Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 Dr. Jorge O. Contreras Mónchez ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA abril de 2016 San Salvador

Fisiopatología de la Diabetes mellitus tipo 2 Genética Resistencia a la insulina Deterioro de la célula beta Glucotoxicidad Lipotoxicidad El efecto incretina El rol del Glucagón Disfunción de neurotrasnmisores (cerebro) Microbiota

Genetica Concordancia en gemelos monocigóticos del % Concordancia en gemelos dicigóticos de % AH, Spilipoulos AJ, Pyke DA, Stubbs WA, Burrin J, Alberti KGMM Metabolic studies in unaffected co-twins of non-insulin-dependent diabetics. BMJ 1981; 282: 1656– 1658

Pendergrass M, Bertoldo A, Bonadonna R, Nucci G, Mandarino L, Cobelli C, DeFronzo RA Muscle glucose transport and phosphorylation in type 2 diabetic, obese non-diabetic, and genetically predisposed individuals. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292: E92– E100 Genetica Algunos de los muchos loci que aumentan la susceptibilidad para esta enfermedad son: 2q24.1, 2q32, 5q34-q35.2, 6p12, 6q22-q23, 11p12-p11.2, 12q24.2, 13q12.1, 13q34, 17cen-q21.3, 17q25, 19p13.2, 19q13.1-q13.2 o 20q12-13

124 autopsias 91 obesos (BMI >27 kg/m2) 41 diabéticos tipo 2 15 glucosa anormal en ayunas (IFG) 35 no diabéticos 33 delgados (BMI <25 kg/m2) 16 diabéticos 17 no diabéticos Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA β-Cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes :102–110

124 autopsias 91 obesos (BMI >27 kg/m2) 41 diabéticos tipo 2 15 glucosa anormal en ayunas (IFG) 35 no diabéticos 33 delgados (BMI <25 kg/m2) 16 diabéticos 17 no diabéticos Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA β-Cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes :102–110

124 autopsias 91 obesos (BMI >27 kg/m2) 41 diabéticos tipo 2 15 glucosa anormal en ayunas (IFG) 35 no diabéticos 33 delgados (BMI <25 kg/m2) 16 diabéticos 17 no diabéticos Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA β-Cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes :102–110

Reducción Actividad celular beta… Glucotoxicidad Lipotoxicidad amiloide Citoquinas (elementos pro inflamatorios y leptina)

Glucotoxicidad M Y Donath, D J Gross, E Cerasi, and N Kaiser Hyperglycemia-induced beta-cell apoptosis in pancreatic islets of Psammomys obesus during development of diabetes. Diabetes April : ; doi: /diabetes G Leibowitz, M Yuli, M Y Donath, R Nesher, D Melloul, E Cerasi, D J Gross, and N Kaiser Beta-cell glucotoxicity in the Psammomys obesus model of type 2 diabetes. Diabetes February :suppl 1 S113; doi: /diabetes S113

Lipotoxicidad Ratas Páncreas en inanición

Ralph A. DeFronzo From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Diabetes April :

Glucagón Unger RH, Aguilar-Parada E, Muller WA, Eisentraut AM Studies of pancreatic α-cell function in normal and diabetic subjects. J Clin Invest 1970; 49: 837– 848

Studies from our laboratory have demonstrated that in healthy normal glucose tolerant subjects, approximately one-half of the suppression of HGP following a mixed meal is secondary to inhibition of glucagon secretion, the other one-half is secondary to the increase in insulin secretion, and the insulin-to-glucagon ratio correlated strongly with the suppression of HGP during the meal Cervera A, Wajcberg E, Sriwijitkamol A, Fernandez M, Zuo P, Triplitt C, Musi N, DeFronzo RA, Cersosimo Mechanisms of action of exenatide to reduce postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 294: E846– E852

El “factor grasa” Resisitencia de los adipocitos al efecto antilipolítico de la insulina Elevación crónica de FFA Estimula gluconeogenesis Induce Resistencia hepatica/muscular a insulin Producción de citoquinas y adipokinas inflamatorias Teoria del overflow

Citoquinas (elementos pro inflamatorios y leptina) Ronti T, Lupattelli G, Mannarino E 2006 The endocrine function of adipose tissue: an update. Clin Endocrinol (Oxf) 64:355–365

El Riñón Poudel RR. Renal glucose handling in diabetes and sodium glucose cotransporter 2 inhibition. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. 2013;17(4): doi: /

El "cerebro" diabético Matsuda M, Liu Y, Mahankali S, Pu Y, Mahankali A, Wang J, DeFronzo RA, Fox PT, Gao JH. Altered hypothalamic function in response to glucose ingestion in obese humans. Diabetes 1999; 48: 1801– 1806

2005 model linking obesity and type 2 diabetes. Daniel Porte, Jr. Diabetes 2006;55:S155-S160 ©2006 by American Diabetes Association

¿Dónde y cómo intervenir?

Saisho Y β-cell dysfunction: Its critical role in prevention and management of type 2 diabetes. World J Diabetes Feb 15;6(1):

Conclusiones: Múltiples mecanismos fisio patológicos… Es necesaria la adición de múltiples fármacos y estrategias terapéuticas concomitantes El tratamiento debe basarse en revertir las anormalidades fisiológicas conocidas y no solamente en disminuir la hemoglobina glucosilada A1C La terapia deberá establecerse tempranamente para reducir la destrucción de la célula beta Ralph A. DeFronzo From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Diabetes April :