Tratamiento farmacológico de la demencia

Tratamiento farmacológico de la demencia
Guía Farmacoterapéutica Interniveles de las Islas Baleares Tratamiento farmacológico de la demencia 1ª versión, marzo de 2008 1

Planes docentes centrales Revisores y docentes: Maria Adrover. Farmacéutica de la Residencia socio-sanitaria La Bonanova Guillermo Amer Ferrer. Servicio de Neurología del Hospital Universitari Son Dureta Catalina Andréu. Médico de la Residencia socio-sanitaria La Bonanova Miquel Caldentey. CS Coll d’en Rabassa (GAP Mallorca) Francisco Campoamor. Farmacólogo Clínico. Servicio de Farmacia del Hospital Universitari Son Dureta. Pilar Casquero. Servicio de Neurología del Hospital General Mateu Orfila Abelardo Corrales. CS Camp Redó (GAP Mallorca) Rosa Duro. CS Santa Maria. UBS Bunyola (GAP Mallorca) Ana Espino. Servicio de Neurología del Hospital Son Llàtzer Lauren Fratalia. Servicio de Neurología del Hospital de Manacor Mª José González-Bals. CS Manacor (GAP Mallorca) Maria José de Juan. Farmacéutica de la Residencia socio-sanitaria Llar d’ancians. Jaume Julià Vadell. Unitat de Cures Pal·liatives. Hospital General. GESMA. Marian Llorente. CS Son Pisà (GAP Mallorca) José Ramón Millán. Servicio de Neurología. Hospital Son Llàtzer Francisco Javier Mora Pueyo. Servicio de Neurología Hospital Comarcal d’Inca Santos Navarro. Farmacéutico del Hospital-Residencia asistida Cas Serres Ana Padilla. Servicio de Farmacia del Hospital Son Llàtzer José Luis Parajuá. Servicio Neurología del Hospital Can Misses Francisco Jesús Sánchez Cabrera. CS Canal Salat (Gerencia de Menorca) Ana Mª García Martín. Servicio de Neurología del Hospital Universitari Son Dureta Guillermo Serra. Farmacéutico de Atención Primaria del área de Mallorca (Sector Ponent) Mar Sureda. CS Son Cladera (GAP Mallorca) Susana Tarongí Sánchez. Servicio de Neurología del Hospital Universitari Son Dureta Coordinación: Aina Soler Mieras. Servicio de Farmacia, SSCC del IB-salut 2

Objetivo de la sesión: Análisis, valoración y aplicación de la evidencia científica con el fin de realizar una SELECCIÓN de fármacos para el tratamiento farmacológico de la demencia y definir el LUGAR EN LA TERAPÉUTICA para cada uno de ellos 3

La demencia afecta hasta al 10% de los individuos mayores de 65 años, al 40% de los individuos de 90 años, y se estima que más de los pacientes la padecen actualmente en España. Es un trastorno caracterizado por la disminución adquirida, gradual y progresiva de las capacidades cognitivas, con disfunción de otras funciones intelectuales (habla, memoria, cognición, habilidades visoespaciales y personalidad) que llena a una disminución de la autonomía y que frecuentemente se acompaña de alteraciones conductuales. Deterioro de su nivel previo de funcionamiento y la interferencia con el trabajo o actividades sociales habituales. El progresivo incremento de la esperanza de vida está contribuyendo secundariamente a un significativo aumento en la incidencia y prevalencia de ciertas patologías características de la población anciana. La demencia constituye un claro ejemplo de esto si consideramos que afecta hasta al 10% de los individuos mayores de 65 años, al 40% de los individuos de 90 años, y se estima que más de los pacientes la padecen actualmente en España. La demencia es un trastorno caracterizado por la disminución adquirida, gradual y progresiva de las capacidades cognitivas, con disfunción de otras funciones intelectuales (habla, memoria, cognición, habilidades visoespaciales y personalidad) que llena a una disminución de la autonomía y que frecuentemente se acompaña de alteraciones conductuales. Dos conceptos fundamentales la caracterizan: el deterioro de su nivel previo de funcionamiento y la interferencia con el trabajo o actividades sociales habituales

