Antipsicóticos Atípicos Tutores: Dr. Hirsch / Dr. Campos Estudiantes: Diego Briceño Andrés Camacho Alejandro Cartín Jorge Rodríguez

Antecedentes 1950  Clorpromazina (tipico)  Parkisonismo iatrogenico  Distonía  Pensamiento enlentecido  Afecto aplanado  Acatisia  Disquinesia Tardía  MALA ADHERENCIA

Antecedentes 1960  Clozapina  ↓ los efectos extrapiramidales  ↓ disquinesias tardías  ↑ efecto antipsicótico  indicados Esquizofrenia Desorden bipolar Depresion mayor (resistente) ¿SON VERDADERAMENTE MEJORES?

Antipsicoticos tipicos Dibenzodiazepina Olanzapina / liberacion ext iny Clozapina Dibenzotiazepinas Quetiapina Asenapina Dihidroindolonas Ziprasidona Lurasidona Benzisoxazoles Risperidona / larga accion IM Paliperidona Iloperidona Benzamidas Quinolonas Aripiprazol

Solicitud FDA Vigilancia 1. Historia familiar de obesidad, DM, dislipidemia, HTA y enf cardiovascular 2. Peso y Talla (en relación a IMC) 3. Presión arterial 4. Niveles de glucosa en ayunas 5. Niveles de lípidos en ayunas

Indicaciones terapéuticas 1. Esquizofrenia 2. Manía aguda 3. Depresión resistente al tratamiento 4. Desorden depresivo mayor (coadyuvante) 5. Desorden ansioso 6. Trastorno esquizo-afectivo (paliperidona)

Vías dopaminérgicas y Mecanismos de Acción Antipsicóticos Atípicos Vías dopaminérgicas y Mecanismos de Acción

HIPERACTIVIDAD DOPAMINÉRGICA (D2) Vía Mesolímbica Va desde los cuerpos neuronales dopaminérgicos (ATV) hasta áreas límbicas (NA, amígdala, hipocampo) HIPERACTIVIDAD DOPAMINÉRGICA (D2) Relevancia en las conductas emocionales, especialmente alucinaciones auditivas, pero también en ideas delirantes y trastornos del pensamiento. James, B. Alcott, V. Ruiz, P. (2015). Cap. 29.29 Serotonin-Dopamine Antagonists and Similarly Acting Drugs. Disponible en Kappan & Sadock`s Synopsis of Psychiatry. 11 Ed

Síntomas Cognitivos y negativos Vía Mesocortical Síntomas Cognitivos y negativos Cuerpos neuronales arrancan en ATV y se proyectan a áreas de la corteza cerebral, principalmente corteza límbica HIPOACTIVIDAD DOPAMINERGICA (D1), primario o secundario a exceso de serotonina James, B. Alcott, V. Ruiz, P. (2015). Cap. 29.29 Serotonin-Dopamine Antagonists and Similarly Acting Drugs. Disponible en Kappan & Sadock`s Synopsis of Psychiatry. 11 Ed

Vía Nigro-Estriada La hipoactividad de esta vía (posterior al uso de AD) conlleva a trastornos del movimiento como corea, disquinesia y tics Parte del sistema extrapiramidal del SNC, control de movimientos motores. Va desde la sustancia nigra del tallo cerebral hasta el ganglio basal (estriado) James, B. Alcott, V. Ruiz, P. (2015). Cap. 29.29 Serotonin-Dopamine Antagonists and Similarly Acting Drugs. Disponible en Kappan & Sadock`s Synopsis of Psychiatry. 11 Ed

Vía Tuberoinfundibular Células dopaminérgicas que se proyectan del hipotálamo a la pituitaria anterior. Vía bloqueada con el uso de Antipsicóticos clásicos, produciendo (hiperprolactinemia) galactorrea y amenorrea Adenohipófisis Brunton, L., Chabner, B. & Knollmann, B. (2011). Cap. 16 Pharmacotherapy of Psycosis and Mania. Disponible en Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 Ed.

