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Evaluación de la Equivalencia Terapéutica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta 6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos.

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Presentación del tema: "Evaluación de la Equivalencia Terapéutica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta 6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos."— Transcripción de la presentación:

1 Evaluación de la Equivalencia Terapéutica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta 6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos Palma de Mallorca, 6-8 Mayo 2008

2 Estudios de Equivalencia y No- inferioridad Niveles de Evidencia de Equivalencia Programas de Intercambio Terapéutico

3 Estudios de Equivalencia y No- inferioridad Niveles de Evidencia de Equivalencia Programas de Intercambio Terapéutico

4 Equivalencia terapéutica La diferencia entre los tratamientos est á dentro de un margen preestablecido que se considera cl í nicamente irrelevante.

5 DisponibleNadaTratamientoBuen tratamiento ObjetivoEficaciaMejor eficacia/seguridad Igual eficacia y mejor en otros aspectos ComparadorPlaceboOtros tratamientosTratamiento estándar EnsayosSuperioridad Equivalencia/ No-inferioridad ¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia? Mayor seguridad Eficacia difícil superar Tratamientos alternativos o segundas líneas Éticamente no es aceptable utilizar placebo de la superioridad a la equivalencia terapéutica

6 ¿Cómo se plantean los ensayos de equivalencia? HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a) SUPERIORIDAD C=E Son iguales EC Son diferentes HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a) EQUIVALENCIA C E Son diferentes CE Son equivalentes Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3: HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a) NO-INFERIORIDAD C - E M La diferencia es mayor de lo aceptado C - E < M La diferencia est á en el margen de NI

7 Comparación gráfica de tipos estudios - % 0% + % Tratamiento estándar superiorTratamiento alternativo superior No-Superior Equivalencia Superior Inferior No-Inferior

8 US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. (accessed May 1, 2008).

9 Comparación gráfica de tipos estudios M 0% Tratamiento estándar superiorTratamiento alternativo superior No-Inferior

10 Estudios para establecer la equivalencia JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

11 Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Metodología para el diseño e interpretación de ensayos de equivalencia y no-inferioridad

12 Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Objetivo Heine RJ. Exenatide versus Insulin Glargine in Patient with Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes. Ann Intern Med 2005;143:

13 Statistical analysis. This study was powered to support the primary efficacy objective that sequential intravenous and oral moxifloxacin (400 mg once per day) was noninferior to intra- venous ceftriaxone plus sequential intravenous and oral levo- floxacin for treatment of CAP with a PSI of III–V on the basis of clinical success at the test-of-cure assessment for the clinically valid population. Sample size was determined to be 304 clin- ically valid patients in each treatment group on the basis of a predicted failure rate of 15% in the comparator treatment group, an equivalence (clinically relevant) D of 10%, a p (1-sided), and power of 90% (the power calculation in cluded an adjustment of 10% to account for the multicenter design of the study). Noninferiority of treatment with moxi- floxacin was to be concluded if the lower limit of the 95% CI for cure rate at the test-of-cure visit was greater than and if the upper 95% CI valu e was 10. The 95% CI was cal- culated using Mantel-Haenszel weights reflecting regions and PSI categorization (class III versus IV/ Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.

14 Superioridad No-Inferioridad 0 0 M 2 Superioridad Experimental E-C > 0 Superioridad Control C-E > 0 Equivalencia

15 Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos M 0 No-Inferior Delta, M, Margen No-inferioridad Margen NI

16 PCE PC El margen de NI tiene 2 connotaciones: 1.No puede ser mayor que el efecto del control. Se debe conocer este efecto del control M1, y es el mayor margen de NI posible.

17 Ensayos No Inferioridad (NI) El margen de NI tiene 2 connotaciones: 2.La inferioridad debe ser clínicamente aceptable. Es un tema clínico, no estadístico. La mayor diferencia clínicamente aceptable se denomina M2, y no puede ser mayor a M1. Cáncer: Equivalencia 20% supervivencia Control no lo había demostrado frente a no tratamiento Temple, 2008.