Enfoque general del tratamiento farmacológico de la demencia
Tratamiento etiopatogénico Incide sobre el deterioro cognitivo propiamente dicho Tratamiento de síntomas neuropsiquiátricos Incide sobre los síntomas psicológicos y conductuales asociados a demencia (SPCD). Trastorno psicótico Trastorno conductual Trastorno afectivo Esta revisión pretende abordar dos grandes aspectos del tratamiento de la demencia: el deterioro cognitivo propiamente dicho y los síndromes neuropsiquiátricos y alteraciones del comportamiento asociados a esta patología. TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS NEUROPSIQUATRICOS Tal y como hemos mencionado anteriormente la demencia, se asocia con frecuencia a síntomas psicológicos y conductuales (SPCD). Los SPCD pueden definirse como síntomas de trastornos de la percepción, del contenido del pensamiento, del ánimo y de la conducta, que frecuentemente ocurren en estos pacientes. Estos síntomas pueden ser analizados individualmente o según dos principales combinaciones: el síndrome psicótico y el síndrome afectivo.

Tratamiento farmacológico de la demencia Tratamiento farmacológico
DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA ENSAYOS CLÍNICOS Los fármacos se incorporan a la Guía Interniveles de Baleares tomando como criterios de selección eficacia, seguridad, adecuación y coste comparados, o bien las que aporten mayores evidencias en dichos criterios RISPERIDONA OLANZAPINA QUETIAPINA ARIPRIPAZOL

Tratamiento farmacológico de la demencia Tratamiento farmacológico
E. Alzheimer Nº de pacientes EC Valoración Escalas Validación Impresión clínica Resultados Eficacia Seguridad E.C. controlados aleatorizados doble-ciego Metanálisis EC abiertos Series de casos ENSAYOS CLÍNICOS Afrontar esta revisión y posicionar en terapéutica los fármacos para el tratamiento de la demencia aplicando criterios de uso racional y apoyándose en la evidencia entraña diversas dificultades. En primer lugar los ensayos clínicos realizados, han incluido principalmente pacientes con enfermedad de Alzheimer y el volumen de EC evaluando la eficacia de estos fármacos en pacientes con otro tipo de demencia son escasos. En segundo lugar, a pesar de la alta prevalencia de la demencia, el número de pacientes incluidos en los EC es reducido en comparación con los estudios que se realizan en otras patologías. Otro de los aspectos determinantes es la dificultad de la interpretación de los resultados obtenidos en los ensayos por la gran variedad de escalas de evaluación y su traducción en relevancia clínica y por la importancia que cobra en esta patología la valoración de cuidadores y familiares. Para finalizar, los resultados obtenidos en los ensayos tanto en la evaluación de la eficacia como de los aspectos de seguridad han sido heterogéneos en los diversos ensayos. A pesar de las dificultades, es importante realizar un enfoque de selección en terapéutica basado en los mismos criterios que se realiza en otras patologías, siendo consciente de las limitaciones y de las áreas de incertidumbre que existen en el abordaje terapéutico de estos pacientes. El evaluar y posicionar estos fármacos en el tratamiento de otros tipos de demencia no son el objetivo principal de la revisión, pero son un reflejo más de las dificultades con la que se enfrentan los profesionales en el abordaje terapéutico de estos pacientes. Opinión de expertos Estudios observacionales SELECCIÓN INCERTIDUMBRE

1ª elección Medicina Basada en la Evidencia 2ª elección ¿Incertidumbre? Falta de respuesta. Efectos adversos o intolerancia. Patologías o síntomas poco evaluados en EC.

