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Taller 1 Evaluación de la eficacia - Extracción de datos de los EECC - Variables - Selección de un comparado r Francesc Puigventós, Isabel Coll Servei.

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1 Taller 1 Evaluación de la eficacia - Extracción de datos de los EECC - Variables - Selección de un comparado r Francesc Puigventós, Isabel Coll Servei de Farmàcia H. U. Son Espases

2 El 1er punto clave : 1.Medicamentos con evidencias de equivalencia terapéutica 2.Medicamentos con evidencias de mayor eficacia/seguridad ¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico?

3 Partiendo de los ensayos clínicos disponibles, determinar: 1-Magnitud y relevancia del resultado de eficacia ¿Ensayo de Superioridad? ¿Ensayo de Equivalencia o de No Inferioridad? 2-Validez interna 3-Validez externa y aplicabilidad

4 ¿ De que va este taller? EECC Identificar los resultados y tipos de variables de los EECC Extracción de datos para elaborar un informe Valorar la relevancia clínica de los resultados del EECC Idoneidad del comparador Validez (PP, ITT)

5 Prácticas Ejemplos Horizon RE-LY

6 Práctica: Ejemplo Práctica. Ejemplo Ensayo doble ciego, controlado con placebo pacientes (mujeres postmenopausicas de 65 a 89 años) con DMO (T score <2,5) en cuello femoral Con DMO (T score <1,5) + 2 fracturas vertebrales radiológicas Infusión IV de 5 mg de Acido Zoledrónico, una vez al año, durante 3 años Efecto de las infusiones anuales sobre el riesgo de fractura durante el periodo de 3 años

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8 Práctica 1a ¿Es un estudio de superioridad, inferioridad o equivalencia?

9 Estudios de superioridad Estudios secuenciales: Análisis de no inferioridad, superioridad, equivalencia Tratamiento nuevo superior Tratamiento estándar superior - % + % Equivalencia Superior No-Inferior Inferior 0%

10 Tratamiento nuevo superior Tratamiento estándar superior - + 0% Inferior clínicamente Superior clínicamente Superior estadísticamente RAR Inferior estadísticamente Equivalente No-Inferior (equivalente o superior) Mínimo valor de clínica: Mínimo valor de relevancia clínica: valor delta en estudios de equiv o no inferioridad El problema intelectual de la superioridad

11 ¿Solución?

12 Tamaño muestral En resultados no se especifica solución? + Se compara con Placebo !

13 Práctica 1b Identificar y anotar cuales son los objetivos principales, tipo de variable en que se expresan* y los resultados Id id de un objetivo secundario Id id de un objetivo de seguridad y *Continua, Cualitativa (tipo), Time to Event * RR, RRR, RAR, OR, HR, crudos,…

14 CUALITATIVAS (BINARIAS O DICOTOMICAS) Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) NNT Medidas relativas: Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR) CONTINUAS O CUANTITATIVAS Medias, Medianas TIME TO EVENT (SUPERVIVENCIA) Tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso Hazard ratio (HR) Forma de expresar los resultados en los ensayos clínicos Tipos de variables

15 Objetivos principales (1) Continua, Cualitativa (tipo), Time to Event (2) RR, RRR, RAR, OR, HR, crudos,…

16 Pistas Abstract Tablas de resultados Gráficos

17 Objetivos principales ¿Solución?

18 Objetivos principales

19 solución

20 Objetivo, variable y tiposolución

21 Objetivo, variable y tipo. Objetivo primario eficaciasolución CUALITATIVAS (BINARIAS O DICOTOMICAS) Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) NNT Medidas relativas: Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR) CONTINUAS O CUANTITATIVAS Medias, Medianas TIME TO EVENT (SUPERVIVENCIA) Hazard ratio (HR)

22 Objetivos principales

23 Medidas relativas: concepto de RRR El RRR es la diferencia en las proporciones de sucesos entre el grupo tratamiento y el grupo control, dividido por la proporción de sucesos en el grupo control. RRR = [ (B-A) / A ] x 100 A= Riesgo (incidencia, proporción) grupo control o Riesgo base = 10,9 % B= Riesgo (incidencia, proporción) grupo intervención = 3,3 % RRR = ( 3,3-10,9)/10,9 x 100 = 70 % Cuidado con forma de presentar los datos de eficacia

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26 Objetivos secundarios ¿Solución?