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19 Valores utilizados FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales: 10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

20 US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. (accessed May 1, 2008).

21 ReferenciaFármacosIndicaciónMargen Babinchak T. CID 2005;41(suppl 5):S TIG 50mg/12h IMI 500mg/6h Infección intraabdominal 15% CID 2005; 41: S TIG 50mg/12h VAN 1g+AZTREONAM 2g/12h PPBc 15% Arbeit. CID 2004;38: Daptomicina 4mg/Kg/d VAN,OXA;CLOX;NAFCI;FLUC LOX (+AZT;+METRO) PPBc 10% Jauregui LE. CID 2005;41: Dalbavancin vs Linezolid PPBc 12,5% Fowler. N Engl J Med 2006;355;7: Daptomicina 6mg/Kg/d Penicilina anti-Sth o VANCO Bacteriemia St.aureus Endocarditis St.aureus 20% Delta no deriva de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico y características estudio

22 Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Intervalo de Confianza IC Todos los valores que engloba el IC95% de la diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los límites de No-inferioridad El IC es la llave que nos permite salir del ensayo clínico El valor medio de una medida no es el real

23 Valor IC95% Experimental mejorControl mejor -12 O% IC 95% 4%

24 Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Valor de p p Ensayos diferencia: rechaza Ho probabilidad error 5% p<0,05 es definitivo Ensayos No-inferioridad: La interpretación se hace por el IC95% Puede haber valores estadísticamente significativos y no-inferiores p de no-inferioridad

25 Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.

26 M 0% Significación estadística Interpretación A SiNo-inferior B SiNo-inferior C NoNo-inferior D SiNI/¿Equivalentes? E No No se puede establecer NI F SiInferior/No equivalentes A B C D E F No-inferioridad Significación de p

27 Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos IC 95% Tamaño muestral/ Tiempo seguimiento Tamaño muestral

28 Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Análisis Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización: Las pérdidas no se deben al azar Garantizar la comparación de los grupos Dificulta las diferencias Ensayos de No-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos: Aumentan las diferencias Dificulta la conclusión de que son iguales Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay Análisis de los resultados

29 Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Sensibilidad de los ensayos No-inferioridad Eficacia Medidas términos relativos Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces! Volume 124(8) August 1998 pp Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical Study Weiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia Inconsistente Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos ¡Ni No-inferioridad ni equivalencia es Eficacia!

30 Ensayos No Inferioridad (NI) El control ha tenido que tener un efecto en este estudio (M1). No se mide el efecto del control, y se asume la sensibilidad del ensayo. Se tiene que asumir el efecto del control según experiencias pasadas o datos históricos. Si estamos equivocados, podemos asumir que un tratamiento inefectivo funciona.

31 Riesgos de asumir la eficacia histórica Población, criterios inclusión, tratamientos previos Mortalidad post-IAM por betabloqueantes está modificada por nuevos tratamientos (hipolipemiante, antiplaquetarios) o procedimientos (angioplastia) Efectos IECAs en ICC está modificado por uso rutinario de betabloqueantes o antagonistas aldosterona. Trombolítico por el momento en el que se hace Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.

32 Lasagna, L. Eur J Clin Pharm 1979;15: En situaciones graves, pero menos críticas, se puede justificar una comparación entre el nuevo fármaco y el estándar, …pero este ensayo tiene sentido si es un estudio de superioridad respecto al tratamiento estándar. Si es inferior, o indistinguible del estándar, los resultados no se pueden interpretar. En ausencia de placebo, no se sabe si el nuevo fármaco tiene eficacia en absoluto.

33 Sensibilidad del ensayo Resultados de eficacia clara: Heparina TVP UTI Leucemia aguda, Ca testicular Betaagonistas broncoespasmo Profilaxis asma con corticoides Trombolíticos IAM Para la mayoría de los tratamientos sintomáticos, no se ha visto efecto en EECCs: AnsiedadSíntomas ICC DepresiónAngina InsomnioGERD reflujo gastroesofágico Rinitis alérgicaSíndrome intestino irritable Profilaxis asmaDolor Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.

34 Gemifloxacino: sinusitis (nov 2007) Faropenem: bronquitis

35 FDA. Public workshop cosponsored with IDSA: Clinical Trial Design for Community-Acquired Pneumonia. January 17, Crowne Plaza Hotel. Silver Spring.

36 Aspectos éticos de los ensayos equivalencia Principio de incertidumbre Beneficio para los participantes Consentimiento informado Tamaño muestral Margen de No-inferioridad Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética

37 Calidad

38 Ensayos, objetivos, variables mixtas N Engl J Med 2006; March. Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos. Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractaria Variable principal seguridad: hemorragia mayor Objetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad Margen No-inferioridad: RR

39 Eficacia: 5,8 frente 5,7 Hazard Ratio 1,01 ( ) Seguridad: 2,2% frente 4,1% Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)

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42 Cornely OA. Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia. N Engl J Med 2007;356:

43 Estudios de Equivalencia y No- inferioridad Niveles de Evidencia de Equivalencia Programas de Intercambio Terapéutico


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