Estudios intervencionales Principios de Epidemiología Conferencia 10 Dona Schneider, PhD, MPH, FACE Traducción realizada por Dr. Nicolás Padilla Raygoza, Facultad de Enfermería y Obstetricia de Celaya, Universidad de Guanajuato, México Original lecture at lec8601

Estudios intervencionales Sujetos son seleccionados de una población de referencia, donde los investigadores extrapolarán sus hallazgos Antes de la selección, defina específicamente y claramente a los sujetos No haga una decisión subjetiva!

Estudios intervencionales (cont.) Individuos son enrolados en base a la exposición (los investigadores controlan la intervención) Casos y controles proceden de un grupo experimental Todos los sujetos (casos y controles) deberán estar en alto riesgo para manifestar el resultado, así el estudio es probable que detecte una diferencia si la intervención funciona

Problemas potenciales Sesgo de selección Voluntariado – después de monitoreo, el grupo experimental puede no ser generalizable a la población de referencia Consideraciones éticas Temas de Comité de BioEtica

Consentimiento informado Describa las experiencias que se esperan sean detectadas Describa los beneficios de la participación Describa los riesgos de la participación Describa las alteranativas para la participación Describa hasta donde la información de los sujetos será confidencial Describa compensaciones y/o gastos a ser realizados

Consentimiento informado (cont.) Obtenga el consentimiento informado, antes de enrolar a un paciente al estudio Un sujetos puede rehusar participar o retirarse del estudio en cualquier momento, sin consecuencias negativas De al sujeto una lista de personas que pueda contactar con preguntas adicionales en cuanto a la investigación, sus derechos como participante y daños potenciales relacionados al estudio Recuerde, el consentimiento informado es un proceso, no es sólo una forma

Problemas potenciales (cont.) Sesgo de reporte Sesgo del observador Observando más cuidadosamente al grupo experimental que al grupo control

Controlando sesgo y confusores Aleatorización Distribuye confusores conocidos y desconocidos en forma uniforme entre los grupos de tratamiento Ocurre después de obtenido el consentimiento informado Tamaño de muestra suficiente Mejora el poder para detectar una diferencia Mejora la probabilidad de generalizar los resultados a la población de referencia Controlando sesgo y confusores

Controlando sesgo y confusores (cont.) Ciego Previene a los sujetos y a los investigadores de saber quien está en cada grupo de tratamiento. Verificar cumplimiento (minimiza sesgo de reporte) Conteo de tabletas, estudios de laboratorio, entrevistas a compañeros.

Controlando sesgo y confusores (cont.) Mantener cumplimiento de la intervención Visitas domiciliarias Pago por el tiempo de la visita Recordatorios telefónicos y postales Paquetes de tabletas calendarizadas Diario Chequeo de cumplimiento pre-estudio Documente razones para no cumplimiento

Análisis de intención a tratar Una vez aleatorizado SIEMPRE analice El análisis debe siempre incluir sujetos que no cumplieron con la intervención o quienes no terminaron el estudio. Si elimina aquellos que no cumplieron , no se pude resolver la pregunta de investigación - si ofrecer un programa de tratamiento es benéfico. Aquellos que cumplieron pueden ser diferentes de aquellos en el grupo experimental Usando sólo sujetos que cumplieron , se introduce sesgo de selección y disminuye la generalización de los resultados

Validez interna vs externa Grandes estudios controlados usualmente tienen un elevado grado de validez interna Aleatorización y ciego minimizan los riesgos de confusores y sesgos, y una gran “n” hace más probable que el azar sea descartado como una explicación de la asociación observada Sin embargo, los estudios controlados tienen pobre validez externa (v.gr. Generalización)

Validez externa en estudios controlados Población de referencia ¿Respondió a la carta? - Sí ¿Respondió a la carta? - No ¿Aceptan monitoreo? - Sí ¿Aceptan el monitoreo? - No ¿Son similares? ¿Tienen criterios de inclusión? - Sí ¿Tienen los criterios de inclusión? -No ¿Desean continuar? - Sí ¿Desean continuar? - No ¿Aceptan aleatorización? - Sí ¿Aceptan aleatorización? - No Población experimental

