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Biosimilares y Equivalencia Terap é utica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta Palma de Mallorca 8º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos.

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1 Biosimilares y Equivalencia Terap é utica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta Palma de Mallorca 8º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos Hospital Universitario Son Dureta Palma de Mallorca, 4-7 mayo 2010

2 Estudios de equivalencia terap é utica entre dos medicamentos Comparador es el medicamento de referencia El margen delta aprobado La variable reconocida ¿ Habr í a dudas de equivalencia?

3 Medicamento cuyo principio activo se produce por material de origen biol ó gico (microorganismos, tejidos u ó rganos, c é lulas o fluidos de origen animal o vegeral). Implantaci ó n de material gen é tico por la tecnolog í a del DNA recombinante, convierti é ndolos en productores de sustancias que necesitamos. Oligop é pticos y prote í nas naturales, despu é s mejoradas. Complejas: anticuerpos poli o monoclonales. ¿Qu é es un medicamento biotecnol ó gico?

4 Medicamentos biotecnol ó gicos Tipo de mol é cula Ejemplo Hormonas Insulina, glucac ó n, GH, tirotropina, hormona fol í culo estimulante, eritropoyetina Citoquinas Interfer ó n-alfa, factor estimulantes colonias granulocitos, interleukinas Factores coagulaci ó n Factor VII, factor VIII, Factor IX Anticuerpos monoclonales Bevacizumab,cetuximab,abciximab,rituximab,infliximab,t ocilizumab,adalimumab,certolizumab,denosumab Enzimas Glucocerebrosidasa, alteplasa, rasburicasa Fragmentos prot é icos sint é ntico Etanercept Mol é culas conjugadas Peg-interfer ó n alfa 2-a, peg-filgrastim Adaptaci ó n. N Engl J Med 2008: 358(8):843-9.

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6 Top 10 hospital products in EU (products, molecule and sales) 8 of Top 10 Hospital products are biotech drugs!! IMS data 1Q 2008

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8 Características Medicamentos biotecnológicos Síntesis químicaBiotecnología Tamaño moléculaPequeñasGrandes (tridimensionales) EstructuraSimpleProteínas (glicosiladas) Métodos caracterización Análisis químicosEnsayos clínicos

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10 Gen é ricos y biosimilares Patentes de los primeros medicamentos biotecnol ó gicos empezaron caducaron en el en Europa. El mercado se abre a versiones gen é ricas: Biosimilares (Uni ó n Europea) Follow-on protein products (Estados Unidos) Verificaci ó n de la similitud de los biosimilares respecto al innovador ha sido un desaf í o regulatorio para las agencias, en las que la EMEA ha sido pionera. FDA a ú n no ha regulado.

11 Caducidad de patentes de medicamentos biológicos ProductoMarca®LaboratorioExpiración UEExpiración USA EPO Eprex®Amgen/J&JCaducada2012 EPO Neorecormon®RocheCaducada Interferón 1b Betaferon®BayerCaducada G-CSFNeupogen®AmgenCaducada2013 Interferón 2b Intron-A ®Schering-PloughCaducada Interferón 2a Roferon-A ®RocheCaducadaNA Receptor TNF Enbrel®Amgen/Wyeth Anti-TNF Remicade®Schering-Plough2011 Anti-CD20MabThera®Roche Anti-HER2Herceptin®Roche2014 Anti-EGFRErbitux®Merck-Serono Anti-VEGFAvastin®Roche Ledford H. The same but different. Nature, 2007; 449:

12 ¿Qu é es un medicamento biosimilar?

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15 Biosimilares Gen é ricos y biosimilares El producto es el proceso Fármaco Idéntico principio activo Equivalencia farmacéutica Equivalencia farmacocinética Compuesto similar No técnica analítica Ensayos clínicos Seguridad Síntesis químicaBiotecnológicos Genéricos

16 Aspectos diferenciales biosimilares Producci ó n Variabilidad Impacto en la seguridad

17 Producción Genéricos Biosimilares Tamaño molecular Da Registros por lote<10>250 Test calidad proceso<100>2000 Procesos críticos<100>5000 Datos proceso<4.000> Cambios pequeños (temperatura o pH) pueden producir grandes diferencias Cada fabricante debe asegurar la consistencia del proceso. Aspectos diferenciales biosimilares Producci ó n

18 Aspectos diferenciales biosimilares Variabilidad Copias: Asia-Pac í fico y Sudam é rica Heterogenicidad del mismo producto (EPO) Lotes de Eritropoyetina Lotes de Eritropoyetina Á nodo C á todo

19 Aspectos diferenciales biosimilares Impacto en la seguridad Potencial inmunog é nico, muy diferente entre productos muy similares. Algoritmos inform á ticos para determinalo, pero es impredecible. Producci ó n de Ac puede ser banal o muy importante

