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5º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos Sevilla, 15-18 mayo 2007 Evaluación de la Equivalencia Terapéutica Dr. Manel Pinteño Hospital Comarcal.

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1 5º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos Sevilla, mayo 2007 Evaluación de la Equivalencia Terapéutica Dr. Manel Pinteño Hospital Comarcal dInca (Mallorca) 16 de mayo de 2007

2 Equivalencia terapéutica Equivalencia NO ES igualdad Equivalencia NO ES Intercambio Terapéutico Equivalencia NO ES Bioequivalencia Equivalencia Terapéutica: La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.

3 DisponibleNadaTratamientoBuen tratamiento ObjetivoEficaciaMejor eficacia/seguridad Eficacia similar y mejor en otros aspectos ComparadorPlaceboOtros tratamientosTratamiento estándar EnsayosSuperioridad Equivalencia/ No-inferioridad ¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia / no-inferioridad? 1.Se espera eficacia equivalente pero mejor perfil de seguridad 2.Eficacia difícil superar, se busca demostrar mejora de otros aspectos: mayor comodidad, menor duración, adherencia, coste 3.Tratamientos alternativos o segundas líneas De la superioridad a la equivalencia terapéutica

4 Comparación gráfica de tipos estudios Tratamiento estándar superiorTratamiento alternativo superior No-Superior - % + % Equivalencia Superior Inferior No-Inferior Superioridad Equivalencia No-inferioridad 0

5 Equivalencia, No-inferioridad JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

6 Metodología para el diseño de ensayos de equivalencia Hipótesis estadística Objetivo Delta IC 95% p Tamaño muestral Análisis de variables Eficacia (sensibilidad del ensayo) Calidad Aspectos éticos

7 Hipótesis estadística ¿Cómo se plantean los ensayos de equivalencia? Estadística clásica Test Hipótesis: No es posible demostrar la hipótesis, sino rechazar hipótesis nula. HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a) SUPERIORIDADC=E Son iguales E<>C Son diferentes Ensayos de equivalencia Ensayos no inferioridad EQUIVALENCIAC<>E Son diferentes C~E Son equivalentes x x Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3: Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

8 Objetivo Se define en base a su finalidad, al inicio del diseño Debe constar en el estudio explícitamente. Objetivos mixtos: conjugar objetivos de equivalencia/no-inferioridad y superioridad en el mismo ensayo Copyright © 2004 by the American College of Chest Physicians Volume 125(3) March 2004 pp No More Equivalence Trials for Antibiotics in Exacerbations of COPD, Please [Editorials] Miravitlles, Marc MD; Torres, Antoni MD, FCCP La utilización exclusiva de estos ensayos permite poner en el mercado medicamentos que no presentan ninguna ventaja adicional Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

9 El valor delta Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante Es un intervalo definido entre dos límites: 1 y 2 Se establece al inicio del estudio. Elección complicada: valor distinto para cada tipo de fármacos requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras La directrices de FDA y EMEA orientan pero no especifican un valor predefinido Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética Delta no deriva de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico y características estudio

10 Superioridad Equivalencia Superioridad Control C-E > 0 Superioridad Experimental E-C > 0 Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

11 Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

12 Valores utilizados FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no- inferioridad para nuevos trombolíticos FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales: 10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

13 IIA 15% TIG 50mg/12h IMI 500mg/6h TIG-IMI 301 Evaluable 80,6 (75,1; 85,3) 82,4 (77,1; 86,8) -1,8 (-9,0; 5,4) 301 ITTm 75,5 (68,2; 78,3) 78,2 (73,2; 82,7) -4,7 (-11,8; 2,2) 306 Evaluable 93,6 (89,9; 96,2) 93,4 (89,7; 96,1) 0,2 (-4,4; 4,8) 306 ITTm 86,6 (82,4; 90,2) 84,6 (80,2; 88,4) 2,0 (-3,7; 7,7) Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

14 PPBc 15% TIG 50mg/12h VANCO 1g +AZTREONAM 2g/12H TIG- VANCO+AZT 300 Evaluable 82,9 (77,0; 87,9) 82,3 (76,3; 87,4) 0,6 (-7,4; 8,6) 300 ITTm 75,5 (69,9; 80,4) 76,9 (71,3; 81,9) -1,5 (-9,0; 6,1) 305 Evaluable 89,7 (84,9; 93,3) 94,4 (90,4; 97,1) -4,7 (-10,2; 0,8) 305 ITTm 84,3 (79,3; 88,5) 86,9 (82,1; 90,7) -2,6 (-9,0; 3,8) Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

15 PPBc 10% DAPT 4mg/Kg/24h VANCO OXACILLIN CLOXACILLIN NAFCILLIN FLUCLOXCILLIN (+AZT; +METRO) DAPT- Comparador pac Evaluable 75% -8,2; 8, ITTm 67% -9,0; 9, pac Evaluable 88,6%89,7%-4,3; 6, ITTm 84,5%83,9%-7,2; 6,0 Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

