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Lupus y Mofetil Micofenolato Dra. Melania Kurdián Centro de Nefrología – Hospital de Clínicas Dr. Manuel Quintela.

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1 Lupus y Mofetil Micofenolato Dra. Melania Kurdián Centro de Nefrología – Hospital de Clínicas Dr. Manuel Quintela

2 Porqué el Mofetil Micofenolato puede ser una opción? 1.Mecanismo de acción: El Mofetil Micofenolato (MMF) es hidrolizado a su principio activo: el Ácido Micofenólico.El Mofetil Micofenolato (MMF) es hidrolizado a su principio activo: el Ácido Micofenólico. Este ácido es un inhibidor potente, reversible y no competitivo de la enzima Inosín 5 Fosfato Deshidrogenasa, que interviene en la síntesis de novo de la purinas (Guanosín trifosfato), necesaria para la producción de ADN y la proliferación celular.Este ácido es un inhibidor potente, reversible y no competitivo de la enzima Inosín 5 Fosfato Deshidrogenasa, que interviene en la síntesis de novo de la purinas (Guanosín trifosfato), necesaria para la producción de ADN y la proliferación celular. Tiene una acción antiproliferativa sobre células inmunes y no inmunesTiene una acción antiproliferativa sobre células inmunes y no inmunes

3 En la células inmunes:En la células inmunes: –Inhibe selectivamente la proliferación de linfocitos T y B y monocitos/macrófagos. T y B y monocitos/macrófagos. –Disminuye la expresión de las moléculas de adhesión (selectinas) en linfocitos y monocitos/macrófagos al inhibir su glicosilación. Esto determina: –Inhibición de la migración de linfocitos y monocitos/macrófagos desde la circulación a la zona de inflamación y su adhesión y activación del endotelio. –Inhibición de la interacción entre las células presentadoras de antígeno y el linfocito. –Inhibición de la interacción del linfocito efector y las células blanco.

4 En la células no inmunes:En la células no inmunes: –Inhibe la proliferación de las células musculares lisas de los vasos sanguíneos disminuye la hipertrofia intimal e hiperplasia de la media. –Inhibe la proliferación de células mesangiales y su diferenciación a miofibroblastos. –Inhibe la proliferación de células tubulares.

5 Progresión de la Lesión Renal Mecanismos Inmunológicos Respuesta Inmune inapropiada Infiltración linfocitos/macrófagos Linfocitos T activación/proliferación Lesión intersticial Lesión glomerular Fibroblastos/Miofibroblastos Fibrosis Renal Proliferación de células mesangiales mesangiales Ang II TGF TGF Activación del complemento Citoquinas Moléculas de adhesión Factores de crecimiento Angiotensina II (Ang II)

6 Progresión de la Lesión Renal Mecanismos no Inmunológicos Stress mecánico Angiotensina II (Ang II) Citoquinas Moléculas de adhesión Factores de crecimiento Otras Infiltración linfocitos/macrófagos Linfocitos T activación/proliferación Lesión intersticial Lesión glomerular Fibroblastos/Miofibroblastos Fibrosis Renal Injuria podocitaria primaria Lesión de la barrera glomerular Alteraciones genéticas/bioquímicas Proliferación de células mesangiales mesangiales Ang II TGF TGF

7 2.Ha demostrado su eficacia y seguridad en Trasplante para evitar el rechazo agudo y recientemente en el tratamiento de la Nefropatía Crónica del Injerto. 3. Ha sido utilizado con buenos resultados en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes como: Psoriasis, Anemias Hemolíticas, Artritis Reumatoidea, Miastenia, Uveítis. 4.Estudios clínicos han evidenciado su efectividad en el tratamiento de algunas NP mediadas por mecanismos inmunológicos como: Vasculitis, Nefropatía IgA y Membranosa. 5.Ha demostrado su eficacia en modelos animales de LES: diminuye la síntesis de autoanticuerpos, mayor sobrevida, retrasa la aparición de GN, disminuye su severidad.