27 solución

28 Objetivos secundariossolución

29 Objetivo, variable y tipo Secundario de eficaciasolución CUALITATIVAS (BINARIAS O DICOTOMICAS) Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) NNT Medidas relativas: Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR) CONTINUAS O CUANTITATIVAS Medias, Medianas TIME TO EVENT (SUPERVIVENCIA) Hazard ratio (HR)

30 Objetivos secundarios Serum C Telopeptide

31 Objetivos de seguridad ¿Solución?

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33 Objetivo, variable y tipo Secundario de seguridad Objetivos secundarios de seguridad Incremento creatinina sérica > 0,5 mg/dl Riesgo. Variable cualitativa binaria Pirexia Riesgo. Variable cualitativa binaria Fibrilación auricular grave Riesgo. Variable cualitativa binaria Otras,….solución

34 Objetivos de Seguridad

35 Resumen

36 Práctica 1c Extraer y presentar los resultados de los EECC en un informe Resultados principales

37 1-Para valorar mejor la magnitud y relevancia clínica de los resultados de eficacia Medidas relativas: Riesgo Relativo (RR) Reducción Relativa del Riesgo ( RRR) Odds Ratio (OR) Hazard Ratio (HR) Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) Número Necesario a Tratar (NNT) Resultados de eficacia grupo estudio y grupo control (%) RAR NNT La RAR (Reducción Absoluta del Riesgo o Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuïble ). És la diferencia de proporciones de un acontecimiento entre el grup control y el grupo intervención. NNT NNT=100/RAR Número necesario de pacientes a tratar con el nuevo tratamiento para producir una unidad adicional de eficacia.

38 ¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados?

39 Variables binarias: Lo más habitual 100/(B-A)

40 Concepto y Cálculo de la RAR y NNT RAR: Diferencia de proporciones de un suceso entre el grupo intervención y el grupo control Diferencia de eficacia entre los grupos estudiados Pacientes con Fracturas vertebrales morfométricas Zoledrónico: 3,3% Placebo:10,9% RAR: 3,3%-10,9% = -7,6 % NNT: Número necesario de pacientes a tratar con el nuevo fármaco para producir una unidad adicional de eficacia. Expresa el grado de esfuerzo necesario para conseguir una unidad adicional de eficacia Pacientes con Fracturas vertebrales morfométricas NNT = 1 /RAR (100/RAR) NNT = 100/7,6 = 13,1

41 ¿Solución?

42 Eficacia principal 1

43 MADRE 4.0. Variables time to event. Obtención de NNT/RAR a partir de HR

44 Hoja de cálculo de López-Briz-Iz

45 Eficacia principal 2

46 Seguridadsolución

47 Práctica 1d Extraer y presentar los resultados de los EECC Con IC 95% Uso de calculadoras

48

49 Con CASPe Práctica

50 Fracturas vertebrales Con CASPesolución

51 Fibrilación auricular grave Con CASPesoluciónNNDp<0,05

52 Calculadoras: Algunas observaciones

53 MADRE 4.0. Variables time to event. Obtención de NNT/RAR a partir de HR Hoja de cálculo de López-Briz-Iz

54 Práctica 2

55 Práctica: Ejemplo Práctica 2 Ejemplo Ensayo aleatorizado que compara Dabigatrán 110 mg, Dabigatrán 150 mg y Warfarina en dosis ajustada Ciego entre las dosis de Dabigatrán, no ciego para Warfarina pacientes con fibrilación auricular y riesgo de ictus. Mediana de seguimiento 2 años. Resultado principal de eficacia: ictus o embolismo sistémico Resultado principal de seguridad: hemorragia grave

56 Práctica 2a ¿Es un estudio con análisis superioridad, inferioridad o equivalencia? ¿Es un estudio secuencial?

57 Estudios de superioridad Estudios secuenciales: Análisis de no inferioridad, superioridad, equivalencia Tratamiento nuevo superior Tratamiento estándar superior - % + % Equivalencia Superior No-Inferior Inferior 0%

58 ¿Solución?

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61 Práctica 2b Identificar y anotar cuales son los objetivos principales, tipo de variable en que se expresan* y los resultados Id id de un objetivo secundario Id id de un objetivo de seguridad y *Continua, Cualitativa (tipo), Time to Event * RR, RRR, RAR, OR, HR, crudos,…

62 Objetivo principal de eficacia (1) Continua, Cualitativa (tipo), Time to Event (2) RR, RRR, RAR, OR, HR, crudos,…

63 CUALITATIVAS (BINARIAS O DICOTOMICAS) Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) NNT Medidas relativas: Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR) CONTINUAS O CUANTITATIVAS Medias, Medianas TIME TO EVENT (SUPERVIVENCIA) Tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso Hazard ratio (HR) Forma de expresar los resultados en los ensayos clínicos Tipos de variables

64 Objetivo principal ¿Solución?

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66 Objetivo, variable y tipo. Objetivo primario eficaciasolución

67 solución CUALITATIVAS (BINARIAS O DICOTOMICAS) Medidas absolutas: Reducción Absoluta del Riesgo (RAR) NNT Medidas relativas: Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Riesgo Relativo (RR) Odds Ratio (OR) CONTINUAS O CUANTITATIVAS Medias, Medianas TIME TO EVENT (SUPERVIVENCIA) Hazard ratio (HR) ?