Papel de la Serotonina En la vía nigroestriada, el bloqueo de receptores 5HT2A favorece la liberación de dopamina, que a su vez es controlada por el bloqueo de receptores D2 (llevando a un equilibrio). Si los receptores D2 no se bloquean más alla del 70-80%, no habrá entonces síntomas extrapiramidales. James, B. Alcott, V. Ruiz, P. (2015). Cap. 29.29 Serotonin-Dopamine Antagonists and Similarly Acting Drugs. Disponible en Kappan & Sadock`s Synopsis of Psychiatry. 11 Ed

A) Dibenzodiazepinas Olanzapina Clozapina Alcanza niveles plasmáticos máximos a las 2 horas, posee una vida media de 12 horas Antagonista de receptores 5-HT2A, D1, D3, D4 y α1. Rápida disociación de receptores D2 Tabs 25 y 100mg (300mg/día) Olanzapina Alcanza concentraciones pico a las 5 horas y posee una vida media en promedio de 51 horas Además de 5-HT2A y D2, éste fármaco es antagonista de receptores D1, D4, α1, 5-HT1A, M1- M5 y H1 Tabs 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20mg (5-20mg/día) James, B. Alcott, V. Ruiz, P. (2015). Cap. 29.29 Serotonin-Dopamine Antagonists and Similarly Acting Drugs. Disponible en Kappan & Sadock`s Synopsis of Psychiatry. 11 Ed

B) Dibenzotiazepinas Quetiapina Se absorbe rápidamente en TGI alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 1-2 horas, posee una vida media de 7 horas. Además del antagonismo D2 y 5-HT2A posee efecto antagonista sobre receptores 5-HT6, D1, H1, α1 y α2. No bloquea receptores muscarínicos, por lo que no se encuentra asociado con efectos extrapiramidales Tabs 25, 50, 100, 200, 300 y 400mg (300-800mg/día) James, B. Alcott, V. Ruiz, P. (2015). Cap. 29.29 Serotonin-Dopamine Antagonists and Similarly Acting Drugs. Disponible en Kappan & Sadock`s Synopsis of Psychiatry. 11 Ed

C) Benzisoxazoles Risperidona Extenso metabolismo hepático de primer paso a 9- hidroxirisperidona (metabolito activo). Posee una vida media de 20hrs Actúa sobre receptores D2 y 5-HT2A, así como α1, α2 y H1. Tabs 0.25, 0.5, 1, 2, 3, y 4 mg. Solución 1 mg/ml oral (1-4 mg/día) Paliperidona Derivado y corresponde al principal metabolito activo de la Risperidona Concentración plasmática pico se alcanza aproximadamente a las 24 horas, y concentraciones de estado estacionario en 4 o 5 días Tabs 3, 6 y 9 mg (3-9 mg/día) James, B. Alcott, V. Ruiz, P. (2015). Cap. 29.29 Serotonin-Dopamine Antagonists and Similarly Acting Drugs. Disponible en Kappan & Sadock`s Synopsis of Psychiatry. 11 Ed

D) Benzisotiazoles Ziprasidona Concentraciones plasmáticas máximas de este fármaco se alcanzan a las 2-6 horas, su vida media es de 5-10 horas y su biodisponibilidad se duplica con alimentos. Efecto antagonista sobre receptores 5-HT2A y D2, así como 5-HT1D, 5-HT2C, D3, D4, α1 y H1. Tiene muy baja afinidad por receptores D1, M1 y α2. Cápsulas 20,40,60,80mg (80-160mg/día). James, B. Alcott, V. Ruiz, P. (2015). Cap. 29.29 Serotonin-Dopamine Antagonists and Similarly Acting Drugs. Disponible en Kappan & Sadock`s Synopsis of Psychiatry. 11 Ed

VENTAJAS Y DESVENTAJAS Antipsicóticos Atípicos

Ventajas y desventajas Ceruelo, J y García, S. Antipsicóticos típicos. Antipsicóticos atípicos. FMC. 2007;14(10):637-47

