Norberto Ortego Centeno

 La inmunoterapia, bioterapia, terapia biológica, terapia modificadora de la respuesta biológica (terapia MRB), se refiere al conjunto de estrategias de tratamiento para estimular o reponer el sistema inmunitario frente al cáncer, infecciones u otras enfermedades así como para aminorar los efectos secundarios de tratamientos muy agresivos usados contra el cáncer. El objetivo puede ser profiláctico o terapéutico.  Dentro de los tratamientos biológicos están los anticuerpos monoclonales, las vacunas y los denominados factores de crecimiento.

 Productos en los cuales la sustancia activa es producida por o extraída de una fuente biológica: humanos, animales, células o microorganismos

 En teoría son fármacos que actúan sobre dianas muy “selectivas” lo que debería implicar una mayor eficacia y menos efectos secundarios.

 Se introducen en la década de los 80  De uso cada vez más extendido  Entre 01/1995 y 06/2007 se aprobaron 174 biológicos en UE y/o USA

PREFIJOSÍLABA INTERMEDIA SUFIJO Origen: Murino/quimérico/hu manizado/humano Tipo de molécula La parte pegadiza del término ci cardiovascularmo Murinomab Ac monoclonal tu tumoresxi Quiméricorcept Receptor soluble li linfocitos, cél inmunes zu Humanizadoinib Inhibidor ki Citoquinamu Humano

 Ada-li-mu-mab: Ac monoclonal anti TNF-α humano.  Beva-ci-zu-mab: Ac monoclonal anti-VEGF, antiangiogénico, humanizado.  Ritu-xi-mab: Ac monoclonal, quimérico, anti CD20.  Etane-rcept: Proteína de fusión que combina un receptor soluble de TNF-α y una IgG1 de origen murino.

 En muchas patologías han supuesto un avance sin precedentes.  De indicación muy restringida.  En general, pueden ser útiles en patologías muy diversas, más allá de las indicaciones aprobadas.  El internista puede obtener notables beneficios con su uso.

 A los dos meses de edad fue ingresado por: fiebre, diarrea, poliartritis, erupción maculopapular generalizada y hepato-esplenomegalia  Pruebas complementarias: anemia, trombocitosis, parámetros inflamatorios  Jamás llegó a caminar y presentó retraso mental moderado  Además: iridociclitis crónica bilateral, meningitis crónica e hipoacusia neurosensorial

 Con 15 años atendido en consulta  Tratado con CS, AINEs, MTX y CyA, solo experimentó una mejoría parcial  Diagnóstico: Síndrome NOMID o CINCA  Síndrome autoinflamatorio relacionado con una mutación en el gen CIAS1 que condiciona un aumento de Il-1  Nuestro enfermo no mostró la mutación  Fue tratado con ANA-KI-NRA (antagonista del receptor IL-1 –recombinante-)

 Cedió la cefalea, la iridociclitis, la erupción cutánea y mejoró el estado general.  Se normalizó la analítica  La mejoría se mantiene 5 años después  No se han apreciado efectos secundarios

 Mujer de 79 años de edad  Episodios de eritema nudoso desde los 65 años  Tratados, con “buena respuesta”, con CS  Atendemos a la paciente tras episodio de fractura vertebral sintomática y con persistencia del EN  Ineficacia con AINEs, colchicina y antipalúdicos (a)Chronic erythema nodosum. Septal panniculitis involving the periphery of fat lobules (arrows); dermis and epidermis are not affected (H&E; original magnification, (×2). (b)Chronic erythema nodosum. In subcutaneous fat there is septal fibrosis, peripheral vascular proliferation and chronic inflammatory infiltrate, with granulomatous formation (arrows). Occasionally, multinucleated giant cells are seen (small arrow). (H&E, original magnifications ×4, and ×10 inset.)

 El EN crónico puede asociarse a diferentes patologías  En un 30% es idiopático  Puede “responder” a CS, con posibles efectos no deseados  TNF-α interviene en formación granulomas  EN asociado a EII y Behçet con buena respuesta a anti- TNF  Se inicia ADALI-MU-MAB  No más episodios de EN

 Varón de 64 años de edad  Aftas orales recurrentes (mayor y minor) durante 26 meses  No otros datos de interés  Se descarta patología asociada  Se diagnostica estomatitis aftosa recurrente  Se prueban diferentes tratamientos sin mejoría  Enfermo desesperado: NO PUEDE COMER

 La estomatitis aftosa se ha asociado con niveles elevados de TNF-α  En la Enfermedad de Behçet las aftas mejoran con anti-TNF  Se inicia ADALI-MU-MAB  No más episodios de EA

 Hay que ser cautos  El conocimiento siempre es parcial  Escasa información sobre la contribución relativa de factores genéticos, demográficos y ambientales  La extrapolación de resultados de una a otra patología puede tener problemas.  A veces los conocimientos básicos, por ser incompletos, llevan a consecuencias “inesperadas” y “desagradables” Levine and Stone Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2001

