Efectos adversos de psicofármacos Dr. Francisco Cornejo Moscoso 2009

Reacciones adversas a fármacos Efectos perjudiciales tras administrar un fármaco a dosis normal, usados para profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o para modificación de alguna función fisiológica

Reacciones adversas a fármacos: 4ª causa de muerte en EEUU Cada año: 1.5 millones de personas son hospitalizadas debido a RAF hospitalizados mueren por RAF JAMA, 1998

RAF graves reportadas a FDA MedWatch: 1998: RAF 34,966; Muertes: 5, : RAF 89,842; Muertes: 15,107 Arch Internal Med 2007 La mayoría de muertes reportadas ligadas a opiáceos y analgésicos y antipsicóticos atípicos 1998 – 2005: las muertes de personas estuvieron ligadas a Olanzapina, Risperidona y Clozapina Arch Internal Med, 2007

Problemas de seguridad con drogas se deben a inadecuados estudios mal presentados como “evidencia basada en la ciencia” Estudios sin poder estadístico y de mínima duración Puntos de corte clínicamente insignificantes Abandonos con daños no reportados Mala selección de pacientes Datos negativos, no reportados

El problema de los estudios controlados con placebo “Sin estudios controlados con placebo, la industria se vería forzada a encontrar mejores drogas antes que más drogas…” “cuál es el riesgo de probar que usted es mejor que algo, cuando todo lo que necesita es probar que usted es mejor que nada?” Robert Misbin, MD, FDA, Div. Endocrinology, 2001 “4 de cada 28 nuevas drogas son clínicamente superiores …….y 1 es también segura” Dr. Donald Ligth, Facts and Myths About Drug Development, 2007

Costos de promoción de fármacos Gagnon, Lexchin, PLoS Medicine, 2008 Gastos anuales Marketing USD 57.5 billones Influencia sobre doctores USD 20.4 billones Investigación y Desarrollo USD 31.4 billones Ventas Farmaceúticas 2004 USD billones

Benzodiacepinas Todas tienen el mismo perfil de acción farmacológico: Ansiolítico Relajante muscular Anticonvulsivante Hipnótico Amnésico Sedante

Acción del GABA: …unión a su receptor abre un canal q’  conductancia al ion Cl - : Hiperpolarización:  umbral de disparo e inhibe la formación de potenciales de acción. GABA: principal inhibidor del sistema nervioso central

Efectos adversos comunes

Benzodiazepinas, efectos adversos 1.Dependencia (dosis altas - períodos prolongados), interrupción abrupta = Sx de abstinencia: confusión, ansiedad, agitación, fatiga, insomnio. Potencian-alcohol y otros depresores del SNC. Tolerancia

Benzodiacepinas estudios de riesgo El uso de BZ aumenta 5 veces el riesgo de ser hospitalizado Skeeg et al, 1979 Sobre los 65 años, el uso de BZ aumenta 1.5 veces el riesgo de accidentes Ray et al, 1997 El uso de BZ aumenta el riesgo de accidentes de tráfico en 45%, en la primera semana de uso Neutel et al, 1995

Problemas asociados al uso de BZ en ancianos Sobre sedación Caídas y fractura de cadera Deterioro en regulación de TA Deterioro cognitivo y pseudo demencia Empeoramiento de la depresión Empeoramiento del sueño Incontinencia urinaria nocturna Exacerbación de patología respiratoria Aumento del riesgo de accidentes

BZ y aumento del riesgo de fractura de cadera 3 mg de diazepán o equivalente, aumenta riesgo de fractura en 50% El riesgo aumenta en las dos primeras semanas de tratamiento y con uso de más de un mes ( en 80%) Mayor riesgo con BZ oxidadas Mayor riesgo con dosis más altas Wang PS et al, Am J Psychiatry, 2001

Drug and Alcohol Dependence 68 (2002), Clinical impairment of benzodiazepines – relation between benzodiazepine concentrations and impairment in apprehended drivers Jorgen G. Bramnes, Svetlana Skurtveit, Jor Morland National Institute of Forensic Toxicology Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Norway “Conclusión: la concentración plasmática de Benzodiacepinas fue la única característica que se relacionó a deterioro de rendimiento. Esto indica un efecto de concentración /droga sobre el desempeño y debería abrir una discusión sobre los límites legales para Benzodiacepinas en relación a la conducción”

