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Dr. Pere Ventayol Hospital Universitario Son Dureta Hospital Son Llàtzer, 8 de abril 2008 Eficacia, relevancia y aplicabilidad JORNADA Posicionamiento.

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1 Dr. Pere Ventayol Hospital Universitario Son Dureta Hospital Son Llàtzer, 8 de abril 2008 Eficacia, relevancia y aplicabilidad JORNADA Posicionamiento de los medicamentos en guías y protocolos clínicos

2 El ECA: paradigma para demostrar eficacia

3 DisponibleNadaTratamientoBuen tratamiento ObjetivoEficaciaMejor eficacia/seguridad Igual eficacia y mejor en otros aspectos ComparadorPlaceboOtros tratamientosTratamiento estándar EnsayosSuperioridad Equivalencia/ No-inferioridad ¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar? 1.Mayor seguridad 2.Mayor comodidad, menor duración, facilitar adherencia, reducir coste 3.Tratamientos alternativos o segundas líneas 4.Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar Demostrar eficacia no siempre es demostrar superioridad

4 Si demuestra eficacia; se puede recomendar en la práctica clínica? Grado de evidencia –Ensayo individual –"Cuerpo" de evidencia Variabilidad en catalogar evidencia –+40 escalas para evaluar grados de evidencia –Diferencias inter- e intra-escalas –(AHRQ) elementos clave: Criterios de calidad, cantidad y consistencia -> sólo 7

5 La aplicabilidad en la práctica clínica Grado de evidencia –Calidad –Cantidad –Consistencia Variable Diferencia de la magnitud Gradación de la fortaleza de la recomendación relevancia Sistema de clasificación: Uniforme, sencillo, directo. Ejemplos: SORT, GRADE, SIGN

6 La calidad del estudio: Validez interna ? ? ? ?

7 Variables ¿son importantes? Cualidad:¿Qué se mide? Cantidad: ¿Cúal es la magnitud? Riesgo basal: ¿En que pacientes?

8 Variables ¿son importantes? Algunos ejemplos de variables intermedias y variables clínicas finales MedicamentosVariables intermedias, subclínicas, subrogadas, u orientadas a la enfermedad Variables clínicas finales, u orientadas al paciente AntihipertensivosReducción de tensión arterialDisminución de la incidencia de infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular, etc. HipocolesterolemiantesReducción de colesterol-LDL, reducción de placa de ateroma AntidiabéticosReducción de hemoglobina glicosilada Reducción de complicaciones vasculares de la diabetes Anticoagulantes en prevención tromboembólica Disminución de la incidencia de tromboembolismo subclínico, detectado por venografía Disminución de la incidencia de tromboembolismo sintomático Tocolíticos en el parto pretérmino Retraso del partoDisminución de la morbimortalidad perinatal y neonatal AntineoplásicosAumento de la respuestaAumento de la supervivencia AntibióticosMayor espectro antibacterianoAumento del índice de curación Protectores gástricos en tratamientos con AINE Disminución de ulceraciones subclínicas, detectadas por endoscopia Disminución de la incidencia de úlcera gastroduodenal y hemorragia digestiva Anestésicos localesMayor potencia sobre receptoresEficacia analgésica en escala visual analógica

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10 Magnitud de la diferencias Diferencias clínicamente relevantes Valorar: 1.la magnitud del efecto: hay evidencias de superioridad y tienen relevancia clínica? 2.subgrupos de pacientes 3.valorar si hay evidencias de equivalencia terapéutica.

