Diabetes Mellitus Fisiopatología Dra. Michelle González Rojas Fisiopatología Facultad de Medicina Universidad de Costa Rica

Homeostasis de la glucosa Estado basal o postabsorción (ayuno 10-12 h) 50% 50% glucosa se utiliza en cerebro (insulinoindependiente) 25% área esplánica hígado y tejido gastrointestinal (insulinoindependiente) 25% tejido insulinodependiente: músculo y tejido adiposo 25%

Homeostasis de la glucosa Producción endógena basal: Gluconeogénesis Glucogenólisis 85% a nivel hepático 25% a nivel renal

Homeostasis de la glucosa Estado postprandial EGP endogenous glucose production: gluconeogenesis y glucogenolisis GIP: glucose-dependent insulinotropic peptide La mayor parte dela captacion de glucosa es a nivel de musc esquelético 4-5% 80-85%

Homeostasis de la glucosa

Diabetes Monogénica la identificación de los genes es necesario y suficiente para causar la enfermedad Usualmente en jóvenes en 2da o 3er década

Diabetes monogénicas Mutaciones receptor insulina Asoc a resistencia a insulina Mutación gen insulina o proinsulina Clase 1: biosíntesis Mutación gen mitocondrial    Mutaciones en gen del receptor de insulina Clase 2: inh transporte a memb plasmática Maturity-onset Diabetes of the Young (MODY)    Clase 3: afinidad sitio unión insulina Resistencia insulina tipo A HNF-4α (MODY 1)   Clase 4: inactividad tirosin cinasa Leprechaunismo Glucoquinasa (MODY 2)    Sd Rabson- Mendenhall     Clase 5: degradación acelerada HNF-1α (MODY 3)    IPF-1 (MODY 4)    Diabetes lipoatrófica HNF-1β (MODY 5)    Mutación gen PPAR γ NeuroD1/Beta2 (MODY 6) Asociada con defectos secreción insulina

MODY Se caracteriza por DM no cetósica, herencia autosómica dominante, usualmente antes 25 años y hay un defecto primario de cel β. Mutación 6 diferentes genes: 1 gen codifica para glucoquinasa y los otros 5 para factores de transcripción. Puede ocurrir anormalidad en función hepática y renal; refleja expresión de estos factores

MODY Se presenta: hiperglicemia leve asintomática y historia familiar de DM en generaciones consecutivas. Prevalencia exacta ? 1–5 % casos diabetes. AHF de 3 o más generaciones

MODY 2 Glucokinasa Se expresa en cel β e hígado. En cel β : sensor glucosa, controla entrada glucosa a vía glicolítica: menor secreción insulina En hígado: imp en formación de glucógeno princ pp: menor formación glucógeno.

Factores de transcripción hepáticos HNF-1α (MODY 3), HNF-1β (MODY 5) y HNF-4α (MODY 1) regulan la expresión de genes a nivel hígado. Tamb se expresan en islotes pancreáticos, riñón y tej genital. Cel β: regulan expresión gen de insulina, proteínas transp de glucosa y su metabolismo; metabolismo mitocondrial y de lipoproteínas.

MODY 4 Factor promotor de insulina Regulador de transcripción de insulina y somatostatina, glucocinasa, polipéptido amiloide y GLUT 2.

MODY 6 Factor de transcripción de diferenciación neurógena–1 (NeuroD1/BETA2) activa transcripción gen insulina y es necesario para desarrollo de islotes pancreáticos. Es una causa rara, pocos casos descritos.

Polimorfismo genético DM 2 Genes asoc riesgo de DM2: calpaina-10, PPARγ2, and Kir6.2. Su presencia aumenta el riesgo 20%. Calpaina- 10: Es una cistein proteasa dep de Ca++. Mecanismo fisiopatológico asoc a DM ? Inh de act calpaina produce resistencia insulínica e inadec secreción insulina; involucra disfunción GLUT4 y tiene efectos sobre apoptosis de cel β.

Prevalencia DM

DM-2 Factores ambientales Factores genéticos Es un proceso complejo e involucra Factores ambientales Factores genéticos

Octeto Ominoso DeFronzo. Diabetes. 2009

Resistencia a la insulina

Receptor de Insulina Receptor de insulina es una glicoproteina con 2 subunidades α y dos subunidades β

Transportadores de glucosa

Resistencia a insulina Indica respuesta biológica inadecuada a la insulina ya sea endogena o exógena. Se manifiesta por: ↓ transporte glucosa estimulado por insulina ↓ metabolismo adipocitos: aumenta lipólisis reduce síntesis de proteínas Inadecuada supresión de la producción glucosa hepática.