16 IC 95% El valor medio de una medida no es el real Resultados: valor medio + IC 95% Equivalencia: todos los valores que engloba el IC95% de la diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los límites de delta El IC es la llave que nos permite salir del ensayo clínico Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

17 Valor IC95% Experimental mejorControl mejorEQUIVALENTES O% IC 95% 4% Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

18 Significación de p en la equivalencia Ensayos diferencia: p es definitivo en la interpretación Ensayos equivalencia: p no tiene valor, - p>0,05 no indica que haya equivalencia - p<0,05 no indica ausencia de equivalencia La interpretación se hace por el IC95% Puede haber valores estadísticamente significativos y equivalentes Estudios de equivalencia no se valora p sino IC95% Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

19 Superioridad Equivalencia Superioridad Control C-E > 0 Superioridad Experimental E-C > 0 p<0.05 pIC x Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

20 JAMA, July 14, 2004 (292)No.2 Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

21 - % 0% + % Significación estadística Interpretación ASiNo equivalentes BSiNo concluyente CNoEquivalentes DSiEquivalentes ENoNo concluyente FSiNo equivalentes A B C D E F Equivalencia Significación de p en la equivalencia Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

22 Tamaño muestral en ensayos equivalencia Los ensayos de equivalencia proliferan porque son más baratos ya que requieren menor tamaño muestral. Las fórmulas son similares, pero: 1.Concepto delta Superioridad: buscamos un tamaño suficiente para que la diferencia sea significativa Equivalencia: buscamos una diferencia suficientemente pequeña para que se considere equivalente 2.A menor IC mayor tamaño muestral Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

23 IC95% y tamaño muestral IC 95% Tamaño muestral/ Tiempo seguimiento El tamaño muestral es superior en estudios de equivalencia Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

24 Análisis resultados Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización: - Garantiza la comparación de los grupos - Dificulta las diferencias Ensayos de equivalencia/no-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos: - Aumenta las diferencias - Dificulta la conclusión de que son equivalentes Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

25 Medidas términos relativos Puede ocurrir que sean equivalentes... pero ineficaces! ¡Equivalencia no es Eficacia! - FDA retiró Betahistina en 1968 por falta eficacia consistente Conocer el efecto del comparador y valorar datos absolutos Eficacia (sensibilidad) Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética Volume 124(8) August 1998 pp Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical Study Weiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc

26 Calidad Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

27 Aspectos éticos 1. Principio de incertidumbre 2. Beneficio para los participantes 3. Consentimiento informado 4. Tamaño muestral 5. Margen de equivalencia 6. Bioarrastre (Biocreep) Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

28 SuperioridadEquivalencia ObjetivoSuperiorEquivalente DeltaNo existeFundamental IC 95%ImportanteBase del análisis de los resultados pBase de los resultados No tiene importancia Tamaño muestralMenorMayor AnálisisITPP / IT MedidaRARRRR (RAR) EficaciaSiNo Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética Resumiendo...

29 ¿Quién haría un estudio de equivalencia en vez de uno de no- inferioridad?... si con el mismo tamaño muestral puedo demostrar algo más... si, además, se demuestra no-inferioridad para demostrar que se es mejor en algo. Objetivos mixtos (varias variables primarias) Objetivos secuenciales pero... ¿ quién haría hoy un estudio de equivalencia?...la post-equivalencia...

30 Ensayos mixtos, objetivos mixtos N Engl J Med 2006; March. Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos. Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractaria Variable principal seguridad: hemorragia mayor Objetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad Margen No-inferioridad: RR

31 Eficacia: 5,8 frente 5,7 Hazard Ratio 1,01 ( ) Seguridad: 2,2% frente 4,1% Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)

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33 Objetivos secuenciales N Engl J Med 2007;356: January. Posaconazol vs Fluconazol o Itraconazol en profilaxis infección fúngica en paciente neutropénico. Variable principal eficacia: incidencia infección fúngica invasora Objetivo secuencial (en dos fases): 1. Demostrar la No-inferioridad de Posaconazol ( =4%) 2. Demostrar la superioridad de Posaconazol si se demuestra

34 4% 0% Superior

35 Establecer equivalencia en la práctica clínica: niveles y grados de evidencia Evidencia de Equivalencia Ensayos directos de Equivalencia Ensayos directos de No-inferioridad En muchos casos la evidencia la vamos a estimar...