 TNF presente en focos de lesiones activas  Efecto deletéreo “in vitro” de TNF sobre oligodendrocitos y astrocitos  Niveles altos de TNF en lcr de pacientes con EM que se correlacionan con la actividad  Producción ↑ en los monocitos de pacientes con enfermedad activa  TNF agrava la encefalomielitis experimental

 Se ponen en marcha dos estudios:  Lener-cept en diferentes dosis (n=168). Grupo intervención presenta más brotes, más precoces y más graves The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1999  Infli-xi-mab (n=2) Aumento de lesiones y signos de actividad van Oosten et al. Neurology 1996

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 No todos los “efectos inesperados” tienen que ser malos.  También pueden aparecer efectos “no buscados” inicialmente, beneficiosos.

OBJETIVOS y MÉTODOS:  Analizar la evolución del metabolismo óseo en pacientes con EC tratados con anti-TNF  Se analizaron 71 pacientes. Se midieron marcadores de formación y resorción basales y a las 8 semanas del inicio de tratamiento

Después de 3 dosis  Incremento marcadores de formación y disminución de resorción  Estos cambios fueron independientes de la respuesta clínica  No fueron iguales en todos los pacientes Después de 1 única dosis

OBJETIVOS y MÉTODOS: - Evaluar el cambio de la masa ósea en pacientes con EC tratados con anti-TNF - 46 pacientes con EC. - Medición de masa ósea en CL y CF

 Hubo una ganancia de BMD en todos los puntos de medición  Esto sucedió a pesar del tratamiento con corticoides (28%)

 Posiblemente por un acción directa de anti-TNF sobre la osteoclastogénesis  A través de la activación de NF- κβ promoviendo la apoptosis por la vía de la caspasa

 Anti-TNF-alpha, therefore, appears to be a new category of drug that is efficacious in the treatment of osteoporosis, particularly in patients with poor tolerance for more standard methods of treatment.

 Varón de 39 años  Hidradenitis supurativa de años de evolución  Desarrolla síndrome nefrótico  Biopsia compatible con amiloidosis AA  Tratamiento con infli- xi-mab  Excelente respuesta

 Con el tiempo necesita dosis más altas y más próximas  Se cambia a adali-mu-mab, con buena respuesta inicial. Luego precisa acortar el tiempo de administración  Hace insuficiencia renal  Se cambia a etane-rcept  Pendientes de evolución

 A largo plazo la eficacia inicial puede perderse  De hecho, un alto porcentaje de pacientes abandona el tratamiento, algunos por pérdida de eficacia

 Paciente de 31 años de edad, diagnosticada de LCSA  Diez años después del diagnóstico, sin desencadenante conocido, hace un brote de lesiones rebeldes a diferentes tratamientos  Enferma desesperada  Búsqueda bibliográfica  UN CASO tratado con EFALI-ZU- MAB  Interfiere en la unión de LFA-1 con la molécula intercelular de adhesión tipo 1  Aprobado tratamiento de la psoriasis

 Respuesta excelente  Alegría de enferma y médicos

 Paciente de 30 años de edad, diagnosticada de LCSA  Ocho años después del diagnóstico, sin desencadenante conocido, hace un brote de lesiones rebeldes a diferentes tratamientos  Fracaso a diferentes tratamientos  Se plantea tratamiento con EFALI-ZU-MAB

 Mejoría a la segunda dosis  Alegría total  A los dos meses reinicia las lesiones  Se suspende el fármaco

 La repuesta a los biológicos no es idéntica en todos los pacientes con la misma patología

 Datos procedentes de un registro Británico de anti-TF en AR

 Continuamos con efali-zu-mab en la enferma con buena respuesta  Pero…

 Con las terapias biológicas pueden aparecer efectos adversos, algunos graves, postcomercialización  Esos efectos adversos se relacionan con frecuencia con tres hechos:  Infecciones  Tumores  Autoinmunidad

J Rheumatol 2003 Jul;30(7):

 En relación a los 174 biológicos aprobados en USA y/o UE entre 01/95 y 06/08, hubo 82 medidas reguladoras relacionadas con la seguridad para 41 (23,6%)  El 70,7% de las medidas se tomaron durante los 5 años siguientes a la aprobación  El tiempo medio hasta la aparición de una medida de regulación fue de 3,7 años  Los primeros medicamentos de cada clase tienen más probabilidades de presentar problemas

 Utilizados de forma juiciosa los “biológicos” son efectivos, al tiempo que razonablemente seguros, en el tratamiento de diferentes patologías  Máxime si se siguen las recomendaciones de las guías de práctica clínica

Ann Allergy Asthma Immunol Nov;101(5):556.

José-Luis Callejas Rubio Raquel Ríos Fernández Daniel Sánchez Cano