8 6.Estudios clínicos han mostrado su efectividad en el tratamiento de la Nefritis Lúpica Proliferativa tanto en la fase de inducción de la remisión como en la fase de mantenimiento: –M.A. Dooley y col, JASN 10: , 1999 –T.M. Chan y col, NEJM 343(16): , 2000 –G. Contreras y col, NEJM 350(10): , 2004

9 Tratamiento de Mantenimiento de la Nefritis Lúpica con Mofetil Micofenolato Una Opción Terapéutica Efectiva Centro de Nefrología - Hospital de Clínicas Departamento de Fisiopatología - Facultad de Medicina Universidad de la República Caorsi, H.; Kurdián, M.; Gadola, L.; Rodríguez, R.; Mier, C.; Noboa, O.; González, F.

10 Objetivo En el tratamiento de mantenimiento de la NL con MMF evaluar:En el tratamiento de mantenimiento de la NL con MMF evaluar: –La respuesta terapéutica –La dosis de corticoides asociada necesaria para mantener la remisión –La aparición de efectos adversos del MMF

11 Pacientes y Métodos Se incluyeron en forma prospectiva pacientes con diagnóstico histológico de NL tratados previamente con Corticoides, CF y/o AZA con una o más de las siguientes características:Se incluyeron en forma prospectiva pacientes con diagnóstico histológico de NL tratados previamente con Corticoides, CF y/o AZA con una o más de las siguientes características: –Persistencia de actividad renal moderada con AZA y dosis elevadas de PDN. –Requerimiento de dosis elevadas de PDN (20 a 30 mg/día) para mantener una remisión sostenida. –Efectos secundarios severos de los corticoides y/o de la AZA.

12 Pacientes y Métodos Los pacientes fueron tratados con MMF Cell Cept ® 250 mg/día al inicio aumentando hasta 2 gr/día con el objetivo de mantener el sedimento urinario inactivo y sin efectos secundarios gastrointestinles o hematológicos.Los pacientes fueron tratados con MMF Cell Cept ® 250 mg/día al inicio aumentando hasta 2 gr/día con el objetivo de mantener el sedimento urinario inactivo y sin efectos secundarios gastrointestinles o hematológicos. La dosis de PDN se modificó de acuerdo a la actividad del lupus.La dosis de PDN se modificó de acuerdo a la actividad del lupus. Los inhibidores de la enzima de conversión y los antagonistas de los receptores de la angiotensina no fueron introducidos ni modificadas sus dosis durante el estudio.Los inhibidores de la enzima de conversión y los antagonistas de los receptores de la angiotensina no fueron introducidos ni modificadas sus dosis durante el estudio.

13 Se realizó seguimiento mensual clínico y paraclínico para evaluar la actividad:Se realizó seguimiento mensual clínico y paraclínico para evaluar la actividad: –Del LES: Anticuerpos AntiDNAn.Anticuerpos AntiDNAn. C3 y C4.C3 y C4. –De la nefropatía: Creatininemia (Cp).Creatininemia (Cp). Proteinuria/día (Pu).Proteinuria/día (Pu). Microhematuria.Microhematuria. Pacientes y Métodos

14 Se realizó Estudio de la Función Tubular previo al tratamiento y al final del seguimiento:Se realizó Estudio de la Función Tubular previo al tratamiento y al final del seguimiento: Determinación de proteinuria de bajo peso molecular (PBPM) por HPLC.Determinación de proteinuria de bajo peso molecular (PBPM) por HPLC. Osmolaridad urinaria en ayuno hídrico.Osmolaridad urinaria en ayuno hídrico. Bicarbonatemia venosa.Bicarbonatemia venosa. Glucosuria.Glucosuria. Potasemia y potasiuriaPotasemia y potasiuria Pacientes y Métodos

15 Análisis Estadístico Se realizó test de t para muestras pareadas o test de Fisher según el caso.

16 Resultados

17 Pacientes Edad (años) NL Tiempo de evolución (meses) Tipo OMS Tratamiento previo CFAZA 15415VbNoSi 23684IVSi 34379IVSi 43570VbNoSi 52352IVNoSi 62661IVSi IVSi 84299IVSi VbNoSi 37,8 ± 9,685 ± 45,3 1. Características de la Población

