VACUNA Virus Papiloma Humano Novedades Servicio Ginecologïa Hospital Provincial Toledo.

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1 VACUNA Virus Papiloma Humano Novedades Servicio Ginecologïa Hospital Provincial Toledo

2 Novedades Estudios clínicos iniciales diciembre 2001. Experiencia de 5,5 años. Para una enfermedad que tarda en desarrollarse 12 años.

3 Jan 2003 Jan 2004 Jan 2005 Jan 2009 Jan 2006 Jan 2008 Jan 2007 Jan 2010 F. III–P013-FUTURE I (N=5,442) mujeres de 16-24 años 3 F. II–P007 (N=1,155) mujeres de 16-23 años 2 Evaluación de Memoria Inmune en el Año 5 F. III–P016, P018 (N=4836) Seguridad/Inmuno. – niños y niñas de 9-15 años 5,6 F. III–P015-FUTURE II (N=12,167) mujeres de 15-26 años 4 Estudio de Registro de Duración de la Eficacia - Región Nórdica F. II-P005 (N=2,391) mujeres de 16-23 años 1 Programa Clínico de GARDASIL ™ Estudio de Eficacia en Mujeres hasta los 45 años 6 Estudio de Eficacia en Hombres de 16 a 26 años 6 1. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM et al. N Engl J Med. 2002;347:1645–1651. 2. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. 3. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Submitted. 2006 4. FUTURE II study group. Submitted. 2006. 5. Block SL, Nolan T, Sattler C, et al. Submitted. 2006. 6. Data on file, MSD. Solicitud de Registro ~33.000 sujetos Internacional Norwegian HPV Surveillance and Disease Burden/Population Effectiveness Study

4 ¿QUE ES LO NUEVO QUE SABEMOS SOBRE LA VACUNA hpv? Duración de la respuesta inmunitaria y necesidad de dosis de recuerdo. Aumento de prevalencia de virus no incluidos en la vacuna. Eficacia en varones y necesidad de vacunarlos. Vacunar mayores de 24a. Aspectos psicosociales. Influencia en las pautas de diagnóstico precoz en el futuro.

5 ¿QUE ES LO NUEVO QUE SABEMOS SOBRE LA VACUNA hpv? Duración de la respuesta inmunitaria y necesidad de dosis de recuerdo. Aumento de prevalencia de virus no incluidos en la vacuna. Eficacia en varones y necesidad de vacunarlos. Vacunar mayores de 24a. Aspectos psicosociales. Influencia en las pautas de diagnóstico precoz en el futuro.

6 Duración de la respuesta inmunitaria y necesidad de dosis de recuerdo. Infección natural, a los 10a. El 50% de las mujeres siguen siendo +. Eficacia 100% para los virus no expuestos. Título de Acs. Obtenidos por vacunación > obtenidos por la infección natural. No existen test inmunólogicos comerciales específicos. Vacuna Tetravalente: Inmuno ensayo competitivo. Determina Acs. Monoclonales. No mide proteina desnaturalizada. Vacuna bivalente: ELISA. No distingue entre Acs. Neutralizantes y no neutralizantes. Resultados de determinación de Acs. no comparables.

7 Duración de la respuesta inmunitaria y necesidad de dosis de recuerdo. FUTURE II - Modelo matemático de predicción sencillo. - Modelo matemático modificado.

8 Duración de la respuesta inmunitaria y necesidad de dosis de recuerdo. Modelo matemático de predicción sencillo - Tiene en cuenta tasas de pérdida de células B. - Acs. Se mantendrán por encima de los valores obtenidos por la infección natural durante por lo menos 12a. - En el 50% de las mujeres se detectarán los anticuerpos durante 32a.

9 Duración de la respuesta inmunitaria y necesidad de dosis de recuerdo. Modelo matemático modificado - Tiene en cuenta 2 poblaciones de linfocitos B, incluyendo los linfocitos B de memoria. - 72% de las mujeres tendrán mayor cantidad de Acs. Que los obtenidos por infección natural de por vida. - 99% de las mujeres, tendrán de por vida títulos+ para el HPV 16.