Tratamiento etiopatogénico: Enfermedad de Alzheimer
Tratamiento farmacológico de la demencia Tratamiento etiopatogénico: Enfermedad de Alzheimer El tratamiento de la EA: corregir la disrupción de la neurotransmisión (acetilcolina y glutamato que están relacionados con la función de memoria y aprendizaje). IACh, que inhiben la degradación de la acetilcolina a nivel del espacio sináptico. Memantina, neuromodulador del glutamato, que impide la neurotoxicidad que provoca el exceso crónico de glutamato y por otra promueve su actividad fisiológica en el receptor NMDA. En general los IACh han demostrado un beneficio modesto pero estadísticamente significativo en mejorar o retrasar el deterioro cognitivo propio de la EA en diversos estadíos. El tratamiento presente de la EA ha estado principalmente orientado a corregir la disrupción de la neurotransmisión. Dos neurotransmisores, la acetilcolina y el glutamato, están relacionados con la función de memoria y aprendizaje y han sido objeto de intervención farmacológica. Los propósitos de la terapia colinérgica se han orientado en disponer de precursores de la acetilcolina, en estimular con agonistas pre y postsinápticos o en inhibir las colinesterasas, destructoras de la acetilcolina. En esta línea, los IACh, que inhiben la degradación de la acetilcolina a nivel del espacio sináptico, perduran hasta el día de hoy como las formas de tratamiento más aceptadas. El segundo neurotransmisor directamente intervenido en la enfermedad de Alzheimer ha sido el glutamato. La memantina, actúa a través de la neuromodulación del glutamato, e impide por una parte la excitotocidad neuronal que provoca el exceso crónico de glutamato y por otra promueve su actividad fisiológica en el receptor NMDA. Los IACh y memantina, han demostrado su actividad terapéutica en numerosos ensayos clínicos controlados con placebo, metaanálisis [i],[ii] y revisiones sistemáticas. [iii],[iv] En general proporcionan una mejoría estadísticamente significativa sobre la función cognitiva (variable principal en la mayoría de los EC) en pacientes con EA. Todos ellos han sido autorizados como especialidades farmacéuticas de diagnóstico hospitalario, financiadas por SNS, requiriendo para su dispensación la aprobación del visado. [i]Lanctot KL, Herrmann N, Yau KK, Khan LR, Liu BA, LouLou MM, et al. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease: a meta-analysis. CMAJ 2003;169(6): [ii] Kaduszkiewicz H, Zimmermann T, Beck-Bornholdt HP, van den Bussche H. Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer's disease: systematic review of randomised clinical trials. BMJ 2005;331(7512):321-7. [iii] Hansen RA, Gartlehner G, Kaufer DJ, Lohr KN, Carey T. Drug class review on Alzheimer’s drugs. Final report documents/Alzheimer%20Final%20Report%20Update% 201.pdf. Consultado en febrero 2008. [iv] NHS. Donepezil, galantamine, rivastigmine (review) and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease Includes a review of NICE technology appraisal guidance 19 Consultado en febrero NICE-NHS. Donepezil, galantamine, rivastigmine (review) and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease Includes a review of NICE technology appraisal guidance 19. Raina P, Santaguida P, Ismaila A, Patterson C, Cowan D et al. Effectiveness of Cholinesterase Inhibitors and Memantine for Treating Dementia: Evidence Review for a Clinical Practice Guideline. Ann Intern Med. 2008;148:

Tratamiento farmacológico de la demencia Enfermedad de Alzheimer
Indicado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave. Metanálisis Cochrane. (23 EC; n=5.272, duración 12 a 52 semanas) comparando frente a placebo, DNZ (dosis flexibles) mostró beneficios en la función cognitiva, las actividades de la vida diaria, el estado clínico global y el comportamiento, pero no en la puntuación de calidad de vida. La valoración cognitiva se observó mejoría estadísticamente significativa en comparación con placebo, aunque los efectos de tratamiento son pequeños y no siempre evidentes en la práctica. Los resultados de EC de mayor duración (1 año), mejora significativa en la cognición, en las actividades de la vida diaria y reducción en el riesgo de declinación funcional comparado con placebo DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Winblad B, Engedal K, Soininen H, Verhey F, Waldemar G et al. A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology Aug 14;57(3): Mohs RC, Doody RS, Morris JC, Ieni JR, Rogers SL et al. A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in AD patients. Neurology. 2000;57:481-8.

Indicado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave. DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Metanálisis Cochrane. (10 EC; n=6.805) en pacientes con EA leve-moderada galantamina fue más efectiva que el placebo para mejorar la función cognitiva y los síntomas generales con dosis de 16 mg/día o mayores. Una mayor proporción de personas que tomaron galantamina comparadas con aquellas que tomaron placebo, mejoraron o permanecieron estables en las calificaciones después de tres a seis meses. Se encontraron pruebas de mejoría discreta en las medidas de las actividades de la vida diaria y los síntomas conductuales.

Indicado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave. Metanálisis Cochrane. (8 EC, n=350) comparando dosis variables de RVT vs. placebo tratadas durante períodos de 26 semanas de tratamiento, comparado con placebo, se observó un beneficio modesto para la rivastigmina a dosis altas sobre la cognición y actividades de la vida diaria, pero no sobre la impresión clínica global, para los pacientes con EA leve a moderada. La rivastigmina a dosis baja muestra un beneficio significativo sobre la impresión clínica global, pero tiene sólo pequeños beneficios sobre la cognición y las actividades de la vida diaria. DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA

Indicado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer moderada a grave. DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Metanálisis Cochrane. (12 EC) En pacientes con EA moderada a grave tras 6 meses de tratamiento, se observó una beneficio estadísticamente significativo en la valoración de los distintos aspecto de eficacia que favoreció a memantina al final de seguimiento en la función cognitiva, la impresión clínica de cambio, en las actividades de la vida diaria y en el estado de ánimo y conducta. EC más reciente (n=350), a pesar del benéfico que se observó en las semana 12 y 18, al final de seguimiento (24 semanas) de tratamiento no se observaron diferencias estadísticamente significativas frente a placebo en las valoración obtenidas en la SIB, ADCS-ADL19 ni CIBIC-Plus. (?) Posterior a este metaanálisis se ha realizado un EC reevaluando aspectos de eficacia en la valoración de aspectos cognitivos y funcionales de memantina en estos pacientes. En este estudio (n=350), a pesar del benéfico que se observó en las semana 12 y 18, al final de seguimiento (24 semanas) de tratamiento no se observaron diferencias estadísticamente significativas frente a placebo en las valoración obtenidas en la SIB, ADCS-ADL19 ni CIBIC-Plus. La valoración global de estos resultados y de los estudios farmacoeconómicos, han llevado recientemente por la NICE han llevado a recomendar el uso de memantina dentro de ensayos clínicos.10 [i] van Dyck CH, Tariot PN, Meyers B, Malca Resnick E; for the Memantine MEM-MD-01 Study Group. A 24-week randomized, controlled trial of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2007;2: Dyck CH, Tariot PN, Meyers B, Malca Resnick E; for the Memantine MEM-MD-01 Study Group. A 24-week randomized, controlled trial of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2007;2:

¿alguno de los fármacos antialzheimer es mejor que otro? No se observaron diferencias estadísticamente significativas. EC abiertos. Pocos pacientes incluidos, duración variable (12-52s). Promotor industria: resultados a favor del fármaco del promotor. Valoración con escalas no validadas. DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Donepezilo vs. Galantamina. EC abierto (n=182; 52 semanas) No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la valoración de habilidades funcionales, síntomas cognitivos, alteración del comportamiento y valoración de los cuidadores entre ambos fármacos. Donepezilo vs. Rivastigmina. EC abierto (n= 111; 12 semanas) no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la valoración de habilidades funcionales o los síntomas cognitivos. EC aleatorizado doble ciego (n=994; 2 años) sin que se observaran diferencias estadísticamente significativas en la valoración de la función cognitiva. En la fase de titulación de dosis rivastigmina se asoció a un mayor numero de efectos adversos (48% frente a 37%), sin que se observaran diferencias en la fase de mantenimiento. Bullock R, Touchon J, Bergman H, Gambina G, He Y et al. Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately-severe Alzheimer's disease over a 2-year period. Curr Med Res Opin. 2005;2:

RECOMENDACIONES EFICACIA Y SEGURIDAD ≈ Selección por adecuación y coste DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA En general los IACh han demostrado un beneficio modesto pero estadísticamente significativo en mejorar o retrasar el deterioro cognitivo propio de la EA en diversos estadíos. Los datos disponibles no justifican una preferencia por ninguno de los ICE disponibles en la EA, la selección de un fármaco u otro debe hacerse en función de las características del paciente Se deberá optar por el IACh cuyas características farmacocinéticas mejor se adapten a las patologías de base y a los tratamientos asociados.

Formulaciones que facilitan la adm.: - RIVASTIGMINA solución (parches TD aprobado en EEUU). DONEPEZILO comp. bucodispersables MEMANTINA solución - GALANTAMINA comp. retard (toma única diaria). Fármacos que inhiben CYP 2D6 3A4 (ketoconazol, miconazol, quinidina, ritonavir, ISRS,paroxetina, ranitidina,etc) normalmente no son clínicamente relevantes. Unión a proteínas normalmente > probabilidad de interacciones, pero en este caso no son clínicamente relevantes. Seguimiento de efectos adversos

Otras demencias: Demencia mixta o EA con enfermedad cerebrovascular Deterioro cognitivo como resultado de la conjunción de lesiones propias de EA e histopatología cerebrovascular, documentadas mediante criterios clínicos y/o mediante hallazgos de neuroimagen. DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Galantamina. (n=592; 26 semanas) galantamina fue estadísticamente superior a placebo en la valoración cognitiva y función global (213 (74%) frente a 95 (59%) de los pacientes se mantuvieron estables o mejoraron, p=0.001). Posteriormente, al realizar un análisis de subgrupos, el beneficio de galantamina sólo fue estadísticamente significativo en el subgrupo de pacientes con EA y enfermedad cerebrovascular.