18 Pac.Indicación de MMF Dosis MMF (mg/día) Tiempo de Tratamiento (meses) Prednisona Dosis inicial (mg/día) Prednisona Dosis final (mg/día) 1 Cataratas y dosis de mantenimiento de PDN elevada Cushing, cataratas, osteopenia severa y Pu persistente Dosis acumulativa de CF y de mantenimiento de PDN elevadas y retinitis por AZA Actividad del LES persistente (plaquetopenia) y dosis de mantenimiento de PDN elevada Cushing, leucopenia por AZA, Pu persistente y dosis de mantenimiento de PDN elevada Leucopenia por AZA e infecciones severas (Meningitis a criptocococo y Herpes Zoster) PU persistente y dosis acumulativa de PDN elevada Leucopenia por AZA y dosis acumulativa de PDN elevada Osteonecrosis bilateral de MMII y MMSS, Pu y microhematuria persistentes ± 527 R ± 4 R ± 8.7 R ± 2.2 R Tratamiento

19 InicialFinalp Proteinuria (g/día) 1.6 ± 1.29 R: ± 1.07 R: < 0.05 Microhematuria 6 pac1 pac Creatininemia (mg/dl) 0.93 ± 0.16 R: ± 0.16 R: 0.87 – 1.4 NS PAS (mmHg) 125,56 ± 15.7 R: ± R: 90 – 130 < 0.05 C3 ( mg/dl) ± 22.5 R: ± 46 R: NS C4 (10-40 mg/dl) 13 ± 4.95 R: ± R: NS Ac anti DNAn ± 53.3 R: ± 106 R: NS Alteraciones tubulares 4 pac1 pac PBPM 5 pac7 pac 3. Evolución

20 Variación de la Proteinuria con el Tto. p < 0,02 Pre Ultimo Pac. Tratamientocontrol 13,70 21,350,57 32,70 40,10 52,570,42 600,46 71, ,61,6 Pre Ultimo Pac. Tratamientocontrol 13,70 21,350,57 32,70 40,10 52,570,42 600,46 71, ,61,6 1,58 ± 1,230,42 ± 0,52 Línea de tendencia

21 p < 0,05 Variación de la PAS con el Tratamiento

22 p < 0,05 Variación de la Dosis de Prednisona con el Tratamiento

23 En Suma: La proteinuria, la PAS y el requerimiento de corticoides disminuyeron significativamente con el tratamiento con MMF.La proteinuria, la PAS y el requerimiento de corticoides disminuyeron significativamente con el tratamiento con MMF. No hubo variación en la creatininemia ni en los parámetros humorales de actividad lúpica.No hubo variación en la creatininemia ni en los parámetros humorales de actividad lúpica. Previo al tratamiento 4/8 pacientes presentaban alteraciones funcionales tubulares, 3 pac las corrigieron totalmente y 1 pac en forma parcial.Previo al tratamiento 4/8 pacientes presentaban alteraciones funcionales tubulares, 3 pac las corrigieron totalmente y 1 pac en forma parcial. Se observó PBPM en 5/7 pac previo al tratamiento y en 7/7 pac en el último control.Se observó PBPM en 5/7 pac previo al tratamiento y en 7/7 pac en el último control.

24 4.Actividad de la Enfermedad y Complicaciones 1/9 pac:empuje moderado de la actividad renal que revirtió rápidamente con el aumento de la dosis de PDN por un corto período y del MMF.1/9 pac:empuje moderado de la actividad renal que revirtió rápidamente con el aumento de la dosis de PDN por un corto período y del MMF. 1/9 pac:celulitis de cara.1/9 pac:celulitis de cara. 1/9 pac:intolerancia digestiva que desapareció al descender la dosis del MMF.1/9 pac:intolerancia digestiva que desapareció al descender la dosis del MMF. 2/9 pac:alteraciones leves de las enzimas hepáticas2/9 pac:alteraciones leves de las enzimas hepáticas

25 Conclusiones El MMF se mostró como una medicación efectiva y segura en el tratamiento de mantenimiento de la NL El MMF se mostró como una medicación efectiva y segura en el tratamiento de mantenimiento de la NL Se logró un adecuado control de la actividad lúpica, con descenso de la proteinuria y de la presión arterial. Se logró un adecuado control de la actividad lúpica, con descenso de la proteinuria y de la presión arterial. El MMF permitió disminuir la dosis de corticoides. El MMF permitió disminuir la dosis de corticoides. Son necesarios estudios prospectivos con mayor número de pacientes y seguimiento más prolongado para evaluar el mantenimiento de la remisión y la evolución de la función renal a largo plazo.


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