10 10,000 1000 100 10 0 2 3 7 1218 24 3036 54 6061 Placebo (Sero (–) and PCR (–))‏ n=70 Respuesta Anti-VPH (GMT Levels with 95% CI [log 10 scale])‏ Vacunación día 0, mes 2 y mes 6 Nueva dosis al mes 60 y 1 semana Meses 6 ↴ Vacuna Tetravalente VPH n=78 VPH 16 Resultados similares con VPH 6,11 y 18 Demostración de memoria immune con una dosis al mes 60+1 Olsson, SE Vaccine 2007 Memoria Immune demostrada tras 4ª dosis

11 12–100 10062330235Enfermedad <0–10010032330235CIN 1, 2, or 3 95% CIEficacia (%)‏CasosN Placebo N Vacuna Relacionados con HPV 6, 11, 16, 18- <0–10010032330235 Neoplasia Vulvar/vaginal o Verrugas 83–10096452332*235 Infección Persistente Demostración de Protección a largo plazo: 5 a. Ph II–P007 Dose-Ranging 16- to 23-year-old women Resultados de Eficacia. Poblacion PPE A total of 241 subjects were entered into the 5-year extension phase of Protocol 007. *One case of confirmed persistent infection: HPV 18 DNA detected at months 12 and 18 only; not a case in the 5-year extension phase. One case of HPV 16 DNA detected at the last visit (month 36); not a case in the 5-year extension phase..

12 Opinión de la OMS: Estándares de Eficacia Relacionada con Protección Cruzada Actualmente no existe una definición establecida de protección cruzada No existen datos clínicos publicados que demuestren la eficacia de una vacuna contra el VPH en la prevención de enfermedad debida a tipos de VPH no incluidos en la vacuna 1 La OMS ha desarrollado estándares para la evaluación de vacunas contra el VPH Opinión de la OMS: Para demostrar protección cruzada son necesarios datos de eficacia 2 Prevención de enfermedad (por ejemplo NIC) debida a tipos de VPH relacionados y/o Prevención de la infección persistente debida a tipos de VPH relacionados Prevención de la infección incidente es insuficiente

13 ¿Qué es protección cruzada ? – Protección cruzada es el término que se utiliza para definir la protección adicional que ofrece una vacuna frente a tipos de virus para los que no está diseñada específicamente.

14 Inmunología de la Protección Cruzada Mayoría de anticuerpos inducidos por la vacuna cuadrivalente se unen a proteinas de cápside de HPV 6, 11, 16, 18 Anticuerpos neutralizantes dirigidos a epítopes específicos Algunos Anticuerpos se unen a epítopes de cápside de otros tipos de HPV No Vacunales Estos Anticuerpos de neutralización cruzada pueden inducir protección cruzada

15 Protección Cruzada Estudios en FASE III Eficacia 38% para los tipos: 31-33-35-39-45-51- 52-56-58 y 59. Eficacia de la vacuna > 70% mujeres nunca han estado en contacto con ningún tipo de VPH.

16 Protección Cruzada - Estudios Fase III, vacuna tetravalente: Eficacia 38% para los tipos: 31-33-35-39-45- 51-52-56-58 y 59. - Estudios en la vacuna bivalente: - 59,9% para el tipo 45. 36,2% para el tipo 31.

17 Análisis de Protección cruzada: Eficacia contra CIN 2/3 o AIS en la población “Generally HPV- Naïve” 7, 66434827 HPV 31/33/45/52/58 10, 8562218 HPV 31/45 Número de Casos Placebo 6.9, 44.227.8148109 HPV 31/33/45/52/58 HPV 31/45 Infección persistente ------------------------ Cin2-3 or AIS 18.3, 63.4457341 95% CI Eficacia (%)‏ Número de Casos

18 Beneficios de la protección cruzada La vacuna tetravalente también ha demostrado eficacia frente a tipos VPH distintos a los incluidos en la vacuna. 39% ( IC al 95%: 7 - 66)‏ Tipos VPH 31/33/35/39/45/51/52/56/58/ 59 45% (IC al 95%: 18 – 63)‏Tipos VPH 31/45 Eficacia (IC al 95%)‏CIN 2/3 ó AIS Brown D. et al. ICAAC 2007

19 Duración de la respuesta inmunitaria y necesidad de dosis de recuerdo. Las vacunas actuales producen inmunidad. Posiblemente esta inmunidad es de por vida. Ademas producen inmunidad cruzada, lo que aumentaría su eficacia.

20 ¿QUE ES LO NUEVO QUE SABEMOS SOBRE LA VACUNA hpv? Duración de la respuesta inmunitaria y necesidad de dosis de recuerdo. Aumento de prevalencia de virus no incluidos en la vacuna. Eficacia en varones y necesidad de vacunarlos. Vacunar mayores de 24a. Aspectos psicosociales. Influencia en las pautas de diagnóstico precoz en el futuro.