Otras demencias: Demencia asociada a E. Parkinson Rivastigmina único fármaco aprobado para el tratamiento de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con E. Parkinson idiopática DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Rivastigmina. (n= 541; 24 semanas) se observaron diferencias estadísticamente significativa entre rivastigmina y placebo en la función cognitiva (mejora de 2.1 puntos en la ADAS-cog respecto al basal frente a un emepeoramiento puntos con placebo) y en la valoración global de cambio. Los resultados obtenidos con estos pacientes no difieren de los observados con rivastigmina en pacientes con EA. La rivastigmina parece mejorar moderadamente la cognición con un beneficio clínicamente significativo en un 15% de los pacientes. La eficacia en otros dominios requiere confirmación. La tolerabilidad parece problemática, en particular debido a náuseas, vómitos y temblor. La aprobación se hizo en base a un EC aleatorizado doble ciego comparado rivastigmina (3-12 mg/día) con placebo durante 24 semanas en pacientes con DEP leva-moderada (n=541).[i] Las variables principales del estudio incluyeron valoraciones en base a Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog) y Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change (ADCS-CGIC). El grupo que recibió rivastigmina obtuvo una mejora de 2.1 puntos en la ADAS-cog respecto al basal frente a un emepeoramiento puntos en los que recibieron placebo (P<0.001). Un 19.8% de los pacientes con tratamiento con rivastigmina presentaron mejoras en la ADCS-CGIC clínicamente relevante frente a sólo un 14.5% del grupo placebo (puntuación media al final del estudio, 3.8 y 4.3, respectivamente; P=0.007). Los resultados obtenidos con estos pacientes no difieren de los observados con rivastigmina en pacientes con EA. En cuanto a seguridad los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas (29% con rivastigmina frente a 11% con placebo, P<0.001), vómitos (16.6% y 1.7% P<0.001) y temblor (10.2% y 3.9%, P=0.01). La rivastigmina parece mejorar moderadamente la cognición con un beneficio clínicamente significativo en un 15% de los pacientes. La eficacia en otros dominios requiere confirmación. La tolerabilidad parece problemática, en particular náuseas, vómitos y temblor. [i] Emre M, Aarsland D, Albanese A, Byrne EJ, Deuschl G et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease. N Engl J Med. 2004;35:

Otras demencias: Demencia vascular Donepezilo: Cochrane (2EC; n=1219) evaluó la eficacia de donepezilo (dosis flexibles) frente a placebo durante 24 semanas. Los resultados mostraron un beneficio del donepezilo para mejorar únicamente la función cognitiva en pacientes con probable o posible deterioro cognitivo vascular leve a moderado. En la valoración de las actividades de la vida diaria no hubo diferencias estadísticamente significativas entre donepezilo 5 mg/ día y el placebo, pero si con dosis de 10 mg. Memantina: 2 EC (n=527 y n=288) en pacientes con probable demencia vascular leve a moderado. Al final de la semana 28, se observó un efecto positivo de la memantina sobre la cognición que fue estadísticamente significativo a favor de los pacientes tratados con memantina aunque no se traduce en mejoría significativa de la impresión clínica global o de la autonomía en actividades diarias. DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA [i] Orgogozo JM, Rigaud AS, Stöffler A, Möbius HJ, Forette F. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia. A randomized, placebo-controlled trial (MM300). Stroke 2002; 33: [ii] Wilcock G, Möbius HJ, Stöffler A, MM500 group. A double-blind placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia. (MM500). Int Clin Psychopharmacol 2002; 17:

