A T O S TERAPIA DE INDUCCIÓN ¿ESTÁ JUSTIFICADA EN EL SIGLO XXI? Luis Alonso Pulpón F.A.C.C. F.E.S.C. Unidad de Trasplante Cardíaco Clínica Puerta de Hierro.

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1 A T O S TERAPIA DE INDUCCIÓN ¿ESTÁ JUSTIFICADA EN EL SIGLO XXI? Luis Alonso Pulpón F.A.C.C. F.E.S.C. Unidad de Trasplante Cardíaco Clínica Puerta de Hierro

2 A T O S TERAPIA DE INDUCCIÓN Anticuerpos-ATGAM® CD-2,CD4,CD5,CD8,CD11a,CD18 policlonalesEquino -ATG Fresenius®CD-2,CD4,CD8,CD5,ICR,ICAM1,LFA-1 Conejo -ATG Merieux®CD2,CD4,CD8,CD18 Anticuerpos-OKT3CD3 (fracción epsilón) monoclonalesMurino -Gw-235*CD3 Humanizado -OKT-4ACD4 Murino -Anti IL-2R(CD-25).AcAgTAC(CD-55) Simulect® (quimérico) Daclizumab (humanizado) *En investigación

3 A T O S TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN. EFECTOS -  Reconocimiento HLAs clase II (D) T. linfocitos (R) - Eliminación de “células pasajeras” (HLAs clase II) - Endotelios dañados (HLAs clase II)-  respuesta - Posible inducción tolerancia -  Nefrotoxicidad de otros I.S. en situaciones bajo gasto o I.R.

4 A T O S TRATAMIENTO INDUCCIÓN. INCONVENIENTES  Infección, CMV, etc.  Neoplasias. Síndromes linfoproliferativos Efectos secundarios Mayor coste

5 A T O S + ATG/OKT3 (n: 7670) - ATG/OKT3 (n: 4934) SUPERVIVENCIA CON Y SIN TRATAMIENTO CITOLÍTICO Opelz G et al. Lancet 342: 1514-1516; 1993. N: 12604

6 A T O S -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 TERAPIA CITOLÍTICA INFECCIÓN Y SUPERVIVENCIA OKT3 Metaanálisis 28 Estudios N1881-993 control 888 OKT3 Carrier et al. Metaanalisis. Transpl Proc 24: 2986-2992; 1992. Incidencia infección Supervivencia

7 A T O S Grupo control -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 Disminuye Aumenta TERAPIA CITOLÍTICA INFECCIONES RATG HATG HALG No terapia Citolítica No T. citolítica Doble terapia OKT3 Metaanálisis 28 Estudios N1881-993 Control 888 OKT3 Carrier et al. Metaanalisis. Transpl Proc 24: 2986-2992; 1992

8 A T O S INCIDENCIA DE LINFOMA NO HODGKIN “COLLABORATIVE TRANSPLANT STUDY” RégimennTxHLinfoma%Riesgo relativo nº Triple terapia6.585 801,2 0,98 CyA, AZA, STE ATG/ALG/OKT-35.255 661,21,11 ATG/ALG4.072 421,030,91 OKT-31.183 242,023,12 Opelz G. et al. Lancet 342: 1514-1516, 1993.

9 A T O S LINFOCITO T ACTIVADO Cadena alfa (antígeno CD25, antígeno TAC) Cadenas gamma y beta Basiliximab (Simulect) Receptor IL-2

10 A T O S INMUNOPROFILAXIS CON ANTI-CD25 MABS PropiedadesDaclizumab (Zenapax  )Basiliximab (Simulect  ) mAb tipoHumanizadoQuimérico Núm. inyecciones52 Dosis1 mg/kg20 mg Régimen5 /15 días (0,2,4,6,8)4 días Eficacia++++ Seguridad++++++ TolerabilidadBuenaBuena InmunogenicidadBajaMuy baja

11 A T O S DACLIZUMAB EN TRASPLANTE CARDÍACO 28 DAC N: 55Aleatorizado 27 Control Daclizumab: 24h. cada 2 semanas hasta 5 dosis Mantenimiento: CyA MMF ester. Seguimiento: 1 año TEST CRECIMIENTO LINFOCITARIO Resultado Rechazo Grado 2 ISH LTDAC: 0,19 ep/pac Control: 0,64 ep/pac Grado  3 A ISHLTDAC: 2 episodios Control: 9 episodios OKT3. Rescate5 grupo control 1 grupo DAC p:0,02 p:0,03 Beniaminovitz et al. N. Engl. J. Med. 2000: 342: 613-619.

12 A T O S DACLIZUMAB.TIEMPO HASTA 1 ER EPISODIO DE RECHAZO P=0,04 Periodo de inducción P=0,44 Periodo de postinducción Meses postrasplante Beniaminovitz. N Eng J Med 2000, 342: 613-9.