Efectos adversos en general Tipo de paciente Síntomas negativos Pacientes resistentes a antipsicóticos típicos Factores de riesgo Ceruelo, J y García, S. Antipsicóticos típicos. Antipsicóticos atípicos. FMC. 2007;14(10):637-47

Estudios realizados Antipsicóticos Atípicos

Estudios ¿Cuál antipsicótico se debe utilizar? CATIE: Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectivenes CUtLASS 2: Cost Utility of the Latest Antipsychothic Drugs in Schizophrenia Study EUFEST: European First Episode Schizophrenia Trial Leucht, S; Cipriani, A; Spineli, L. et al (2013). Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet;382:951-96

Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsycotic drugs in schizophrenia: a multiple-traetments meta-analysis Metanálisis de estudios randomizados y controlados 15 antipsicóticos y un placebo Tratamiento agudo de la esquizofrenia 212 estudios (43049 participantes) Parámetros utilizados en el metanálisis: Eficacia en el tratamiento de los síntomas Descontinuación del tratamiento Aumento de peso Efectos extrapiramidales Aumento en la secreción de prolactina Prolongación del QTc Sedación Leucht, S; Cipriani, A; Spineli, L. et al (2013). Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet;382:951-96

Medicamentos TIPICOS: ATIPICOS: Haloperidol, Clorpromazina Clozapina, Risperidona, Olanzapina, Quetiapina, Ziprasidona, Aripripazole, Paliperidona, Asenapina, Iloperidona, Sertindole, Zotepina, Amisulpride, Lurasidone Leucht, S; Cipriani, A; Spineli, L. et al (2013). Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet;382:951-96

Cambios en Sintomatología General Todos los medicamentos fueron superiores al placebo Clozapina fue significativamente más efectiva que otras drogas Después de la Clozapina, Amisulpride, Olanzapina y Risperidona fueron más efectivas que otras drogas como Haloperidol y Quetiapina. Leucht, S; Cipriani, A; Spineli, L. et al (2013). Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet;382:951-96

Ganancia de Peso Descontinuación Descontinuación Cualquier causa de descontinuación fue acepta en el análisis Amisulpride, Olanzapina, Clozapina, Paliperidona y Risperidona tuvieron una menor descontinuación que otras drogas. El fármaco que presentó mayor descontinuación fue el Haloperidol. Peso A excepción del Haloperidol, Ziprasidona y Lurasidona, todas los fármacos preducen mayor ganancia de peso que el placebo. Olanzapina produce una ganancia de peso significativamente mayor que los otros fármacos. Leucht, S; Cipriani, A; Spineli, L. et al (2013). Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet;382:951-96

Extrapiramidalismo Hiperprolactinemia Efectos Extrapiramidales (Figura F-C) Clozapina produce menos efectos extrapiramidales que todas las otras drogas y el placebo, seguido por Sertindole, Olanzapine y Quetiapina. Haloperidol causa significativamente más efecto extrapiramidal que las otras drogas.   Hiperprolactinemia (Figura F-D) Aripiprazola, Quetiapina, Asenapina, Clorpromazina, e Iloperidona no causan aumento significativo en la concentración de prolactina en comparación con el placebo. Paliperidona y Risperidona se asocian significativamente con mayor aumento de en comparación con todas las otras drogas. Leucht, S; Cipriani, A; Spineli, L. et al (2013). Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet;382:951-96

Prolongación QT Sedación Prolongación del QTc (Figura F-E) Lurasidona, Aripiprazole, Paliperidona, y Asenapina no se asociaron con una prolongación significativa del intervalo QTc en comparación con placebo Sertindole es el fármaco que más asocia prolongación del QTc en comparación con los otros fármacos.   Sedación (Figura F-E) Amisulprida, Paliperidona, Sertindole, e Iloperidone no resultaron más sedantes que el placebo. Y que las otras drogas en el análisis. Clozapina, Zotepine y Clorpromazona resultaron ser las drogas más sedantes del análisis. Leucht, S; Cipriani, A; Spineli, L. et al (2013). Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet;382:951-96

