Comparación inhibidores de la integrasa vs IP  FLAMINGO  GS-236-0103  ACTG A5257  WAVES.

Presentación del tema: "Comparación inhibidores de la integrasa vs IP  FLAMINGO  GS-236-0103  ACTG A5257  WAVES."— Transcripción de la presentación:

1 Comparación inhibidores de la integrasa vs IP  FLAMINGO  GS-236-0103  ACTG A5257  WAVES

2 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257  Diseño  Objetivo –Evaluar la equivalencia del régimen en cuanto a eficacia virológica y tolerabilidad a 96 semanas, análisis por intención de tratar. Equivalencia = IC 97.5% de dos colas para la diferencia de pares a 96 semanas en la incidencia acumulada de cada endpoint individual o compuesto, registrado entre - 10% y 10%, con un poder del 90%. Si la equivalencia no fuera demostrada, la superioridad fue definida como exclusión de 0 del IC97.5% Randomización* 1 : 1 : 1 Etiqueta abierta *La randomización fue estratificada por CV ( 100,000 c/ml) al screening, participación en subestudio cardiovascular y el riesgo a 10 años en el score de Framingham Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC N = 603 N = 605 S96 N = 601 18 años Naïve de ARV (< 10 días de TARV) CV > 1 000 c/ml Cualquier recuento de CD4 No resistencia a NRTI o IP ATV/r 300/100 mg QD + TDF/FTC RAL 400 mg BID + TDF/FTC DRV/r 800/100 mg QD + TDF/FTC

3  Endpoints –Fallo virológico: CV confirmada > 1000 c/ml en semana 16 o > 200 c/ml a semana 24 –Fallo de tolerabilidad: tiempo desde la randomización a la discontinuación del régimen randomizado por toxicidad (la sustitución de TDF o FTC no se consideró como fallo de tolerabilidad) – Endpoint compuesto: fallo virológico o de tolerabilidad, cualquiera que ocurra primero –ITT-TLOVR, con CV limite de 200 c/ml –CV < 50 c/ml a S96 por ITT, snapshot –Análisis de sensibilidad : as-treated (según tratamiento) (el fallo virológico incluyó discontinuación como un evento competitivo) –Endpoint secundario de toxicidad: tiempo desde la iniciación del tratamiento hasta el primer signo o síntoma grado 2, 3 o 4 (grado 3 o 4 si es después de semana 48) o cualquier anomalía de laboratorio grado 3 o 4 mientras el paciente recibía el tratamiento (as-treated) Análisis de sensibilidad excluyó hiperbilirrubinemia y niveles elevados de CPK Análisis de sensibilidad adicionales incluyeron todos los eventos adversos independientemente del status al momento de la randomización (análisis) ITT Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

4 ATV/r + TDF/FTC N = 605 DRV/r + TDF/FTC N = 601 RAL + TDF/FTC N = 603 Edad (mediana)37 36 Mujeres24% 25% CV (log 10 c/ml), mediana4.604.614.66 CV > 100 000 c/ml32%27.8%32% CV > 500 000 c/ml6.9%6.0%8.3% Recuento CD4 (/mm 3 ), media309310304 CD4 < 200/mm 3 28.9%29%31% Coinfección con Hepatitis B / hepatitis C2.5% / 7.8%3% / 7.5%2.7% / 8.1% Nunca inicio TARV, n544 Discontinuación a S968.1%9.1%7.1% Muerte10136 Pérdida de seguimiento293423 Características basales y disposición de los pacientes Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

5 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC Incidencia acumulativa de fallo virológico (endpoint primario) Equivalencia de los 3 regimenes 24048648096112128144 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 -2020100-10 ATV/r (10.7%) vs. RAL (8.0%) 2.4% (-1.4% ; 6.2%) DRV/r (13.1%) vs. RAL (8.0%) 4.7% (0.7% ; 8.7%) ATV/r (10.7%) vs. DRV/r (13.1%) -2.3% (-6.5% ; 2.0%) Semanas 536 574 559 605 603 601 494 545 520 427 511 470 317 387 358 ATV/r RAL DRV/r Fallo virológico (observado) ≠ (97.5% CI)