Effects of Alprazolam on Driving Ability, Memory Functioning and Psychomotor Performance: A Randomized, Placebo – controlled Study Joris C. verster, M.S., Edmund R Volkerts, Ph. D., and Marinus N Verbaten, Ph.D. “ en conclusión, los pacientes que usan Alprazolam, deben ser advertidos no conducir automotores u operar maquinaria potencialmente peligrosa….” Neuropsychopharmacology, 27: , 2002

Professor Malcolm H Lader OBE, DSc, PhD, MD, FRC Psych, FMedSci Professor of Clinical Psychopharmacology, Institute of Psychiatry, University of London, London SE5 8AF, England Kings College London “es más difícil retirar a la gente de las benzodiacepinas que de la heroina”

Síndrome metabólico Obesidad abdominal Hiperglicemia Triglicéridos aumentados Aumento de LDL Hipertensión arterial

Síndrome Metabólico

Marcadores de síndrome metabólico Risk Factors Defining Level Triglyceride> 150 mg/dL HDL-cholesterol Men Women < 40 mg/dL < 50 mg/dL Blood Pressure> 130/> 85 mm Hg Fasting Glucose> 110 mg/dL Waist Circumference Men Women >102 cm (> 40 in) > 88 cm (> 35 in) Substituted BMI (WHO)> 30 kg/m2

Estudios a corto plazo: aumento de peso Tandon et al. J Ser Res. 1997;4: Porcentaje de pacientes con  7% de ganancia de peso

Estudios a largo plazo: aumento de peso Clozapina: Ganancia de más de 40 lbs Más del 30% de paciente ganaron 10% o más de su peso corporal inicial Datos a largo plazo: 56% de los pacientes con olanzapina, ganaron más del 7% de peso corporal Psych Clinic North Am, 2003

Olanzapina: efectos metabólicos Aumento de: Peso: 9.4 libras Glucosa: 15 mg /dl Hgb A1c: 0.41 % Triglicéridos: 43 mg /dl Colesterol 9.7 mg /dl CATIE trial

Hiperglicemia / Diabetes Clozapina y Olanzapina: Numerosos reportes Risperidona y Quetiapina: Pocos reportes J Clin Psychiatry, 1999 Psychosomatics, 1999 Psychiatric Clinic North Am, 2003

Antipsicóticos Atípicos FDA ordena en 2004, cambios en el etiquetado con avisos para hiperglicemia y Diabetes para todos los antipsicóticos atípicos Consensus Development on Antipsychotic Drugs & Obesity & Diabetes aripiprazol y ziprasidona riesgo pequeño / no ganancia de peso riesgo pequeño / no diabetes riesgo pequeño / no dislipidemia Diabetes Care, 2004; 27:

Risperidona ligada a Ginecomastia en un estudio de 8 semanas (2.3%= 43) niños/adolescentes con risperidona presentaron aumento mamario Chico de 13 que requirió mastectomía doble tras uso de risperidona 70% de casos de ginecomastia pediátrica, ligada al uso de risperidona Doraiswamy, Pharmacotherapy, 2006

Síndrome Metabólico ligado a: Enfermedad cardíaca: 1,5- 3 veces más Diabetes II: 5 veces más Enfermedad renal: 3,5 veces más Anomalías reproductivas: ovario poliquístico hiperandrogenismo disminución ovulación y fertilidad períodos menstruales irregulares Lesiones de piel: acantosis nigricans Hígado graso Ca de esófago, colon, recto, mama, útero

Disquinesia Tardía Movimientos involuntarios de lengua, mandíbula, tronco, cara y extremidades Los movimientos son coreoatetoides Asociado a uso crónico de antipsicóticos Uso prolongado del fármaco empeora la condición en el tiempo Otros síndromes tardíos: distonía tardía corea tardía touretismo tardío temblor o mioclono tardíos acatisia tardía dolor ( oral o genital) irregularidad respiratoria