21 Aumento de prevalencia de virus no incluidos en la vacuna. No se reduciría el número de cánceres de cérvix. Implicaría una competencia entre los tipos de virus oncogénicos. Evidencia de independencia viral en el desarrollo del cancer. No mecanismos especificos de bloqueo de una sobre-infección de un tipo distinto de VPH. Coinfección de células infrecuente y escasa duración.

22 Aumento de prevalencia de virus no incluidos en la vacuna. No competencia a nivel inmunológico. Cambios genómicos del VPH son muy lentos. Replicación utiliza maquinaria celular de gran precisión. Ambas variantes HPV 16 africanas y asiáticas, son neutralizadas por los sueros de vacunados.

23 Aumento de prevalencia de virus no incluidos en la vacuna. La evidencia actual es que no habrá reemplazo de tipos o este será muy lento. Según se desarrollen más vacunas contra más tipos oncogénicos, las posibilidades de reemplazo serán menores.

24 ¿QUE ES LO NUEVO QUE SABEMOS SOBRE LA VACUNA hpv? Duración de la respuesta inmunitaria y necesidad de dosis de recuerdo. Aumento de prevalencia de virus no incluidos en la vacuna. Eficacia en varones y necesidad de vacunarlos. Vacunar mayores de 24a. Aspectos psicosociales. Influencia en las pautas de diagnóstico precoz en el futuro.

25 Eficacia en varones y necesidad de vacunarlos Condilomas en el hombre. La mayor incidencia es entre 25 y 29 años. Tiempo medio de infección es 102,6 días, frente al de la mujer que es 84,8 dias. Gasto sanitario mayor. Transmisor de la infección. Prevalencia de infección en hombres asintomáticos es 51% (10% y 72%).

26 Rápido crecimiento de la incidencia de verrugas genitales Tasa por 100.000 habitantes CDR Weekly 2001;11 Tasas de diagnóstico de verrugas genitales en Inglaterra y Gales

27 Eficacia en varones y necesidad de vacunarlos 75% de los cáncer de pene son HPV+ HPV 16 el 84,2% HPV 18 10,5% Cáncer de Ano, entre 88%-94% Son HPV +. Los más frecuentes el 16, el 18 y el 6.

28 Eficacia en varones y necesidad de vacunarlos Hay países autorizado el uso en varones. Estudio de vacunación en niños demuestran alta eficacia, con título alto de anticuerpos. Estudio matemático para evaluar el mejor tipo de vacunación, se vio que el más efectivo era vacunar a niños y niñas de 12a y varones y hembras de 12 a 24. (reducción CIN 91% y Condilomas 97%)‏ Desde el punto de vista epidemiológico, la vacunación masculina es útil si la cobertura de vacunación en mujeres es < 70%. No está estudiado que la vacunación en hombres disminuya el número de casos de condilomas, Ca. de pene o Ca. De ano.

29 Eficacia en varones y necesidad de vacunarlos Perfil de seguridad de la vacuna es alto. Aumento del número de vacunas disminuiria el costo. ¿Como no vacunar al transmisor? La no vacunación de hombres, implica un menor rol en la infección por el HPV. ¿Usarían menos los presevativos?. La exclusión de hombres es la exclusión de homosexuales. Riesgo de infección relacionado: con el coito anal 5,22 (IC 95% 1,17-23,4)‏ Con relaciones con prostitutas 4,1 (IC 95% 2,6-6,5)‏

30 Eficacia en varones y necesidad de vacunarlos Estudio de opinión a médicos 75% de los médicos australianos y 65% de los médicos españoles, creen si deben vacunarse. Son los que transmiten la infección Prevenir condilomas Médicos Reino unido y Francia, el 52 % piensan que no. No esta demostrada su eficacia en varones Demasiado costo. No necesario si la mayoría de las mujeres son vacunadas.

31 ¿QUE ES LO NUEVO QUE SABEMOS SOBRE LA VACUNA hpv? Duración de la respuesta inmunitaria y necesidad de dosis de recuerdo. Aumento de prevalencia de virus no incluidos en la vacuna. Eficacia en varones y necesidad de vacunarlos. Vacunar mayores de 24a. Aspectos psicosociales. Influencia en las pautas de diagnóstico precoz en el futuro.

32 Vacunar mayores de 24a. Las recomendaciones del centro europeo de control y prevención de enfermedades con base en Estocolmo, recomiendan vacunar entre 12 y 15a. Vacunar antes no lo recomiendan hasta que no exista evidencia de que la vacuna da proteción por lo menos durante 15-20a.

33 Vacunar mayores de 24a. Prevalencia Infección HPV

34 Vacunar mayores de 24a. En europa el punto mas bajo de prevalencia se alcanza entre los 45-54a. Para luego volver a crecer. En usa el punto de prevalencia mas bajo es entre los 35-45a. Con un repunte posterior. En USA el pico de condilomas en la mujer, está entre 25-34a. La mujer se puede infectar despues de los 26a.

