL

Operativo de Trasplante Denuncia de Fallecimiento al INCUCAI o CUDAIO Entrevista Familiar Mantenimiento Hemodinámico Distribución de Órganos Ablación de Órganos Traslado del órgano a los centros de Trasplantes

Distribución de Órganos Operativo de Trasplante Distribución de Órganos Existe una Lista de Espera Única en todo el país, centralizada a través del sistema informático del INCUCAI y permanentemente actualizada. Los órganos se asignan de acuerdo a criterios específicos, uniformes en todo el país, que toman en cuenta la compatibilidad biológica entre donante y receptor, la antigüedad en lista de espera y el grado de urgencia del receptor, entre otros. Este sistema asegura que los órganos donados se distribuyan priorizando a los que estén en situación mas crítica y a los que posean las características más similares al donante, garantizando igualdad de oportunidades

Cirugía del Trasplante

Nefrectomía del Donante por vía Laparoscópica

Nefrectomía del Donante por vía Laparoscópica

Nefrectomía del Donante por vía Laparoscópica

Cirugía del Banco - Reperfusión del Órgano

Cirugía del Banco - Reperfusión del Órgano

Trasplante Renal – Anastomosis Vascular

Trasplante Renal – Anastomosis Vascular

Principales causas de IRA post Tx inmediata A- Complicaciones vasculares Estenosis y trombosis arterial Trombosis venosa B- Complicaciones urinarias Obstrucción ureteral Fístula urinaria C- Complicación inmunológica Rechazo hiperagudo D- Hipovolemia E- Necrosis tubular aguda (función renal retardada)

Esquemas Inmunosuprsión Inducción Atc. Monoclonales OKT3 Basiliximab Daclizumab Atc. Policlonales GAT GAL ATgam Campath 1H Mantenimiento Corticoides Inhibidores de la proliferación Azatioprina Micofenolato mofetil Micofenolato sodico Inhibidores del calcineurin Ciclosporina Tacrolimus Inhibidores del mTOR Sirolimus Everolimus

Inmunosupresión: Objetivos Controlar el Rechazo Agudo Minimizar el Rechazo Cronico Mejorar la sobrevida del paciente y del injerto, minimizando las complicaciones de la IS El mayor objetivo de la IS en trasplante es alcanzar tolerancia sin inducir complicaciones por la IS global o por alguna droga especifica.

Señal 1 Señal 2 Señal 3

Supervivencia del Injerto Renal Incompatibilidad del donante Vida media del injerto (años) Supervivencia del injerto a los 10 años, % Donante vivo emparentado 24.0 74 (hermano HLA idéntico = ninguna incompatibilidad) Cadáver - 0 incompatibilidad 20.3 65 Donante vivo- 3 incompatibilidad 12.0 54 Donante vivo no emparentado 12.0 54 ( media - 4 incompatibilidad) Cadáver (total) 9.0 40 1 o 2 incompatibilidades 10.4 45 3 o 4 incompatibilidades 8.4 38 5 o 6 incompatibilidades 7.7 34

Curvas de Sobrevida (1985-2007) Trasplante Renal Curvas de Sobrevida (1985-2007)

Sobrevida del Injerto a largo plazo Factores: Nefropatía Crónica del Trasplante Muerte del paciente con injerto funcionante Enfermedad Cardíaca Neoplasias Infecciones (nuestro medio?)

Factores determinantes de la Nefropatía Crónica del Trasplante “No Inmunológicos” “Inmunológicos” TRASPLANTE RENAL

Patogénesis de la Nefropatía Crónica del Trasplante Pascual: 2002, NEJM, 346(8):2002.580-590

Rechazo Agudo Definición: Respuesta Inmune que causa injuria tisular del injerto (deterioro funcional) Rechazo agudo mediado por células T Infiltrado intersticial temprano Tubulitis Endotelialitis Rechazo agudo mediado por Anticuerpos Células en PTC, C4d, HLA anti donante Tardío: PTC BM ML? Glomerulopatia?

Rechazo Agudo Incidencia Factores de riesgo Pronóstico 40 % doble esquema inmunosupresor 17 % triple esquema inmunosupresor con CsA Factores de riesgo Pacientes hipersensibilizados Retrasplante Presencia de NTA Infección por CMV > inmunogenicidad del injerto Pronóstico No recuperación de la función Supervivencia al año menor que los pacientes libres de rechazo Factor predictivo de desarrollo de Nefropatía crónica del Tx

Rechazo Agudo Celular con Tubulitis

Rechazo Agudo con Vasculitis

Rechazo Agudo mediado por Anticuerpos Células en Capilares Peritubulares (PTC) C4d en PTC

EARLY DIAGNOSIS OF CHRONIC ALLOGRAFT NEPHROPATHY BY MEANS OF PROTOCOL BIOPSIES. J. Chapman

Biopsias de Protocolo en Injertos Renales Las “Biopsias de Protocolo” realizadas durante los primeros meses del post Tx pueden brindar información (daño agudo o nefrotoxicidad por ICN) sobre el pronóstico a largo plazo del injerto. La importante observación en los trabajos de Rush y col. donde trataron los Rechazos Sub Clínicos aumentando la sobrevida del injerto, representan un buen argumento para realizar estas biopsias. Acute Inflamation Chronic Pathology

Diagnóstico Precoz del Rechazo Subclínico mediante Biopsias de Protocolo

Proposed sequence of stages of antibody-mediated rejection as first suggested by R. B. Colvin, Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA.