11 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica Desde el punto de vista clínico No es sencillo pero nos pueden ayudar algunos criterios: 1.la opinión del clínico 2.el contexto A.tipo de variable (intermedia, final), B.riesgo basal del proceso patológico concreto. –En los estudios de superioridad orienta la estimación de la diferencia de eficacia para el que se ha calculado el tamaño muestral del ensayo. –En los estudios de no inferioridad y de equivalencia, orienta el llamado valor delta –Debe tenerse en cuenta la variabilidad propia de los resultados de la aplicación de la terapéutica en un medio asistencial determinado

12 ¿Con quién nos comparamos? ¿Cuánta debe ser la diferencia? - % 0%0% Tratamiento estándar superior Tratamiento nuevo no inferior Tratamiento nuevo superior

13 El problema intelectual de la superioridad Tratamiento nuevo superiorTratamiento estándar superior - % + % Equivalencia Superior No-Inferior Inferior 0%

14 Diferenciar entre significación estadística y significación clínica relevante - -Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran importantes clínicamente -Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?

15 ¿Cuánta diferencia es irrelevante? Tema clínico 5%S. Sebastian 10% 5% 6% DeltaLugar Sevilla Madrid Málaga Valencia Barcelona 5% Ejemplo: El antirretroviral A produce un 70% de cargas virales indetectables a las 48 semanas. Opiniones de los clínicos de que valor de RAR consideran relevante para concluir que el tratamiento B es mejor. Zaragoza

16 ¿Cuánta diferencia es irrelevante? Estudios Expósito J et al: Informe 2/2003, Agencia Evaluación Tecnologías Sanitarias Andalucía:...mejora de la Mediana de Supervivencia (SM) de, al menos, 3 ó 4 meses a un mínimo del 20 % de los enfermos tratados.

17 La clave: el valor delta Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante Es un intervalo definido entre dos límites: 1 y 2 Se establece al inicio del estudio. Elección complicada: valor distinto para cada tipo de fármacos requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras Las directrices de FDA y EMEA orientan pero no especifican un valor predefinido Delta no deriva de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico y características estudio

18 Valores utilizados FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales: 10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

19 Comparaciones: cuidado con los IC

20 Fig. 3. Algoritmo para calificar el nivel de evidencia de un estudio sobre farmacoterapia. Adaptado del consenso SORT 22 La variable clave del estudio, ¿consiste en resultados orientados al paciente? (p. ej., mejora de morbilidad, mortalidad o calidad de vida) ¿Se fundamentan los resultados del estudio en opiniones de expertos, guías de consenso, práctica habitual, experiencia clínica, o series de casos? Nivel de evidencia = 3 ¿Corresponde el estudio a uno de los siguientes tipos? 1Meta-análisis o revisión sistemática de ensayos clínicos de alta calidad con resulados consistentes. 2Ensayo clínico controlado y aleatorizado Asignación oculta Ciego si es posible Análisis por intención de tratar Tamaño de muestra adecuado Seguimiento adecuado (>80%) Nivel de evidencia = 2 Nivel de evidencia = 1 SI NO SI NO SI SORT: grados de evidencia y consistencia

21 SORT: fuerza de recomendación

22 La evidencia de la eficacia: ¿a quién aporta ventajas? En base a beneficio-riesgo por subgrupos En segundas líneas –A veces estudiado y definido –Pocas evidencias: Uso compasivo Contraindicaciones, interacciones, alergias En base a vía de administración, comodidad, posología

23 Los 5 demasiados: –Selectos –restringidos –breves –reducidos –controlados Para aplicar los resultados... Pluripatología, polimedicados Edad, sexo, condición FP Ef 2º tras largo tiempo Ef 2º graves pero poco frecuentes Adherencia, seguridad, efecto Hawthorne

24 Preguntas para establecer la validez externa: 1.¿Considera adecuado el comparador? 2.¿Son importantes clínicamente los resultados? 3.¿Considera adecuada la variable medida utilizada? 4.¿Considera adecuados los criterios de inclusión/exclusión de los pacientes 5.¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? 6.Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

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26 Resumen sobre eficacia Identificar resultados principales –Identificar resultados secundarios, subgrupos. Expresar los resultados de forma comprensible –RAR y NNT siempre que sea posible Expresar los resultados haciendo constar el valor p y el IC 95% Dimensionar la magnitud de la diferencia y relevancia clínica Catalogar la calidad de la evidencia y establecer fuerza de recomendación en base a algoritmos (SORT) Determinar la validez externa


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