Deterioro cognitivo leve (DCL) Metanálisis eficacia de IACh en evitar la progresión a demencia (8 EC: 3 DNZ, 2 RVS y 3GLM). Los criterios de inclusión en los diferentes estudios no fueron homogéneos y su duración fue variable (24 semanas a 3 años). No se observaron diferencias entre la probabilidad de evolución a demencia entre los pacientes que recibieron tratamiento activo o placebo. Nota de la AEMPS de enero de Resultados preliminares de dos EC con galantamina en pacientes DCL en ambos ensayos mostraban un incremento de la mortalidad en los pacientes tratados con galantamina, en relación a los que recibieron placebo y sin diferencias en términos de eficacia entre galantamina y placebo. DONEPEZILO GALANTAMINA RIVASTIGMINA MEMANTINA Se trata de una entidad heterogénea y se utiliza para describir una población, formada por personas que pueden progresar rápidamente hacia la demencia, pero también por personas con déficit cognitivo estable y algunas que incluso pueden mejorar. El concepto de deterioro cognitivo leve hace referencia a un estado de transición entre el envejecimiento fisiológico y la demencia. El concepto de deterioro cognitivo leve hace referencia a un estado de transición entre el envejecimiento fisiológico y la demencia. A pesar de las dudas que genera esta entidad como tal, son numerosos los ensayos clínicos que se han realizado evaluando el efecto de los IACh en el control de la progresión en estos pacientes. Raschetti R, Albanese E, Vanacore N, Maggini M. Cholinesterase inhibitors in mild cognitive impairment: a systematic review of randomised trials. PLoS Med ;4(11):e338.

DONEPEZILO  EA  Demencia vascular DCL Mejora cognitiva, actividad diaria y menor declinación funcional. Sin diferencias con placebo. > Efectos adversos Únicamente valoración cognitiva (<EA) Relevancia real?

GALANTAMINA  EA Demencia mixta DCL DCL incremento de la mortalidad sin diferencias con placebo en la valoración de eficacia Mejora cognitiva, actividad diaria y menor declinación funcional Mejora cognitiva y funcional. Un único estudio de 26 semanas.

RIVASTIGMINA EA D. Parkinson DCL InDDEX 2006 0.0 (-0.8 to-0.8) Rivastigmine vs. placebo Sin diferencias con placebo. > Efectos adversos Mejora cognitiva, actividad diaria y menor declinación funcional D. Parkinson. Emere M 2004 Mejora cognitiva, actividad diaria y menor declinación funcional

MEMANTINA EA moderada-severa Demencia vascular EA leve-moderada Favours placebo 2,97 ( ) Weigthed Mean Differences in SIB Memantine vs. Placebo moderate to severe AD) 5 McShane et al. Cochrane 2007 Favours Treatment Mejora cognitiva, actividad diaria y menor declinación funcional No ha mostrado beneficio. Plantear si IACH contraindicados y comprobar perfecta tolerancia Únicamente valoración cognitiva (<EA) Relevancia real?

Tratamiento de síntomas neuropsiquiátricos: SPCD Los SPCD pueden definirse como síntomas de trastornos de la percepción, del contenido del pensamiento, del ánimo y de la conducta, que frecuentemente ocurren en estos pacientes. Trastorno psicótico (alucinaciones frecuentemente asociadas a ideas delirantes) Trastornos de la conducta (apatía, agitación, desinhibición, vagabundeo,etc.) Trastorno afectivo (Depresión, ansiedad, euforia, irritabilidad, labilidad emocional,etc.) La agitación se produce en 70-90% de los pacientes con demencia institucionalizados, la mitad de los cuales llegan a ser francamente agresivos. Determinar si la manifestación neuropsiquiátrica es un síntoma más de la propia enfermedad o corresponde a la expresión clínica de un estado confusional subyacente, secundario a un proceso intercurrente (dolor, infección, constipación, deshidratación, modificación del tratamiento o a un cambio del hábitat del paciente).

Tratamiento farmacológico de la demencia ANTIPSICÓTICOS: Haloperidol
Eficacia Revisión Cochrane. Reducción de la agresión, pero no mejoró la agitación ni los síntomas neuropsiquátricos. El doble de pacientes suspendieron el tratamiento por efectos adversos (síntomas extrapiramidales y somnolencia). Agresión

Tratamiento farmacológico de la demencia ANTIPSICÓTICOS: Haloperidol
Seguridad: Los neurolépticos atípicos han reemplazado a los convencionales, debido a su más favorable perfil de efectos adversos. Suspensión por efectos adversos

Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer’s Disease, CATIE-AD. EC, doble ciego (n=421) evaluó eficacia de antipsicóticos atípicos en pacientes con EA y SPCD ( psicosis, agresión o agitación). Olanzapina (dosis media 5.5 mg/día), quetiapina (dosis media 56.5 mg/día), risperidona (1.0 mg/día), o placebo durante 36 semanas. Eficacia no se observaron diferencias en CGIC entre los grupos ni en la variable principal (tiempo hasta suspensión del tratamiento por cualquier causa). Seguridad si se observaron diferencias cuando la causa de suspensión eran los efectos adversos o muerte: 24% de los tratados con olanzapina, 16% con quetiapina, 18% con risperidona frente a 5% en los pacientes que recibieron placebo (p=0.009). Los autores concluían que los efectos adversos asociados superaban los beneficios observados en el tratamiento de SPCD en pacientes con demencia. Uno de los EC más importantes en la valoración de la eficacia y seguridad de los antipsicóticos atípicos en el tratamiento del SPDC en pacientes con demencia es el Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer’s Disease, CATIE-AD.[i] Se trata de un EC, doble ciego, que incluyó a 421 pacientes ambulatorios con EA y SPCD ( psicosis, agresión o agitación), en el que los pacientes fueron aleatorizados a recibir olanzapina (dosis media 5.5 mg/día), quetiapina (dosis media 56.5 mg/día), risperidona (1.0 mg/día), o placebo durante 36 semanas. En cuanto a eficacia no se observaron diferencias en la CGIC, Clinicians' Global Impression of Change scale entre los grupos (p=0.22), ni en la variable principal tiempo hasta suspensión del tratamiento por cualquier causa, con medias que variaban entre 5.3 a 8.1 semanas, aunque si se observaron diferencias cuando la causa de suspensión eran los efectos adversos o muerte: 24% de los tratados con olanzapina, 16% con quetiapina, 18% con risperidona frente a 5% en los pacientes que recibieron placebo (p=0.009). Los autores concluían que los efectos adversos asociados superaban los beneficios observados en el tratamiento de SPCD en pacientes con demencia. !.- Impresión Clínica Global de cambio, CGIC: es una clasificación global de todos los dominios de la enfermedad actual de un paciente en comparación con el valor inicial. Es una escala de 7 puntos, que va de 1 (mucho mejor) a 7 (mucho peor); 4 indica sin cambios. El mismo médico realiza la evaluación en ambos puntos temporales con aportaciones de familiares y cuidadores. Schneider LS, Tariot P, Dagerman KS, Davis SM, Hsiao JK et al. for the CATIE-AD Study Group. Effectiveness of Atypical Antipsychotic Drugs in Patients with Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2006;355;15:

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: Risperidona Risperidona es el único antipsicótico autorizado en pacientes diagnosticados de demencia para el tratamiento sintomático de los cuadros psicóticos y episodios de agresividad severos siempre que no respondan a medidas no farmacológicas y se hayan descartado otras etiologías

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: Olanzapina Revisión Cochrane. Los EC incluidos mostraron una mejoría significativa en la agresividad pero no se obtuvo una mejoría significativa en la psicosis entre los pacientes tratados.

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: Quetiapina Eficacia Los EC evaluando su eficacia en el control de síntomas psicóticos asociados a demencia no se observaron diferencias significativas en ninguna de las valoraciones realizadas en comparación con placebo, a pesar de que se observó una mejora en la puntuación de las escalas respecto al basal. Ocasionalmente se ha asociado a un deterioro de la función cognitiva

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: Quetiapina Quetiapina en pacientes con demencia con E. Parkinson idiopática EC controlados aleatorizados doble-ciego sin diferencias estadísticamente significativas frente placebo EC abiertos, con pocos pacientes quetiapina presenta posible eficacia y buena tolerancia (aunque al menos se ha comunicado un paciente en tratamiento con quetiapina, que presentó síndrome neuroléptico maligno), frente a placebo, clozapina y haloperidol para la clínica psicótica disruptiva, cuando el tratamiento no farmacológico y el tratamiento con rivastigmnina no han conseguido un mejoría suficiente.

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: Aripiprazol y ziprasidona Eficacia Aripripazol. 2 EC (n=208 y 487) aleatorizados, doble-ciego, comparados con placebo en pacientes con EA moderada evaluando la eficacia en el control de trastorno psicótico no se han observado diferencias estadísticamente significativa. Ziprasidona. Únicamente EC abierto con 25 pacientes, y la eficacia fue valorada únicamente en 15 pacientes que completaron el estudio, por lo que no hay evidencia que apoye su uso en este grupo de pacientes.