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21 Modification of Eprex formulation outside USA

22 Los productos no son exactamente iguales, el proceso de fabricaci ó n es el producto y hay que garantizar: -Calidad -Eficacia -Seguridad -Inmunogenicidad Garant í as

23 Producto biológico (proteína recombinante) Producto biológico (proteína recombinante) El producto de referencia ha sido aprobado con anterioridad en la UE El producto de referencia ha sido aprobado con anterioridad en la UE Ha caducado la patente del producto de referencia. Ha caducado la patente del producto de referencia. Es comparable en términos de calidad, seguridad y eficacia. Es comparable en términos de calidad, seguridad y eficacia. Procedimiento puede variar desde niveles próximos a los genéricos hasta casi un procedimiento normal Procedimiento puede variar desde niveles próximos a los genéricos hasta casi un procedimiento normal Requisitos autorizaci ó n biosimilar

24 La legislación define qué requisitos debe reunir cada producto, para garantizar que es tan seguro y eficaz como el original. La eficacia se mide en variables diferentes para cada enfermedad tratada. Estudios en varias fases: calidad y consistencia del proceso de fabricación, seguidos de estudios de eficiencia y seguridad. Se deben hacer estudios comparativos entre los dos medicamentos. ¿C ó mo se eval ú a un biosimilar?

25 Son el pilar del proceso regulatorio Valorar la eficacia y la seguridad en personas Estudios de farmacovigilancia y postmarketing Variabilidad entre razas, sexo, edad Reacciones derivadas de uso inadecuado, interacciones Requisitos espec í ficos para cada producto en una sola indicaci ó n, pero se consigue autorizaci ó n para todas las indicaciones. Estudios en humanos

26 EMEA: primera en regular CHMP Francia: reglamentaci ó n espec í fica Brasil: conciencia y estiman que debe haber estudios de no inferioridad frente a los originales Am é rica central, Ecuador, Venezuela, Argentina, Chile: se presentan biosimilares sin exigencia de estudios cl í nicos o de farmacovigilancia. Mundial

27 Proceso regulatorio se inici ó en 2001 y en 2006 se establecen las gu í as para la aprobaci ó n de productos. Se establece el procedimiento para mostrar comparabilidad del biosimilar con el producto original en cuanto a calidad, seguridad y eficacia. 2006: primeras aprobaciones de SOMATROPINA (Omnitrope y Valtropin). EMEA Hay 2 productos aprobados: Omnitrope y Cangene. Los mismos principios que la EMEA. FDA

28 EPOCHMP/94527/05 (julio 2006) Guideline on Similar Biological Products Containing Biotechnology- derived Proteins as Active Substance: Quality Issues CHMP/49348/05 (junio 2006) Guideline on Similar Biological Products Containing Biotechnology- derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues CHMP/42832/05 (junio 2006) G-CSFCHMP/31329/05 (junio 2006) InsulinaCHMP/32775/05 SomatropinaCHMP/94528/05 General Calidad Estudios Clínicos y No Clínicos Anexos Guideline on Similar Biological Medicinal Products CHMP/3097/02 (junio 2004) Guías de EMEA para autorización de Biosimilares

29 Otros documentos EMEA de Biosimilares Conceptos Interferon-alfa Conceptos: Fin consulta 1 august 2006 Reflection paper Aspectos no clínicos y clínicos: efectivo April 2006 HPBMFin consulta 30 april 2007 Guidelines no-clinical and clinical: efectiva octubre2009 EPORevisión Guideline no-clinical and clinical será efectiva en septiembre 2010 Anticuerpos monoclonales Inmunogenicidad: Fin consulta: junio 2009 Guidelines: Fin consulta enero 2010 Hormona Folículo Estimulante (FSH) Conceptos: Fin consulta Junio 2010

30 Inmunogenicidad impredecible Farmacovigilancia para monitorizar inmunogenicidad Farmacovigilacia Postcomercializaci ó n

31 Para una mejor farmacovigilancia, la EMEA definió una guía para la gestión de riesgos aplicable a todo medicamento de uso humano cuya solicitud de autorización sea a través de la EMEA, incluídos los biosimilares. Esta guía está vigente desde Noviembre 2005.