68 Objetivo principal de eficacia

69 Objetivos secundarios ¿Solución?

70

71 Objetivos secundarios de eficacia

72 Variables secundarias Eficacia

73 Objetivos de eficacia RE-LY Erratum (nov 2010 )

74 Objetivos de seguridad ¿Solución?

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76 Seguridad

77 Variables secundarias Seguridad

78 Práctica 2c Extraer y presentar los resultados de los EECC Resultado principal Muerte por cualquier causa Infarto de miocardio

79 Extraer los datos de resultados ¿Solución?

80 ¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados?

81 RAR y NNT «anualizado» -Es muy frecuente que en los ensayos de cardiovascular se presenten los resultados en tasas de incidencia acumuladas por 100 pacientes-año, a partir del cual se puede calcular el NNT (IC95%) en función del HR (IC 95%). El NNT obtenido se refiere no al total de pacientes sino a pacientes-año. Por ejemplo si el NNT es 168, quiere decir que por cada 168 pacientes-año tratados con el fármaco se consigue evitar un evento en un paciente. NNT pacientes-año: 168 (IC95% )

82 MADRE 4.0. Variables time to event. Obtención de NNT/RAR a partir de HR

83 RAR y NNT «anualizado» presentar conjunta de resultados Con hoja de cálculo Lopez-Briz-Iz

84 ¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico? Partiendo de los ensayos clínicos disponibles, determinar: 1-Magnitud y relevancia del resultado de eficacia ¿Ensayo de Superioridad? ¿Ensayo de Equivalencia o de No Inferioridad? 2-Validez interna 3-Validez externa y aplicabilidad

85 VALIDEZ

86 VALIDEZ INTERNA DE UN ENSAYO CL Í NICO Permitir asegurar que el efecto observado es debido a la diferente intervenci ó n que han recibido los grupos, y no a otros factores que puedan haber llevado a una falsa conclusi ó n A)ASPECTOS B Á SICOS Se consideran tres aspectos b á sicos para que un ensayo cl í nico tenga un buen nivel de validez interna: 1-Asignaci ó n aleatoria 2-Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos 3-An á lisis por intenci ó n de tratar.

87 Preguntas para establecer la validez externa: 1.¿Considera adecuado el comparador? 2.¿Son importantes clínicamente los resultados? 3.¿Considera adecuada la variable medida utilizada? 4.¿Considera adecuados los criterios de inclusión/exclusión de los pacientes 5.¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? 6.Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio VALIDEZ EXTERNA DE UN ENSAYO CL Í NICO

88 Validez : comparador, variable empleada, relevancia clínica del resultado Ensayo Horizon Ac Zoledrónico en osteoporosis Ensayo RELY Dabigatrán en FA Ensayo Rocket AF Rivoroxabán en FA Ensayo Novotna Cannabinoides en espasticidad esclerosis Práctica 4

89 ¿Solución?

90 El 1er punto clave : 1.Medicamentos con evidencias de equivalencia terapéutica 2.Medicamentos con evidencias de mayor eficacia/seguridad ¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico?

91 Ensayo Horizon: Comparador: Placebo Variable: Fracturas cadera, fracturas vertebrales ITT RAR: Cadera -1,1% ; Vertebrales: -7,6 % (a los 3 años) NNT: Cadera: 98; Vertebrales: 13 (a los 3 años) solución ¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico?

92 Ensayo RELY: Comparador: warfarina con un TRT (tiempo en Rango Terapéutico) del 64% Variable: Ictus o embolismo sistémico ITT. RAR: Dabigatran 150 mg: 1,11%/año vs 1,71%/año (-0,6 %/año) NNT: 168 pacientes-año solución ¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico?

93 Ensayo RELY: Comparador: warfarina con un TRT (tiempo en Rango Terapéutico) del 64% Variable: Ictus o embolismo sistémico ITT. RAR: Dabigatran 150 mg: 1,11%/año vs 1,71%/año (-0,6 %/año) NNT: 168 pacientes-año Ensayo Rocket AF: Comparador: warfarina con un TRT (tiempo en Rango Terapéutico) del 55% Variable: Ictus o embolismo sistémico ITT, PP, Seguridad RAR: No diferencias ITT. RAR en PP 1,7%/año vs 2,2%/año (-0,5% /año) NNT en PP: 218 pacientes-año solución ¿Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un equivalente terapéutico?

94 Gracias

95 Magnitud Ensayo Novotna

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97 Phase B Over the course of the 12-week double- blind, randomized phase, the mean spasticity score had further improved in the active treatment group by 0.04 units, from a baseline score of 3.87 points. In the placebo group, there was a mean deterioration of 0.81 from a baseline score of 3.92 points. The estimated treatment difference between the two groups in mean spasticity NRS was 0.84 points (95% CI: 1.29 to 0.40). This difference was highly statistically significan (P = Magnitud Ensayo Novotna Primary analysis: spasticity 0–10 NRS Phase A The mean change in spasticity 0–10 NRS score at the end of the 4-week single-blind treatment with nabiximols was a decrease (improvement) of 3.01 (±SD = 1.38) points (from a baseline score of 6.91 ± 1.25 to a score of 3.9 ± 1.51 points)


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