INHIBIDORES DE LA COLIESTERASA La información de que disponemos para valorar la eficacia de los IACH en el tratamiento de SPCD es básicamente del subanálisis de las valoraciones realizadas en EC valorando su eficacia global en el tratamiento de EA. Probablemente la mejora cognitiva del tratamiento con IACh y memantina, conlleva un mejor control del SPCD. DNZ: donazepilo; GLM: Galantamina; MMT: Memantina NPI, Neuropsychiatric Inventory: evalúa la frecuencia y la gravedad de SPCD a través de una entrevista con el cuidador. Puntuación: 0 a 144. CMAI, Cohen-Mansfield Agitation Inventory: evalúa 29 aspectos asociados al SPCD y su frecuencia. Cada ítem 1-7

ANTIEPILÉPTICOS Carbamazepina. Los EC controlados con placebo tienen resultados heterogéneos. En uno de los ensayos de corta duración carbamazepina mejoró la agitación en un 77% de los pacientes frente al 21% con placebo; mientras que en el segundo no se observaron diferencias estadísticamente significativas (56% frente 58% con placebo). En ambos ensayos la incidencia de efectos adversos y la retirada por esta causa fue estadísticamente superior con carbamazepina. Valproico. Los EC no ha demostrado eficacia frente a placebo en el tratamiento de los síntomas neuropsiquátricos asociados a demencia, con un mayor número de efectos adversos (sedación). Además, el uso de valproato se ha limitado por su asociación con casos de parkinsonismo reversible e incluso deterioro cognitivo con su uso crónico. NO son de elección, en caso de falta de control con antipsicóticos atípicos: CARBAMAZEPINA. Gabapentina. Únicamente series de casos hasta el momento han mostrado una escasa respuesta en el control de la agitación y en aquellas series de casos de mayor seguimiento (6 meses) se observó un empeoramiento de los pacientes.

Antidepresivos: ISRS Metaanálisis evaluando la eficacia del tratamiento antidepresivo en pacientes con demencia (5 EC; n=165), el tratamiento antidepresivo fue superior a placebo en la mejora de los síntomas depresivos (RR 2.32; IC95% 1.04 a 5.16) y la readmisión hospitalaria por esta causa (RR 2.075; IC95% 1.13 a 6.65). El tratamiento con IACH y la estabilización del déficit cognitivo contribuye a la mejora mejora de muchos de los síntomas neuropsiquiátricos de la EA (también la depresión). Si no se observa respuesta debe plantearse el tratamiento específico de la depresión. Los antidepresivos tricíclicos no son fármacos adecuados o de primera elección para el tratamiento de las depresiones en las demencias, básicamente por su efecto anticolinérgico. EC con sertralina, paroxetina, fluoxetina, amitriptilina, trazodona con resultados heterogéneos en cuanto a eficacia. Seleccionar por criterios de adecuación al paciente. La frecuencia de la depresión en la EA, hasta el punto de que las cifras que se hallan en la bibliografía oscilan entre 0 y 80%, aunque la mayoría de los trabajos que utilizan criterios estandarizados para el diagnóstico de depresión la sitúan en porcentajes del %. Se relaciona con la pérdida neuronal en el locus coeruleus, que produce una disminución de la noradrenalina cortical, y con la pérdida neuronal de los núcleos del rafe, que da lugar a una disminución de la 5-HT de la corteza cerebral. La estabilización del déficit cognitivo que contribuyen a la mejora de la sintomatología del paciente. Son los casos en que no se observa respuesta que plantea iniciar tratamiento específico de la depresión. DIFICULTADES: variedad de escalas utilizadas para valorar la depresión y su aplicabilidad en los pacientes afectos de demencia. Thompson S, Herrmann N, Rapoport MJ, Lanctôt KL. Efficacy and safety of antidepressants for treatment of depression in Alzheimer's disease: a metaanalysis. Can J Psychiatry. 2007;52:

Consideraciones de seguridad: IACH En general los efectos adversos de los IACH dependen de la dosis y de su mecanismo de acción individual. En la mayoría de los EC las dosis más altas y aquellos casos en que se realizó una escalada de dosis más rápida se asoció a una mayor incidencia de efectos adversos.

Consideraciones de seguridad: Antipsicóticos En los últimos años, el uso de los antipsicóticos para el tratamiento de SPDC en pacientes con demencia ha ido acompañado de controversia por la preocupación surgida por el riesgo de efectos adversos cerebrovasculares. No eficacia Mortalidad >riesgo ictus, No mortalidad Eficacia

Instrucciones generales para el tratamiento de los trastornos de conducta "reevaluar periódicamente la consecución de los objetivos y la posibilidad de reducción progresiva del tratamiento”.

Coste por año de tratamiento Tto dosis bajas Tto dosis altas

Coste por mes de tratamiento

Planes docentes centrales
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Tratamiento farmacológico de la demencia

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