32 Biosimilares autorizados Somatropina Omnitrope Omnitrope (Sandoz) E.coli Genotropin (Pfizer) E.coli Inmunogenicidad Valtropin (Biopartners) E.coli Humatrope (BioPartner) Saccharomyces cerevisiae rHuEpo Abseamed (Renctschler) Binocrit Binocrit (Renctschler) Epoetin alfa HEXAL (Renctschler) Retacrit Retacrit (Norbitec) epo zeta (Hospira) Silapo (Norbitec) epo zeta Epo Ratio Epo Ratio (Ratiopharm) epo theta Eprex (Epoetin alfa) Epoetin beta Factores estimulantes de colonias granulocitos Ratiograstim Ratiograstim (Ratiopharm) Filgrastim (Ratiopharm) Biograstim (CT Arzneimittel) Tevagrastim (Teva) Neupogen (Amgen)

33 Biosimilares no autorizados Interferon alfa-2 AlpheonRoferon-A (Pfizer) Datos insuficientes

34 Ensayos eficacia cl í nica biosimilares Somatropina biosimilar (Omnitrope, Sandoz 2006) Somatropina Omnitrope (Sandoz) E.coli Genotropin (Pfizer) E.coli EC:89 niños + 51 Inmunogenicidad EC Fase III Somatropin con Genotropin (9 meses) y extensión 6 meses Pacientes naïve déficit Hormona Crecimiento <-1SD 1º Talla y talla estandarizada edad y sexo mes 6, velocidad mes 0 y 9. 2º: niveles séricos meses 1,3,6 y 9. Estudio inicial de superioridad rediseñado posteriormente para mostrar similitud.

35 Ensayos eficacia cl í nica biosimilares Somatropina biosimilar (Omnitrope, Sandoz 2006) OmnitropeGenotropin Altura 9 meses8.6 cm14.4cm(-0.59;1.06) HSDS 9 meses-3.0 a a -2.5(-0.05;0.30) Velocidad crecimiento -2.4 a a 5.4(-0.81;2.12) Anticuerpos57%2% Déficit GH, Síndrome Turner, o IRC. Talla baja gestacional Síndrome Prader-Willi Adultos déficit crecimiento

36 Ensayos eficacia cl í nica biosimilares Epoteina theta (Eporatio, Ratiopharm 2009) 6 ensayos clínicos en IRC (2 EC doble ciego, aleatorizados) No inferioridad comparado con Epoetin beta 2 vías de administración Variables: cambio nivel Hg final tratamiento Tratamiento previo EPO-beta Delta <1.0 g/dL rHuEpo Epo Ratio (Ratiopharm) epo theta Epoetin beta

37 Ensayos eficacia cl í nica biosimilares Epoteina theta (Eporatio, Ratiopharm 2009) Anemia sintomática asociada IRC Anemia sintomática en pacientes con cáncer con quimioterapia con enfermedad no mieloide Nota: no autorizado en autodonación en programa de donación de sangre autóloga

38 Aspectos de Calidad y eficacia Comparador es el de referencia Una indicación y se extiende a las demás Menor número de pacientes Aspectos de seguridad Inmunogenicidad Consecuencia impredecible Detección sistema inmune y causas Plan de farmacovigilancia y gestión riesgos Intercambiabilidad Aspectos del Coste-eficacia Cada vez más importancia Impacto sanitario y económico global Valoración de biosimilares

39 Trazabilidad Programas de farmacovigilancia y gesti ó n de riesgos No pueden ser sustituidos Dispensaci ó n

40 Nomenclatura Ampliaci ó n de indicaciones Capacidad inmunog é nica impredecible Intercambio terap é utico Puntos a debate

41 Denominación (International Nonproprietary Name)

42 Nomenclatura Ampliaci ó n de indicaciones Capacidad inmunog é nica impredecible Intercambio terap é utico Puntos a debate

43 Introducción de biosimilares de EPO (Alemania) 14.4% 23.4% 10.6% 11.8% 13.1% 8.2% 9.9% 3.5% 5.0% 6.5% 2.0% 13.5% 16.3% 17.3% 19.6% 21.6% 8.2% 10.6% 3.2% 5.6% 0.4% 0.7%

44 Introducción del biosimilar de Filgrastim (Alemania) Diciembre 2008 – Febrero % Febrero 2009Diciembre 2008Enero 2009

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46 Biosimilars: 2 waves & 3 levels of difficulty Jul-2009Oct-2006Dec-2014Apr-2012Jun-2020Sep-2017Jan-2004Apr-2001 M dólars (USA) EE.UU. Europe 2 nd wave1 st wave Long lasting Monoclonal antibodies Recombinant proteíns Infliximab EPO ($5.4b) EPO Enoxaparin IFN- Enoxaparin G-CSF IFN- IFN-a G-CSF Infliximab Rituximab Trastuzumab PEG-IFN-a PEG-G-CSF Darb-EPO PEG-G-CSF Rituximab Expiry of the patent Phrma, 2007

47 Conclusi ó n Biosimilares estarán cada día más presentes en los hospitales Las repercusiones económica de su aparición y selección son muy importantes Los procesos de evaluación y aprobación son propios, y específicos de cada molécula. Suficientes garantías regulatorias. Evaluados en los hospitales en términos económicos, se seguridad y de intercambiabilidad.


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