Disquinesia Tardía Raramente ocurre antes de 6 meses de tratamiento Empeora con estrés Desaparece durante el sueño 10-20% de pacientes tratados > de un año Se describe también una forma espontánea

Disquinesia Tardía A menudo es un tema cosmético Si es severa, afecta respiración, deglución Riesgos: Mujer Uso crónico de antipsicóticos Con mayor edad Trastorno del humor Presencia de deterioro cognitivo Consumo de nicotina

Tipos básicos de DT DT enmascarada: presente pero encubierta por el antipsicótico DT persistente: movimientos por 3 meses o más DT por retirada: aparece al suspender el fármaco pero suele reducirse en las primeras 12 semanas

Signos tempranos de DT Finos movimientos de la lengua Parpadeo frecuente o repetitivo Movimientos tipo tic de labios o cara Ligeros movimientos coreoatetoides de dedos de las manos

Severidad de la DT DT leve: 60-70% DT moderada: 20-30% DT severa: 10-15% DT incapacitante: 3%

Estudios sobre DT 12 estudios desde 2004: media 40 años, 60% hombres, 71% blancos Tasa anualizada de DT: antipsicóticos 2a generación: 3.9% antipsicóticos 1a generación: 5.5% Tasas de prevalencia en adultos (4 estudios) 2ª generación: 13.1% 1ª generación: 32.4% Correll et al, Current Opin Psy, 2008

Disquinesia Tardía 80-90% de pacientes Dg de esquizofrenia, tienen síntomas ligeros 80% no interfiere en la calidad de vida Reducción en riesgo con AP 2ª generación no es costo-efectiva Rosenheck et al, Br J Psy, 2007

Tratamiento de la DT Descontinuación del agente ofensor Otras opciones que a veces funcionan: tetrabenazina, reserpina? neuroléptico alternativo vitamina E? anticolinérgicos, benzodiacepinas, baclofen? calcio, beta bloqueantes? cirugía cerebral, Tarvil? Prevención

Antidepresivos y Síndrome de Retirada Síndrome relacionado con la interrupción brusca de un AD o disminución de la dosis Primeros casos reportados para Imipramina en 1959 Descrito para todos los AD en uso Escasa divulgación en el medio psiquiátrico

Síndrome de retirada con AD diagnóstico diferencial Recaída depresiva Resfriado común Efectos adversos al fármaco de sustitución Interacción farmacológica

Síndrome de retirada por ISRS AntidepresivoRosenbaum 1998 Coupland 1996Michelson 2000Fava 1997 Fluoxetina14%0%Sustitución c placebo sin diferencia Sertralina60%2.2%42.4% Paroxetina66%57.1% Fluvoxamina17.2% Clomipramina30.8% Venlafaxina78%

Síntomas de retirada por ISRS Mareo, nausea, letargia y cefalea los más frecuentes Síntomas de gripe Problemas de equilibrio Anomalías sensitivas Conductas impulsivas y agresivas Manía

Perfil temporal con ISRS Inicio del cuadro horas de la interrupción Duración entre 7-14 días. Raro hasta 13 semanas Con venlafaxina puede aparecer en las primeras 24 horas Resulta vital la vida media de cada fármaco Cinética de eliminación no lineal

Mecanismos del síndrome de retirada Disminución del tono serotoninérgico Rebote colinérgico Mediación de otros neurotransmisores Diferencias individuales

Retirada de Tricíclicos e IMAOs Tricíclicos: Gastrointestinales y malestar general Trastornos del sueño Parkinsonismo y acatisia Manía paradójica IMAOs: Pueden ser muy graves Ansiedad, agitación, verborrea, suicidio, psicosis, delirium, mioclonías, ataxia, atetosis, catatonía, depresión grave

Tratamiento del síndrome de retirada Prevención Velocidad de disminución de dosis depende de perfil farmacocinético, dosis, duración de tratamiento y factores individuales Disminución en 2-4 semanas Posible cambio a fluoxetina Evaluar severidad Explicar y observar Reinstalar AD en dosis baja Uso de anticolinérgico