Estudios cruzados Sujeto inician el estudio con tratamiento A y después cambian al tratamiento B El paciente sirve como su propio control La variación entre individuos permanece constante Periodo de lavado entre tratamientos, reduce remanente residual

Diseño de un plan para estudio cruzado Aleatorización Tratamiento A Tratamiento B Grupo 1 Grupo 2 Grupo 2 Grupo 1

Diseño factorial Usa la misma población de estudio para probar medicamento A y medicamento B Asuma: Los resultados para cada medicamento son diferentes Los modos de acción son independientes Si necesita terminar el estudio del medicamento A, se puede continuarpara determinar los efectos del medicamento B, en lugar de iniciar un nuevo estudio.

Diseño factorial (cont.) Ejemplo: Estudio de salud de médicos Prueba aspirina como una forma de prevenir enfermedad cardiovascular Prueba beta-caroteno como una forma de prevenir cáncer Termina la prueba de aspirina en forma temprana, debido a una caída importante en el riesgo de infartos al miocardio Continua con prueba de beta-caroteno

Diseño factorial para estudiar los efectos de dos tratamientos Tratmiento B + - Ambos A y B (a) Sólo A (b) Sólo B (c) Ni A ni B (d) + Tratmiento A -

Estimación del tamaño de muestra en un estudio clínico, se necesita... La diferencia entre las tasas de respuesta a ser detectada Estimación de la tasa de respuesta en uno de los grupos Nivel de significancia estadística () Valor de poder deseada (1 – ) Si la prueba debe ser de una o dos colas

Prueba de una cola Número de pacientes necesarios en cada grupo para detectar varias diferencias en tasas de curación; a = .05; Poder (1-b) = .80 (Prueba de una cola) Diferencias en tasas de curación entre los dos grupos de tratamiento Más baja de las dos tasas de curación 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.55 0.60 0.65 0.70 0.05 330 105 55 40 33 24 20 17 13 12 10 9 9 8 0.10 540 155 76 47 37 30 23 19 16 13 11 11 9 8 0.15 710 200 94 56 43 32 26 22 17 15 11 10 9 8 0.20 860 230 110 63 42 36 27 23 17 15 12 10 9 8 0.25 980 260 120 69 45 37 31 23 17 15 12 10 9 - 0.30 1,080 280 130 73 47 37 31 23 17 15 11 10 - - 0.35 1,160 300 135 75 48 37 31 23 17 15 11 - - - 0.40 1,210 310 135 76 48 37 30 23 17 13 - - - - 0.45 1,230 310 135 75 47 36 26 22 16 - - - - - 0.50 1,230 310 135 73 45 36 26 19 - - - - - - Modified from Gehan E.: Clinical trials in cancer research. Environ Health Perspect 32:31, 1979.

Prueba de dos colas Número de pacientes necesarios en cada grupo para detectar varias diferencias en tasas de curación; a = .05; Poder (1-b) = .80 (Prueba de dos colas) Diferencias en tasas de curación entre los dos grupos de tratamiento Más baja de las dos tasas de curación 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.55 0.60 0.65 0.70 0.05 420 130 69 44 36 31 23 20 17 14 13 11 10 8 0.10 680 195 96 59 41 35 29 23 19 17 13 12 11 8 0.15 910 250 120 71 48 39 31 25 20 17 15 12 11 9 0.20 1,090 290 135 80 53 42 33 26 22 18 16 12 11 9 0.25 1,250 330 150 88 57 44 35 28 22 18 16 12 11 - 0.30 1,380 360 160 93 60 44 36 29 22 18 15 12 - - 0.35 1,470 370 170 96 61 44 36 28 22 17 13 - - - 0.40 1,530 390 175 97 61 44 35 26 20 17 - - - - 0.45 1,560 390 175 96 60 42 33 25 19 - - - - - 0.50 1,560 390 170 93 57 40 31 23 - - - - - - Modified from Gehan E.: Clinical trials in cancer research. Environ Health Perspect 32:31, 1979.