Kee et al., Transplantation 82, Number 1, July 15, 2006

Incidencia de Rechazo Agudo vs. Nefrotoxicidad por ICN Prevalencia de R.A. en franca disminución a lo largo de los años post Tx, con incrementada Nefrotoxicidad tardía de los ICN. Nankivell, J. NEJM 2003;349:2326-33

Lesión o Injuria Crónica del Injerto Además, muchas enfermedades vasculares o glomerulares recurrentes o de novo también pueden llevar a la Glomeruloesclerosis con Fibrosis Intersticial y Atrofia Tubular tanto en el post Tx. temprano o alejado.

Lesión o Injuria Crónica del Injerto Toxicidad por Anticalcineurínicos Hialinosis nodular arteriolar Glomeruloesclerosis Atrofia tubular Fibrosis intersticial en “banda”

Nefropatía Crónica del Trasplante Definición: es una vaga e imprecisa denominación histológica de un final común causado tanto por injurias Inmunológicas como no Inmunológicas al riñón trasplantado. Engrosamiento Intimal en la arterias Atrofia Tubular y fibrosis intersticial

Como prevenir la pérdida tardía del Injerto? 1- Mejorar el manejo Perioperatorio minimizando la injuria temprana del Injerto. 2- Prevención Farmacológica del Rechazo Agudo. 3- Tratamiento del Rechazo Agudo severo y refractario. 4- Definición de la dosis optima de ICN a largo plazo y o reemplazo temprano por drogas no nefrotóxicas. 5- Discontinuación de los corticoides en pacientes en condición estable. 6- Tratamiento de la Hipertensión e Hiperlipidemia. 7- Introducción de IECA y ARA II como antiproteinúricos en pacientes con Injuria Crónica del Injerto. 8- Biopsia Pre Implante en donantes añosos y adjudicación a receptores añosos.

Sobrevida del Injerto Renal depende de “Los 5 Factores” Edad del Donante y Calidad del tejido Muerte Cerebral y factores relacionados Preservación/injuria del implante Rechazo Factores concernientes al Receptor

Realidad actual (Escasez de Órganos) 1- La incidencia de los pacientes con ERC que precisan tratamiento sustitutivo ha aumentado casi al doble en la última década 2- A nivel mundial, menos del 50% de los pacientes que se incluyen en lista de espera por año son trasplantados, de manera que la brecha existente entre el número de pacientes que necesitan un trasplante renal y los trasplantes realizados va en aumento, y muchos pacientes fallecen esperando un trasplante, debido a las complicaciones de la insuficiencia renal crónica que no pueden ser corregidas por la diálisis. 3- El riesgo de mortalidad a largo plazo era hasta un 68% menor en los pacientes trasplantados que los pacientes en lista de espera. Wolfe, R. N Engl J Med 1999 341: 1725-1730

Estrategia para aumentar el número de trasplantes Iniciativas tendientes a aumentar el número de donantes: Promover trasplantes con donantes vivos relacionados Promover trasplantes con donantes vivos no relacionados (esposos o vía de excepción) Donantes cadavéricos con criterios expandidos (añosos), con patologías asociadas (hipertensión, diabetes, arteriosclerosis,...) Donantes cadavéricos de fallecidos con corazón parado Trasplante Renal Anticipado o Preventivo Cohen, B. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 34-41

Trasplantes con Donantes cadavéricos: Criterios Expandidos y a Corazón Parado

El trasplante renal anticipado de donante de vivo o de cadáver ha demostrado mejores resultados de supervivencia del injerto y del receptor que el trasplante renal efectuado a pacientes en diálisis. Debe ser ofrecido a todos aquellos pacientes que tenga la posibilidad de un donante renal de vivo. En los pacientes mayores de 65 años, el trasplante renal debe ser considerado como una opción de tratamiento pues incrementa la expectativa de vida frente a la diálisis

Trasplante Renal Anticipado Ventajas • No es necesario la realización de un acceso vascular o colocación de un catéter de peritoneal. • Disminución del gasto e inconvenientes de las técnicas de diálisis. • Mejora la calidad de vida de los pacientes. • Mayor supervivencia del injerto y del paciente. • Menor incidencia de la tasa de rechazo agudo y de retraso de la función del injerto. Desventajas • Elección del momento idóneo para incluir al paciente con ERC en la lista de espera (FG < 15 ml/min). • Incremento del tiempo de espera para el trasplante en los pacientes que están en diálisis. • Mayor porcentaje de incumplimiento terapéutico. • La influencia de la uremia sobre el sistema inmune podría favorecer un mayor riesgo para el rechazo agudo. Nefrología (2008) Supl. 3, 123-128

Trasplante Renal Anticipado El Trasplante renal preventivo o anticipado, puede ser la primera elección para pacientes que necesitan ser trasplantados. Este tipo de Tx con donantes vivos, sin previo paso por diálisis se asocia con mejor tasa de sobrevida del injerto, menores tasas de complicaciones (DGF, RA, infecciones y neoplasias) y una verdadera opción costo – beneficio. YOO, KWON, AND KANG Transplantation Proceedings, 41, 117–120 (2009)

Trasplante Renal Anticipado Tiempo en Diálisis Rechazo Agudo Davis, C. and Delmonico, F. J Am Soc Nephrol 16: 2098–2110, 2005

Conclusiones Prevención de la IRC Aumentar de pool de donantes Adecuar la Inmunosupresión Reaccionar ante los cambios: función, proteinuria. Hacer un diagnóstico específico: Biopsias de protocolo? (IF, EM) Inmunología laboratorio (Ac. Anti – HLA) D.S. – D.N.S. Virológico, monitoreo de drogas y cumplimiento. “Tratar lo tratable”