35 Vacunar mayores de 24a. Solo un 0,4% de las mujeres españolas tienen una infección por 2 tipos de HPV de la vacuna Ninguna mujer tenia infección por 3 o más tipos de virus. Menos del 5% mujeres son positivas a 2 tipos. Menos del 1% son positiva a 3 tipos.

36 Vacunar mayores de 24a. La mayor respuesta inmunológica se obtiene cuando se vacuna gente joven 10-15a. La respuesta inmunitaria en gente mayor es mas baja que en la gente joven, pero mayor que por la infección natural, pueden ser entre un 5,8% y un 38%.

37 Vacunar mayores de 24a. ESTUDIO MULTICÉNTRICO 3817 MUJERES Eficacia vacuna frente a enfermedad 6/11/16/18: 24-34 años: 92% 35-45 años: 89% Combinado: 91% Prevención HPV 16/18: 83% Prevención HPV 6/11: 100%

38 Vacunar mayores de 24a. Epidemiológicamente no es rentable. No viene como indicación en ficha técnica. Decisión a nivel individual. Acuerdo paciente- ginecólogo, después de información. Valorar miedos oncológicos, antecedentes personales, etc. Valorar factores de riesgo.

39 ¿QUE ES LO NUEVO QUE SABEMOS SOBRE LA VACUNA hpv? Duración de la respuesta inmunitaria y necesidad de dosis de recuerdo. Aumento de prevalencia de virus no incluidos en la vacuna. Eficacia en varones y necesidad de vacunarlos. Vacunar mayores de 24a. Aspectos psicosociales. Influencia en las pautas de diagnóstico precoz en el futuro.

40 Aspectos psicosociales. Predictores de los factores de aceptación de los padres Influencia en la conducta sexual de las adolescentes

41 Aspectos psicosociales. Impacto de la vacuna medios de comunicación Desconocimiento del HPV. Relación con la Sexualidad En España un 50% conocen el HPV. Un 1/3 lo relacionan con patologías incorrectas En España el inicio de las RS está en los 17a. Y solo el 50% de los adolescentes usan el presevativo. Opinión de líderes.

42 Aspectos psicosociales. Aceptación para vacunar a las hijas Asociado a las creencias de la madre respecto a sus necesidades sanitarias. Asociado al conocimiento del HPV y su relación con el Ca. cérvix. Actitud respecto a las vacunas en general y al HPV en particular. Opinión del personal sanitario, familia, amigos, y lideres comunitarios. El 84% indicó que serian las indicaciones del médico lo más importante para tomar la decision de vacunar o no, El nivel cultural, religión, o creencias religiosas, no influyen en la decisión de vacunar.

43 Aspectos psicosociales. Un 20% de los padres tenían miedo que al vacunar a sus hijas, modificase sus pautas sexuales. 91% no creen que la vacuna promueva un inicio más temprano de las relaciones sexuales. No hay estudios respecto al cambio de actitudes sexuales.

44 Aspectos psicosociales. Es pues el momento de la vacunación, para hablar de las enfermedades de transmisión sexual y potenciar el uso del preservativo

45 ¿QUE ES LO NUEVO QUE SABEMOS SOBRE LA VACUNA hpv? Duración de la respuesta inmunitaria y necesidad de dosis de recuerdo. Aumento de prevalencia de virus no incluidos en la vacuna. Eficacia en varones y necesidad de vacunarlos. Vacunar mayores de 24a. Aspectos psicosociales. Influencia en las pautas de diagnóstico precoz en el futuro.

46 Influencia en las pautas de diagnostico precoz en el futuro. Hay que seguir con el Screening No sabemos cuánto durará el efecto de la vacuna. Hay otros virus oncogénicos no incluidos en la vacuna. Mujeres infectadas por virus de alto riesgo no se van a beneficiar de la vacuna Algunas mujeres se perderan durante el programa de vacunación

47 Influencia en las pautas de diagnostico precoz en el futuro. El método debe de ser útil para las vacunadas y las no vacunadas. En las vacunadas el valor predictivo + de la citología anormal, tenderá a disminuir. Según aumente el número de mujeres vacunadas, la detección del HPV de alto riesgo, será menos útil.

48 Influencia en las pautas de diagnostico precoz en el futuro. Hay que valorar nuevos marcadores. Marcadores detecten los cambios asociados a la oncogénesis. Cambios inducidos por la presencia de HPV.

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