6 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC  Mejor tolerabilidad de –RAL vs ATV/r en pacientes con CV basal < 100 000 c/ml –RAL vs DRV/r en mujeres  RAL equivalente a DRV/r  RAL superior a ATV/r  DRV/r superior a ATV/r Incidencia acumulada de fallo de tolerabilidad (end point primario) Favorece RAL Favorece DRV/r 24048648096112128144 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Semanas 548 585 576 605 603 601 522 562 553 467 534 517 349 411 392 ATV/r RAL DRV/r 20100-10-20 ATV/r (13.9%) vs. RAL (0.9%) 12.7% (9.4% ; 16.1%) DRV/r (4.7%) vs. RAL (0.9%) 3.6% (1.4% ; 5.8%) ATV/r (13.9%) vs. DRV/r (4.7%) 9.2% (5.5% ; 12.9%) ATV/r RAL DRV/r ≠ (97.5% CI)

7 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC ATV/r + TDF/FTC N = 605 DRV/r + TDF/FTC N = 601 RAL + TDF/FTC N = 603 Cualquier toxicidad/discontinuación95 (15.7%)32 (5.3%)8 (1.3%) Ictericia o hiperbilirrubinemia4700 Nauseas u otra toxicidad gastrointestinal25142 Toxicidad hepática451 Toxicidad cutánea7 5 (1 Stevens-Johnson) 2 Toxicidad metabólica620 Toxicidad renal400 Hallazgos anormales de laboratorio química/hematología 020 Otras243 Discontinuación del tratamiento por toxicidad

8 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC  ATV/r inferior a DRV/r y a RAL  DRV/r inferior a RAL Incidencia acumulada de fallo virológico o de tolerabilidad (definición de fallo pre especificada)

9 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC CV ≤ 50 copias/ml, independientemente del cambio de TARV (análisis ITT) CV ≤ 50 copias/ml recibiendo el TARV randomizado (ITT, análisis snapshot)

10 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC Análisis genotípico de resistencia al fallo virológico ATV/r + TDF/FTC N = 605 DRV/r + TDF/FTC N = 601 RAL + TDF/FTC N = 603 Fallo virológico9511585 Genotipo disponible759965 Cualquier resistencia detectada9418 Resistencia a IP000 Resistencia a NRTI837 - FTC - TDF - FTC y TDF 521521 300300 700700 Resistencia a NN111 Resistencia a NRTI y NN0010 - FTC y RAL - FTC, TDF y RAL 7373 Los pacientes pueden no haber estado en su tratamiento randomizado al momento del fallo

11 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC Eventos adversos grado 2 o mas en ≥ 5% de los pacientes en cada grupo ATV/r + TDF/FTC N = 605 DRV/r + TDF/FTC N = 601 RAL + TDF/FTC N = 603 Grado, nTotalGrado, nTotalGrado, nTotal 234234234 Diarrea 3511046 (7.6)466052 (8.6)2610036 (6.0) Nausea 368145 (7.4)2912041 (6.8)2112033 (5.5) Vómitos 227130 (5.0)2111032 (5.3)159024 (4.0) Dolor abdominal 1317131 (5.1)1314229 (4.8)610117 (2.8) Cefalea 2310235 (5.8)3013244 (7.3)357042 (7.0) Dolor en extremidades 2714142 (6.9)1813132 (5.3)3114045 (7.5) Artralgia 178025 (4.1)1314128 (4.7)174122 (3.6) Lumbalgia 144018 (3.0)912021 (3.5)2110031 (5.1) Fatiga 326139 (6.4)267033 (5.5)265031 (5.1) Tos 339042 (6.9)315036 (6.0)328040 (6.6) Dispepsia 169126 (4.3)814123 (3.8)1612028 (4.6) Pirexia 169126 (4.3)187227 (4.5)2510035 (5.8) Hiperbilirubinemia 2221747286 (47.3)0404 (< 1)0505 (< 1) Hipofosfatemia 330134 (5.6)235037 (6.2)424129 (4.8) Hiperglucemia 1115026 (4.3)1511127 (4.5)159226 (4.3)