36 Ensayos directos de superioridad que muestran diferencias, pero no se consideran importantes clínicamente Fondaparinux Eficacia. - Ha sido estudiada frente a enoxaparina - Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15). - En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64). - Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad. - Equivalente terapéutico

37 Ensayos que no resultan significativos p > 0.05 Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente Ocurre si: muestra pequeña (poder insuficiente) diferencias menores de lo esperado dispersión datos subgrupos de pacientes abRARRRRP Depresión52%(25/48)37% (18/48)15%29%>0,05 Equivalentes J Clin Psychopharmacol Aug;15(4 Suppl 2):24S-30S. Moclobemide versus clomipramine in depressed patients in general practice. A randomized, double-blind, parallel, multicenter study. El riesgo de no rechazar la hipótesis nula La ausencia de diferencia no es evidencia de equivalencia Altman DG. BMJ 1995; 311; 485.

38 Anti-TNF artritis reumatoideRAR Etanercept+MTX (Weimblatl 1999)35,65 (21,60-49,70) Adalimunab+MTX (ARMADA)45,70 (31,80-59,60) Infliximab +MTX (Maini 1999)21,70(11,20-32,30) Ensayos diferentes frente a un comparador común Poblaciones comparables, misma indicación Respuesta del grupo control en cada ensayo (resultados homogéneos y superponibles) Valoración subjetiva resultados

39 - Ensayos frente a comparadores diferentes - Mismo ensayo con varios grupos control Short-term and Long-term Outcomes of Moxifloxacin Compared to Standard Antibiotic Treatment in Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis Wilson R et al. Chest 2004;125(3): ) Equivalencia Control: tto estándar (amoxicilina, claritromicina, cefuroxima) A Comparison of Gemifloxacin and Clarithromicyn in Acute Exacerbations of Chromic Bronchitis and Long-Term Clinical Outcomes Wilson R et al. Clinical Therapeutics 2002; 24(4): Tabla 2: Tratamiento antibiótico empírico según GRUPOS DE RIESGO Grupo de RiesgoElección GRUPO ITelitromicina Levofloxacino Moxifloxacino GRUPO IILevofloxacino Telitromicina Moxifloxacino

40 ¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos? ¿es la misma para todos? Estudios observacionales Estudios No-inferioridad Estudios Equivalencia Estudios de superioridad sin relevancia Estudios de superioridad sin significación Distintos estudios frente al mismo comparador Distintos estudios frente a diferentes comparadores

41 Grados de Evidencia de Equivalencia Terapéutica Niveles de Evidencia Grados Evidencia Calidad elevada Calidad moderada Evidencia 1 ECAs de equivalencia y de No-inferioridad Muy elevado Elevado Estimación 2 ECAs de superioridad sin relevancia clínica ElevadoModerado 3 ECAs de superioridad sin significación estadística 4 ECAs frente a comparador comúnModeradoBajo 5 ECAs frente a comparadores diferentes BajoMuy bajo Estudios observacionales Soporte Revisiones, GPC, recomendaciones, opinión expertos, juicio clínico Soporte a niveles anteriores

42 Nivel de Evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Equivalentes terapéuticos CFyT HUSD mayo 01 – marzo 06

43 Grado de evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Muy elevado Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Elevado Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Moderado Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Muy elevado Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Muy elevado Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Moderado Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Muy elevado Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Bajo Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Muy elevado Equivalentes terapéuticos CFyT HUSD mayo 01 – marzo 06

44 Equivalentes terapéuticos CFyT HUSD mayo 01 – marzo 06 Evidencia Nivel de Evidencia Grado de Evidencia Estimación

45 Consciente de las limitaciones que tenemos Evitar dar dosis tóxicas de conocimiento Dar una herramienta que luego puedan manejar porque los ensayos de No-inferioridad han venido para quedarse

46 Que dos medicamentos sean equivalentes no significa que sean intercambiables (posología, escalada terapéutica...) Para que sean intercambiables no es necesario que sean equivalentes (normalmente presenta evidencias de superioridad) Para que se consideren intercambiables deben pertenecer a una misma clase farmacológica, pero para que sean equivalentes no es necesario. IntercambioEquivalencia Equivalente Terapéutico Intercambio Terapéutico

47 Condiciones para el Intercambio Terapéutico PatologíaPacienteMedicamento Utilidad terapéutica Grupo farmacológico Indicaciones aprobadas Eficacia y seguridad Interacciones Escalado de dosis Yatrogenia Edad Embarazo Control farmacólogico Insuficiencia renal o hepática Otras patológicas específicas

48 Algoritmo de decisión para el IT El medicamento, ¿tiene utilidad terapéutica? En la GFT, ¿existe algún medicamento de la misma clase o grupo terapéutico, con misma indicación clínica, sin necesidad de escalado gradual de dosis en inicio/discontinuación? Los datos de eficacia y seguridad para cada indicación, ¿son superiores al de la GFT? ¿Presenta diferencias en interacciones uso en IR y/o IH, patología concomitante, edad…? Suspender La patología a tratar, ¿desaconseja la modificación del tratamiento? VALORAR INTERCAMBIO TERAPÉUTICO Introducir en GFT o mantener Mantener IT restringido SI NO SI NO SI NO SI NO SI NO

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