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Evaluación de la eficacia Dr. Francesc Puigventós Dr. Pere Ventayol Servei de Farmàcia Hospital Universitari Son Dureta 4º Curso de Evaluación y Selección.

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1 Evaluación de la eficacia Dr. Francesc Puigventós Dr. Pere Ventayol Servei de Farmàcia Hospital Universitari Son Dureta 4º Curso de Evaluación y Selección de medicamentos. Palma de Mallorca. 28 a 31 de Marzo 2006

2 Circuito y módelo de evaluación de fármacos en un hospital Solicitud, guía GINF Evaluación según modelo Genesis

3 Expresar datos básicos y aportaciones más relevantes del nuevo fármaco de forma comprensible Fase 1 de evaluación técnica Tabulación de datos de eficacia, seguridad: NNT, RAR, IC95%,….

4 Evaluación según modelo Genesis Fase 1 de evaluación técnica Fase 2 de posicionamiento terapéutico Programa asistencia

5 Evaluación de la eficacia La clave: Es el ensayo que: –ha justificado la aprobación del medicamento por parte de las agencias reguladoras –base de la ficha técnica El ensayo clínico pivotal o de registro Informe de aprobación publicado por las agencias reguladoras EMEA o FDA

6 Identificación de resultados del estudio de interés para la evaluación Resultados principales o primarios –De interés el resultado principal que responde al objetivo principal y al diseño del estudio. Resultados secundarios –Resultados secundarios de relevancia clínica –Resultados secundarios de seguridad Datos de subgrupos –pacientes con una relación de eficacia diferente que hace necesario estratificar y establecer un protocolo de indicación del fármaco. Análisis post-hoc, ir de pesca?

7 ¿Qué resultados de eficacia son de interés? Principales y secundarios

8 ¿Qué resultados de eficacia son de interés? Resultados principales (variable compuesta) y secundarios (variable desagregada)

9 ¿Qué resultados de eficacia son de interés? Subgrupos

10 ¿Qué resultados de eficacia son de interés? post-hoc

11 Tipos de variables: Ejemplos Cualitativas: Binarias o dicotómicas Ejemplos: % de pacientes con respuesta total o parcial, % de curaciones, Participantes de un curso que se apuntan a una cena de clausura –Forma de expresión: RR, OR, RRR, RAR Continuas o cuantitativas –Ejemplos: cambio en el diámetro del tumor (cm). Duración mediana de la respuesta (meses), Presión arterial (mmHg), Niveles analiticos glucemia,.. –Forma de expresión: Medias, Medianas Time-to-Event (Supervivencia) –Ejemplos: Curva de supervivencia libre de enfermedad en función del tiempo. –Hazard Ratio (HR)

12 Variables binarias. Expresión de resultados en los ensayos clínicos: Medidas absolutas: –Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) –NNT Medidas relativas: –Reducción Relativa del Riesgo (RRR) –Riesgo Relativo (RR) –Odds Ratio (OR)

13 Medidas absolutas: Conceptos de RAR y NNT La RAR (Reducción Absoluta del Riesgo) –És la diferencia de proporciones de un acontecimiento entre el grupo control y el grupo intervención. RAR = B - A El NNT es el número necesario de pacientes a tratar para producir una unidad adicional de eficacia. –dimensiona la eficacia del fármaco mediante la expresión del grado de esfuerzo que se ha de realizar para conseguir una unidad adicional de eficacia. El NNT es el inverso de la reducción absoluta del riesgo (1/RAR). –Si el riesgo se expresa en % es 100/RAR. –Ojo!!! La medidas absolutas pueden ser diferentes en función del riesgo basal

14 Variables binarias: Cuidado de como se presentan los datos de eficacia: los % relativos un fármaco disminuye la mortalidad de un 6 % a un 2 %, podemos decir que : Ha disminudo la mortalidad un 4 % en términos absolutos (6% -> 2%) (RAR). Ha disminudo la mortalidad un 66,6 % en términos relativos (6% -> 2%) (RRR). Ha aumentado la supervivencia del 94% al 98%, un 4,2% en términos relativos (RRR)

15 Riesgo Relativo o razón de proporciones : 2% / 6% = 0,33 (RR) Odds Ratio o razón de razónes 0,02/0,98:0.06/0,94=0,31 (OR) NNT (1/RAR): Por cada 25 pacientes tratados uno más sobrevive Variables binarias: Cuidado de como se presentan los datos de eficacia: los % relativos un fármaco disminuye la mortalidad de un 6 % a un 2 %, podemos decir que : RA ZON PRO PORCION

16 ¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados? Resultados eficacia grupo estudio y grupo control (%), RAR, NNT, IC95%

17 ¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados? Ejemplo

18 0 1 Imposible Absolutamente cierto Presentación A Burls: Teaching EBHC in homeopathic doses