13 A T O S PROGRAMA DE TRASPLANTE CARDÍACO CPH 1984-2000 N: 501Pacientes: 489 Retrasplantes: 12 Multiorgánicos: 12 Edad (7-68 años) 46,8 ±13,6 Sexo: V: 416 (83%)M: 85 (16,9) Código urgente: 97 (19,5%) Seguimiento medio52,8 ±47,1

14 A T O S PROGRAMA DE TX CARDÍACO CPH 1984-2000 SUPERVIVENCIA ACTUARIAL n: 485 RTx: 12 Sup Media> 15 años Pob. riesgo 319 281 245 208 178 144 112 84 57 35 22 16 10 5 1

15 A T O S INMUNOSUPRESIÓN CPH Inducció n Mantenimient o Antirrechazo ATG 7 días CyA + AZA + PRED Metilpred 3 x 1 g Rescate: OKT3-7 días OKT3 14 días 5 mg OKT3 7 días 5 mg OKT3 7 días 2,5-5 mg* CyA+MMF + PRED Metilpred 3 x 500 mg Rescate: OKT3-7 días 1984 1987 1990 1991 1992 1999 2000 * Según contaje CD-3.

16 A T O S TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN CPH 1984-2000 Ninguno40 8 ATG 35 7 OKT3 (1-14 días)*405 82,2 OKT3-7 días292 OKT3-14 días90 * Todos los pacientes que recibieron alguna dosis de OKT3. n %

17 A T O S TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN CON OKT-3 DÍAS DE INDUCCIÓN

18 A T O S INDUCCIÓN CON OKT3 DÍAS DE INDUCCIÓN 8% 4,4% 78% 18% Días

19 A T O S TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN OKT3 DOS PAUTAS Grupo AOKT314 días Grupo BOKT3 7 días Grupo AGrupo B p n: 90n: 292 Edad42,2 ±1449,4 ±12<0,001 Sexo F7,6%16,8%<0,05 Código urgente15,4%20,2% ns Enf. de base Isquemia/MDI1,010,99 ns T. isquemia170,3 ±58212 ±59<0,001 Seguimiento medio79,8 ±45,242 ±30<0,001

20 A T O S SUPERVIVENCIA OKT3. 2 ESTRATEGIAS Días inducción Log Rank 0,03 ? % supervivencia

21 A T O S INDUCCIÓN OKT-3 CAUSAS EXITUS OKT-3: 14 días n: 83 Exitus: 34 RA 8,8% FPI 5,8% EVI 17,6% Infección 11,4% Cáncer 20,5% FMO 5,8% Otros 30,1% OKT-3: 7 días n: 286 Exitus: 58 Otros 34,5% RA 10,3% EVI 5,1% Infección 17,5% Cáncer 8,6% FMO 24,1%

22 A T O S Grupo AGrupo Bp Episodios92273ns Episodios/paciente2,222,060,47 Tiempo hasta 1 er rechazo22,7 ±216,7 ±7<0,001 TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN RECHAZO >3A

23 A T O S AgenteTotal Grupo AGrupo BValor p episodiosepisodios/pacepisodios/pac Bacterias1030,410,21<0,001 Virus 580,270,10<0,001 Hongos70,110,190,92 ns Protozoos100,70,10,002 Sin filiar40,20,060,22 ns Total 1821,690,66 TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN. INFECCIONES OKT3 (14) VS OKT3 (7)

24 A T O S TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN Y ENFERMEDAD VASCULAR DEL INJERTO OKT3 (14) VS. OKT3 (7) Grupo A%Grupo B% OKT3 (14) OKT3 (7) E.V.I. 19 20,772,9 * Los seguimientos no son comparables.

25 A T O S TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN CÁNCER TipoGrupo AGrupo Bp Cutáneo 7320,23 ns Linfoma 03 Otros tumores 840,22 ns Total 1539 Incidencia Total: 54/38213.3%.

26 A T O S INDUCCIÓN CON OKT3 CÁNCER p: 023p: 022

27 A T O S TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN LINFOMAS DiagnósticoInducciónMeses desde Tx Evolución 1.PlasmocitomaExitus gástrico monoclonalOKT3 (7)8591 meses de cel. B, EB+rechazo 2.Linfoma cutáneo policlonal cél. BOKT3 (7)70Vivo EB+ 3. Linfoma cavum policlonal cél. BOKT3 (3)3Vivo EB+(RADB) Incidencia: 3/382 0.78%.

28 A T O S TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN OTROS TUMORES TiponDiagnóstico meses desde Tx Adenocarcinoma de vejiga348-84-69 Cáncer de pulmón3138-82-13 Cáncer de páncreas169 Cáncer de laringe123 Leucemia mieloide158 Adenocarcinoma colon114 Sarcoma de Kaposi23-3 Tumores cutáneos 3996 ±13 Total51

29 A T O S S. KAPOSI. CASO 1

30 A T O S S. KAPOSI. CASO 2

31 A T O S INDUCCIÓN CON OKT3 PROBABILIDAD “LIBRE DE CÁNCER” n: 388 Libre Ca 2 años: 98% 5 años: 96%

32 A T O S PROBABILIDAD “LIBRE DE CÁNCER” 0 2 4 6 8 024487296120144 Meses Prob. de tumor 7 d 14 d Log Rank 0.014 n: 296 n: 84

33 A T O S CONCLUSIONES Mejor cursos cortos y dosis bajas de OKT3. No diferencias en supervivencia, rechazo agudo ni incidencia de tumores. Mayor incidencia infecciones en relación con duración de la exposición a OKT3. Retraso en la aparición de 1 er episodio de rechazo en relación con días de inducción. Tumores - Baja tasa de linfomas. - No relación temporal salvo Kaposi.