Consideraciones Especiales Los AA presentan menor incidencia de efectos extrapiramidales y discinesia tardía: La discinesia tardía se asocia fundamentalmente a tratamientos de larga duración, el uso de antipsicóticos típicos y la edad avanzada. En pacientes mayores, su incidencia anual ronda el 5-7% con los antipsicóticos atípicos y el 25-30% con los antipsicóticos típicos. De observarse una progresión rápida de la discinesia tardía, se debe considerar el tratamiento con Clozapina que ha mostrado ser eficaz en la reducción de los síntomas. El aumento de peso es un efecto adverso común de este grupo de medicamentos: Gardner et. al observaron los siguientes incrementos de peso durante 10 semanas de tratamiento: Clozapina 4,45 kg, Olanzapina 4,15 kg, Clorpromazina 2,58 kg, Quetiapina y Risperidona 2,10 kg, Haloperidol 1,08 kg y Ziprasidona 0,04 kg. Ceruelo, J y García, S. Antipsicóticos típicos. Antipsicóticos atípicos. FMC. 14(10):637-47

Consideraciones Especiales Se han asociado hiperlipidemia e hiperglicemia con el uso de AA: La Sociedad Americana de Diabetes recomienda revisar la presión arterial, el peso y la glicemia plasmática basal a todos los pacientes en tratamiento con este tipo de medicamentos durante más de 12 semanas. El síndrome neuroléptico maligno se puede dar por cualquier antipsicótico pero se ha observado más frecuentemente en los neuroepilépticos de alta potencia como haloperidol y flufenazina. Ceruelo, J y García, S. Antipsicóticos típicos. Antipsicóticos atípicos. FMC. 14(10):637-47

Recomendaciones para elección del antipsicótico ideal Antipsicóticos Atípicos

Generalidades Elección de forma conjunta: paciente + medico. Estrategias para mejorar cumplimeinto: farmacológicas, psicológicas y programas especiales. Cuando haya más de una opción adecuada se preescribirá el de menor costo económico. Ceruelo, J y García, S. Antipsicóticos típicos. Antipsicóticos atípicos. FMC. 14(10):637-47

Costos de los Medicamentos Figura 4. Costo de los antipsicóticos Ceruelo, J y García, S. Antipsicóticos típicos. Antipsicóticos atípicos. FMC. 14(10):637-47

Ineficacia o Tolerancia Farmacológica Cambiar fármaco. Clozapina Asociar otros tratamientos cuando hay otros síntomas como ansiedad e inestabilidad (BZD, Li) Asociar otro antipsicótico (práctica habitual aunque difícil de justificar) Ceruelo, J y García, S. Antipsicóticos típicos. Antipsicóticos atípicos. FMC. 14(10):637-47

Referencias Derita, N. et al (2004). Antipsicoticos atípicos. Revista Argentina de Clínica Neuropsiquiatríca. Vol 11 Minns, A. & Clark, R. (2012). TOXICOLOGY AND OVERDOSE OF ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS. The Journal of Emergency Medicine; 43(5). Pp 906-913. Brunton, L., Chabner, B. & Knollmann, B. (2011). Cap. 16 Pharmacotherapy of Psycosis and Mania. Disponible en Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 Ed. James, B. Alcott, V. Ruiz, P. (2015). Cap. 7 Schizophrenia Spectrum and Other Psychotic Disorders. Disponible en Kappan & Sadock`s Synopsis of Psychiatry. 11 Ed. James, B. Alcott, V. Ruiz, P. (2015). Cap. 29.29 Serotonin-Dopamine Antagonists and Similarly Acting Drugs. Disponible en Kappan & Sadock`s Synopsis of Psychiatry. 11 Ed. Ceruelo, J y García, S. Antipsicóticos típicos. Antipsicóticos atípicos. FMC. 2007;14(10):637-47 Leucht, S; Cipriani, A; Spineli, L. et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013;382:951-96 Flores, J; et at (2008) Farmacología Humana. 5ed. Pp 629