12 Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC Otros datos de seguridad ATV/r + TDF/FTC N = 605 DRV/r + TDF/FTC N = 601 RAL + TDF/FTC N = 603 Incidencia acumulada a 96 semanas del primer EA clínico o de laboratorio Cualquier EA80.3%64.9%59.5% Excluyendo bilirrubina y CPK62.3%64.9%59.3% Incremento de colesterol LDLp ≤ 0.001* - Incremento de triglicéridosp ≤ 0.001* - Elevación de creatinina grado 3-4N = 7N = 12N = 4 Sustitución de TDF y/o FTCN = 20N = 23 N = 9 * vs RAL

13 Ofotokun I, CID 2015, March 12, epub ahead of print Media (IC 95%) de cambios desde el basal en lípidos en ayunas, mg/dl LDL-colesterol Triglicéridos HDL-colesterol ATV/r RAL DRV/r Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC 0 5, 0 1010 02424 4848 9696 14 4 7, 5 2, 5 p>0.05 semanas p<0.001 -5 0 5 10 15 0244896144 596 593 581 529 518 508 512 531 486 480 493 468 360 395 346 semanas p<0.001 -20 0 20 0 244896144 602 600 595 542 527 528 522 542 507 490 505 490 364 397 363 semanas 0244896144 semanas -20 0 20 602 600 595 541 527 529 521 542 507 490 505 490 364 397 363 Colesterol total p<0.001

14 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC ACTG A5257 Media de cambio porcentual en la masa mineral osea a 96 semanas -3.9 -3.4 -3.7 -2.4 -5 -4 -3 -2 0 ATV/r vs DRV/rPI/r vs RAL Cadera (Total) p=0.36p=0.005 Columna lumbar -4.0 -3.8 -3.6 -1.8 -5 -4 -3 -2 0 ATV/r vs DRV/rPI/r vs RAL p=0.42p<0.001 Corporal total Brown T, CROI 2014, Abs. 779LB ATV/r RAL DRV/r Terapia combinada PI/r -2.9 -1.7 -1.6 -4 -3 -2 0 ATV/r vs RAL vs DRV/r p=0.004 p=0.72 p=0.001

15  Efecto del CD4 basal y la carga viral en la perdida de masa ósea –Después de ajustar por edad, sexo, raza/etnia, carga viral basal, índice de masa corporal: no se encontraron asociaciones entre niveles mas bajos de CD4 basal y perdida ósea en la columna lumbar o la cadera total. –Después de ajuste multivariado, cargas virales mas altas se asociaron con perdida ósea en ambos sitios(columna, −1.53% [95% CI: −2.28 ; 0.77] por cada incremento de 1 log 10 c/ml [p < 0.001]; cadera total, −0.82% [95% CI, −1.51 ; 0.14] por cada incremento de 1 log 10 c/ml [p = 0.02])  Análisis multivariado de densidad mineral ósea (DMO) S 96 –Factores basales asociados con perdida de DMO en cadera total Mayor concentración de hsPCR, IL6, y sCD14 –Factores basales asociados con perdida de DMO en columna lumbar Marcadoras de senescencia de CD4+ T-cell y agotamiento de (CD4+CD28−CD57+PD1+) Marcadores de activación de CD4+ T-cell (CD4+CD38+HLA-DR+) ACTG A5257 Brown TT, JID 2015; May 5, Epub ahead of print ACTG A5257 Estudio: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC

16 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC ACTG A5257 Media (97.5%) % del cambio de la composición corporal a S96, ITT : grasa de miembro inferior, tronco y masa magra (DEXA), grasa visceral (VAT) y subcutánea abdominal (VAT), (TC abdomen)  Mayores incrementos en la circunferencia abdominal se observaron en la rama RAL comparados con la rama DRV/r a S48 y S96 (todas las p ≤ 0.023) pero no comparados con la rama ATV/r (p ≥ 0.07) Mc Comsey GA, CROI 2015, Abs. 140, Ofotokun I, CID 2015, March 12, epub ahead of print 0 10 20 30 BaselineS96 109 105 113 98 94 97 Numero de pacientes ATV/r : 11 % RAL : 20 % DRV/r : 14 % Grasa de miembros inferiores 0 10 20 30 40 BaselineS96 108 103 113 98 94 97 Numero de pacientes ATV/r : 16 % RAL : 29 % DRV/r : 21 % Grasa de tronco 0 10 20 30 40 BaselineS96 108 104 112 97 95 94 Numero de pacientes ATV/r : 23 % RAL : 25 % DRV/r : 20 % SAT 0 10 20 30 40 50 BaselineS96 108 105 112 97 95 94 Numero de pacientes ATV/r : 31 % RAL : 33 % DRV/r : 29 % VAT ATV/r RAL DRV/r Todos los valores de p (ATV/r vs DRV/r, PI/r vs RAL) no significativos