Resistencia a insulina Sensibilidad insulina es influenciada: edad peso etnia grasa corporal actividad física medicamentos. Familiares 1er grado de DM2 tiene resistencia a insulina aun en no obesos: factor genético

Musc esquelético y resistencia insulínica

Musc esquelético y resistencia insulínica

Resistencia insulínica La hiperinsulinemia per se puede asoc a resistencia insulina A través de disminución de receptores de insulina

Obesidad y DM2 Riesgo DM es directamente proporcional a grasa corporal. Grasa intraabdominal: es resistente a efectos antilipolíticos de insulina; aumenta actividad lipasa con mayor flujo de ac grasos a circulación.  11βHSD1 en grasa mesentérica: cambia cortisona a cortisol.  lipólisis y afecta producción adipocinas que modulan metab glucosa.

LIPOTOXICIDAD Acidos grasos libres Niveles AGL predicen evolución de IGT a DM. AG en presencia de niveles insulina elevados, disminuyen transporte glucosa. AGL en forma crónica favorece gluconeogénesis LIPOTOXICIDAD

Lipotoxicidad este es un estudio en 2 hijos sin alteración en el metabolismo de CHO pero con predisposición genetica al ser hijos DM 2. Se demostro que la infusion con lípidos reduce la secreción de insulina

Ac grasos libres Anl mitocondriales y resistencia insulínica Hay disminución de capacidad oxidativa en personas y animales con resistencia insulina, DM y obesidad. Disminución masa mitocondrial

Ac grasos libres

Disfunción de célula β Glucotoxicidad: reduce expresion genetica de la insulina, reduciendo sintesis y secrecion de insulina Acyl CoA elevado: inh secrecion insulina y aumenta citoquinas proinflamatorias: IL-1 y FNT que producen apoptosis de cel β

Secreción de insulina en DM-2

Incretinas GIP polipeptido inh gastrico se sintetiza en cel K en duodeno y yeyuno GLP glucagon like peptide se sintetiza en las cel L que estan en ileon y colon

Exceso de glucagón Disfunción de la célula alfa hay un aumento en la secreción durante ayuno Inadecuada supresión postprandial Lleva a aumento gluconeogénesis hepática; el hígado también es hipersensible a los niveles de glucagón

Rol del hígado En un individuo normal la gluconeogénesis hepática y glucogenolisis durante el ayuno es aprox 2 mg/kg/min pero en pac con Dm a mayor glicemia mayor aumento de prod endogena de glucosa esto por insulinoresistencia hepatica, se aumenta con glice de 140-200 mg/dl 0.5 mg/Kg/min Tamb el higado tiene resistencia a esa potencia inh de la hiperglicemia

Rol del hígado Causas: exceso de glucagón exceso de ac grasos libres

Rol del riñón

Rol del riñón

Rol del riñón

Disfunción SNC disfunción neuromecanismo que controlan el peso y el balance energético a nivel hipotalámico: nucleo ventromedial y paraventricular: REGULACION DEL APETITO Resistencia a la insulina a nivel SNC

Como la hiperglicemia hace daño? Aumento Vía polioles Aumento en los productos finales de glicosilación Activación proteín kinasa C (PKC) Aumento Vía Hexosamina

Aumento Vía Polioles Aldolasa reductasa tiene baja afinidad por la glucosa, pero a niveles elevados de glucosa aumenta la actividad enzimática y aumenta sorbitol Este sorbitol por varias razones se ha propuesto que afecta Aumenta relacion NADH/NAD y esto al final aumenta PKC ON inh aldolasa reductasa

Aumento productos finales de glicosilación

Aumento de PKC

Vía hexosamina Activa glutamina:fructosa- 6 P amidotransferasa UDP(uridin difosfato) N -acetil glucosamina Se altera la expresión genes

Acumulación de proteínas en pared vascular Estrechamiento y eventual oclusión lumen vascular Reduce perfusión y función de tejidos

Acumulación de proteínas en pared vascular Tres pasos: Extravasación proteínas plasmáticas se depositan en pared capilar y estimulan cel perivasculares (pericitos y cel mesangiales) Estas cel producen factores de crecimiento y matriz extracelular La hipertensión microvascular induce expresión de genes: factores de crecimientos, componentes de matriz extracelular

Retinopatía Signos: microaneurismas, exudados duros, exudados blandos (infarto), hemorragias En macula puede ocurrir edema, microaneurismas, exudados

Retinopatía DM

Nefropatía DM

Relación hiperglicemia y enf microvascular En retinopatia, nefropatiay neuropatia la fisiopatologia es similar

Reducción en óxido nítrico Daño endotelial Aumento del flujo Aumento de la presión intracapilar Reducción en óxido nítrico en arteriola eferente

Neuropatía DM

Neuropatía DM

Dermopatía DM

Dermatopatía DM Granuloma anular Necrobiosis lipoidica

Dermatopatía DM

Memoria glicémica Riesgo de desarrollar retinopatía Riesgo de retinopatia despues de DCCT

Hiperglicemia y eventos macrovasculares Estudios observacionales: relación entre eventos cardiovasculares e hiperglicemia crónica Por cada 1% que aumenta HbA1c el riesgo relativo para un evento cardiovacular es de 1.18 (95% CI 1.10-1.26) Ann Intern Med. 2004;141(6):421

Hiperglicemia y eventos macrovasculares

Preguntas?