19 Significación estadística (p) e intervalos de confianza (IC 95%) RAR (IC95%): atraviesa el 0?

20 Significación estadística (p) e intervalos de confianza (IC 95%) RAR (IC95%): atraviesa el 0?

21 Relación entre el test de significación y el IC 0 IC 95% p=0.002 p=0.05 p=0.2 Muestra superioridad Muestra superioridad con más seguridad No muestra superioridad Diferencias entre los tratamientos

22 Programas en internet: Facilitan el cálculo de RAR, NNT y IC 95% (taller de la tarde)

23 Variables continuas:

24 Variables continuas: IC 95% para diferencias de medias Calculadora Ramón Saracho

25 Variables continuas: Diferencias de medianas

26 Curvas supervivencia Time to event Kaplan-Meier Variable tiempo presentación de un acontecimiento (time- to-event ) Curva de supervivencia en función del tiempo, Curva de supervivencia libre de enfermedad en función del tiempo, idem progresión

27 Curvas supervivencia Time to event Forma de presentar resultados: HR Hazard Ratio

28 Hazard ratio: concepto Es la diferencia entre dos curvas de supervivencia: la reducción del riesgo de muerte (o evento) del grupo tratamiento comparado con el grupo control, durante el tiempo de seguimiento Hazard Ratio = hazard de grupo A hazard de grupo B Expresa la relación de eventos entre los grupos comparados, no en un punto particular del estudio, sino como una medida final que sintetiza esta relación a través de los diferentes intervalos de seguimiento el estudio. Es una medida relativa que expresa todo el tiempo de seguimiento Asume que la relación es constante en el tiempo (proporcional Hazards)

29 Hazard Ratios Hazard Ratio = hazard function for Std hazard function for New Makes the assumption that this ratio is constant over time.

30 Interpretación del Hazard Ratio Tratamiento A vs tratamiento estandar B (mortalidad) HR = 0, ,65 = 0,35 -> 35 % –El tratamiento experimental A disminuye el riesgo relativo de muerte en un 35% con respecto al tratamiento estandar en cualquier momento del periodo de seguimiento. ¡No interpretar como que el tratamiento A disminuye la mortalidad un 35% en términos absolutos! ¡No interpretar como que el tratamiento A aumenta un 35% en términos absolutos la duración media de la supervivencia!

31 Curvas de supervivencia: También es posible calcular el RAR y el NNT para un tiempo de seguimiento determinado, por ejemplo a 1, 4 o 7 años. (Altman DG. BMJ 1999; 319: ) RAR y NNT varían según la duración del seguimiento 6 % 4 % 3 %

32 Curvas de supervivencia: También es posible calcular el RAR y el NNT para un tiempo de seguimiento determinado, por ejemplo a 1, 4 o 7 años. (Altman DG. BMJ 1999; 319: ) RAR y NNT varían según la duración del seguimiento 6 % RAR: 4,00 % (IC95%: 0,16%-7,84%) NNT: 25 (IC95%: ) 3 %

33 Magnitud de la diferencias Diferencias clínicamente relevantes Valorar: 1.la magnitud del efecto hay evidencias de superioridad y si esta es de relevancia clínica. 2.Valorar si hay evidencias de equivalencia terapéutica.

34 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica. Desde el punto de vista clínico No es sencillo pero nos pueden ayudar algunos criterios: 1.la opinión del clínico 2.el contexto A.tipo de variable (intermedia, final), B.riesgo basal del proceso patológico concreto. –En los estudios de superioridad orienta la estimación de la diferencia de eficacia para el que se ha calculado el tamaño muestral del ensayo. –En los estudios de no inferioridad y de equivalencia, orienta el llamado valor delta –Debe tenerse en cuenta la variabilidad propia de los resultados de la aplicación de la terapéutica en un medio asistencial determinado

35 ¿Cuánta diferencia es irrelevante? Tema clínico 5%S. Sebastian 10% 5% 6% DeltaLugar Sevilla Madrid Málaga Valencia Barcelona-1 Zaragoza 5% Ejemplo: El antirretroviral A produce un 70% de cargas virales indetectables a las 48 semanas. Opiniones de los clínicos de que valor de RAR consideran relevante para concluir que el tratamiento B es mejor.

36 ¿Cuánta diferencia es irrelevante? Estudios Expósito J et al: Informe 2/2003, Agencia Evaluación Tecnologias Sanitarias Andalucía:...mejora de la Mediana de Supervivencia (SM) de, al menos, 3 ó 4 meses a un mínimo del 20 % de los enfermos tratados.

37 Diferenciar entre significación estadística y significación clínica relevante - -Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran importantes clínicamente -Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?

38 La evidencia de la eficacia: ¿a quién aporta ventajas? En base a beneficio-riesgo por subgrupos En segundas líneas –A veces estudiado y definido –Pocas evidencias:Uso compasivo Contraindicaciones, interacciones, alergias En base a vía de administración, comodidad posología

39 Resumen Identificar resultados principales –Identificar resultados secundarios, subgrupos. Expresar los resultados de forma comprensible –RAR y NNT siempre que sea posible Expresar los resultados haciendo constar el valor p y el IC 95% Dimensionar la relevancia clínica Programa de ayuda MADRE

40 Muchas gracias


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