17 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC Efecto de la carga viral basal en cambios en la grasa a S96 en los 3 grupos  Cambios en la grasa central correlacionaron con los cambios en la grasa periférica (r = 0.67 ; p < 0.001)  Sin cambios en la relación VAT:TAT en cada régimen o entre regímenes  Mayor incremento en VAT asociado con : – Menor leptina basal – Mayor adiponectina basal – Carga viral  Mayor incremento en SAT asociado con los mismos factores basales, adicionalmente también con mayores niveles de IL-6  Mayores incrementos de masa magra asociados con: – Mayor r HIV RNA, IL-6 y dímero-D, así como menor CD4 basal ACTG A5257 SATVAT 0 25 50 75 100 DRV/r Cambios desde el basal (%) SATVAT 0 25 50 75 100 ATV/r SATVAT 0 25 50 75 100 RAL SATVAT 0 25 50 75 100 DRV/r Cambios desde el basal (%) SATVAT 0 25 50 75 100 ATV/r SATVAT 0 25 50 75 100 RAL HIV-1 RNA > 100 000 c/ml HIV-1 RNA < 100 000 c/ml Mc Comsey GA, CROI 2015, Abs. 140

18  Cambios en inflamación y activación inmune –Subestudio A5260S (328 pacientes) : 234 incluidos (HIV RNA < 50 c/mL a S24) : 68 en ATV/r, 84 en DRV/r y 82 en RAL Biomarcadores plasmáticos de inflamación y coagulación : hsCRP, IL-6, GlycA, D- dimer, sCD14, sCD163, and sIL-2r Marcadores celulares sanguíneos : % de subsets de CD38+DR+ of T-cell y %CD14+CD16+ y % de subsets CD14(dim)CD16+ –Cambios en biomarcadores variaron por régimen ARV régimen durante las 96 semanas de seguimiento : hsCRP se redujo con ATV/r y RAL IL-6 se redujo con RAL GLycA se redujo en todos los grupos D-dimer se redujo con ATV/r y DRV/r y no cambio con RAL Marcadores de activación de células T y sCD163 (pero no CD14 and CD14-+CD16+) declinaron en todos los grupos –Conclusión : No hay evidencia consistente que la reducción de la inflamación y la activación inmune con el inicio del TARV fuera diferente entre los regímenes basados en RAL o IP EstudioACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC ACTG A5257 Kelesidis T. CID 2015;61:651-60

19  Conclusión –ATV/r, RAL y DRV/r fueron equivalentes en cuanto a eficacia virológica administrados con TDF/FTC –ATV/r + TDF/FTC fue peor tolerado que DRV/r + TDF/FTC o RAL + TDF/FTC –La evaluación compuesta de eficacia virológica y tolerabilidad demostró que RAL + TDF/FTC fue superior a los dos regímenes que contienen IP DRV/r + TDF/FTC fue superior a ATV/r + TDF/FTC –Los resultados de tolerabilidad fueron causados primariamente por ictericia por ATV/r y toxicidad gastrointestinal por ambos IP/r ATV/r fue menos tolerado que DRV/r y RAL en todos los subgrupos El beneficio de tolerabilidad de RAL sobre DRV/r fue mayor en mujeres –Limitaciones : diseño de etiqueta abierta, se permitió el cambio a otra rama por problemas de tolerabilidad o toxicidad –Cuando la tolerabilidad y respuesta virológica fueron consideradas en conjunto, RAL + TDF/FTC fue superior a ambos esquemas basados en IP y DRV/r fue superior a ATV/r. Una ventaja de IP sobre RAL es la reducción de la probabilidad de resistencia y fallo virológico Lennox JL. Ann Intern Med 2014;161:461-71 ACTG A5257 Estudio ACTG A5257: (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC