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Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias Noviembre de 2007.

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1 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias Noviembre de 2007

2 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias Profesores y revisores del tema: Antoni Ballester - Centro de Salud Arquitecte Bennassar Onofre Caldés - Servicio de Cardiología del Hospital Son Dureta Cecilia Calvo Pita - Servicio de Farmacia, SSCC del Servei de Salut de les Illes Balears Francisco Campoamor – farmacólogo clínico, Hospital Son Dureta Josep Estelrich - Gerencia de Atención Primaria de Mallorca Francisca Fiol - Centro de Salud Son Serra Jordi Guerrero - Servicio Medicina Interna del Hospital Monte Toro Nora Izco – FAP de Mallorca, Servicio de Farmacia del Hospital Son Llàtzer Victor Llodrá – Servicio de Farmacia del Hospital de Manacor Joan Martínez - Servicio de Cardiología del Hospital Can Misses Josefina Olivares – Servicio de Endocrinología del Hospital Son Llàtzer Lluis Masmiquel - Servicio de Endocrinología del Hospital Son Llàtzer Santiago Mairata – Centro de Salud Martí Serra Carmen Parga - Servicio de Medicina Interna del Hospital de Manacor Carmen Pata – FAP de Ibiza-Formentera Vicente Pereg - Servicio de Endocrinologia del Hospital Son Dureta Fernando Rigo - Centro de Salud Emili Darder Tomas Ripoll - Servicio de Cardiología del Hospital Son Llàtzer Tomás Rodríguez - Centro de Salud Son Ferriol Carmen Santos - Médico de Atención Primaria de Ibiza Rafael Torres - FAP de Ibiza-Formentera Dirección y coordinación del curso: Cecilia Calvo Pita – Servicio de Farmacia, SSCC del Servei de Salut de les Illes Balears

3 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias Objetivo de la sesión: Análisis, valoración y aplicación de las evidencias derivadas de los ensayos clínicos, con el fin de realizar una SELECCIÓN de fármacos hipolipemiantes para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares y de definir el LUGAR EN LA TERAPÉUTICA para cada uno de ellos

4 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias prevención primaria intervenciones preventivas en población sana con dislipemia versus prevención secundaria intervenciones sobre personas con antecedentes de enfermedad cardiovascular (coronaria, cerebrovascular, arterial periférica) Tratamiento con fármacos hipolipemiantes para la prevención de la enfermedad cardiovascular

5 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias Prevención Primaria HIPERCOLESTEROLEMIACT 250 mg/dL ó LDL 130 mg/dL HIPERTRIGLICERIDEMIATG 200 mg/dL Prevención Secundaria HIPERCOLESTEROLEMIACT 200 mg/dL ó LDL 100 mg/dL HIPERTRIGLICERIDEMIATG 150 mg/dL Diagnóstico de las dislipemias valores objetivo de lípidos plasmáticos

6 La hipercolesterolemia es uno de los principales factores de riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias RIESGO CARDIOVASCULAR Tratar el riesgo, no el colesterol!!!

7 Papel de los diferentes factores de riesgo cardiovascular en la población española Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias Fuente: Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra Vol 15, Nº 1, enero de

8 Actitud clínica ante la dislipemia Planes docentes centrales Guía Clínica Nº 3, 2006 RIESGO CARDIOVASCULAR Gerencia de Atención Primaria de Mallorca Tratamiento de las dislipemias

9 Tablas REGICOR Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias Se asumen las tablas REGICOR como método de estimación del riesgo coronario, que se calcula en base a las siguientes características del paciente: sexo diabetes tabaco edad PAs y PAd colesterol total HDL colesterol

10 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias ¿Cuándo tratar? Hipercolesterolemia en prevención primaria

11 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias ¿Cuándo tratar? Hipercolesterolemia en prevención secundaria

12 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias ¿Cuándo tratar en hipertrigliceridemia?

13 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias Iniciar con medidas higiénico dietéticas y mantenerlas aunque se instaure tratamiento farmacológico Incidir en la reducción de los otros factores de riesgo: HTA, tabaquismo, sedentarismo,… Tratamiento no farmacológico modificación del estilo de vida

14 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias Tratamiento farmacológico ESTATINAS FIBRATOS RESINAS EZETIMIBA OMEGA-3 Los fármacos se incorporan a la Guía Interniveles de Baleares tomando como criterios de selección la eficacia, seguridad, adecuación y coste comparados, o bien las que aporten mayores evidencias en dichos criterios ENSAYOS CLÍNICOS

15 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias Evolución de la investigación clínica con fármacos hipolipemiantes Fuente: Sacylite Nº 2, 2004.

16 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS ESTATINAS Actúan mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa, disminuyendo la síntesis de colesterol y provocando un descenso de los valores de CT y LDL No se descartan mecanismos de acción adicional, que puedan contribuir a su eficacia en la prevención del desarrollo de la enfermedad CV Es posible que su efecto beneficioso sobre la morbimortalidad cardiovascular no se correlacione únicamente con la capacidad reductora del colesterol plasmático

17 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Las estatinas presentan igual capacidad de reducir el LDL plasmático cuando se emplean a dosis equipotentes Capacidad para reducir el colesterol: potencia Dosis diaria 5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg LOVASTATINA SIMVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA La mayor potencia como reductores del colesterol no implica mayor evidencia de eficacia sobre variables de morbimortalidad cardiovascular Porcentajes de reducción del LDL plasmático

18 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Frente a placebo y los comparativos no son a dosis equipotentes se seleccionarán aquellas moléculas con mayores evidencias de eficacia Diseño diferente para cada ensayo dificulta la comparación indirecta En poblaciones con un riesgo basal de enfermedad cardiovascular muy diferente al nuestro (países anglosajones y Norte de Europa) Escasos datos para determinados grupos poblacionales: mujeres y ancianos Variables de valoración combinadas de morbimortalidad CV, que dificultan el análisis del beneficio real Características de los ensayos clínicos con estatinas Únicamente se han seleccionado los ensayos de larga duración que miden variables de valoración de morbimortalidad cardiovascular, y no aquellos que miden variables intermedias relacionadas con la disminución de la concentración plasmática de colesterol

19 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Ensayos con estatinas en prevención primaria PRAVALOVASPRAVA ATORVA Se muestran los datos de RAR (%) y con borde rojo lo que resultaron ser estadísticamente significativos. En la caja roja se muestran los NNT en caso de resultados estadísticamente significativos. Fuente (modificada): Sacylite Nº 2, 2004.

20 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Fuente: Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra Vol 15, Nº 1, enero de 2007 Riesgo CV poblacional basal en diferentes países Se discute la aplicabilidad de los ensayos de estatinas en prevención primaria a la población de nuestro país, con tasas de mortalidad CV inferiores a las de los países de los ensayos clínicos Estos pacientes están sanos, en los que hay que meditar cuidadosamente el balance beneficio- riesgo

21 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Ensayos con estatinas en prevención secundaria SIMVASTATINA mg/día 4S HPS Reducción de la morbimortalidad coronaria y la mortalidad total frente a placebo PRAVASTATINA 40 mg/día LIPID CARE PROSPER Reducción de la morbimortalidad coronaria y la mortalidad total frente a placebo FLUVASTATINA 80 mg/día LIPS FLARE No demuestra reducción de la mortalidad total frente a placebo ATORVASTATINA mg/día AVERT MIRACL GREACE No demuestra reducción de la mortalidad total frente a placebo

22 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS ¿terapia intensiva con atorvastatina 80 mg/día? Se ha postulado que la reducción del LDL por debajo de los 100 mg/dL consigue un beneficio adicional en la reducción de los eventos cardiovasculares, sin embargo son necesarios más estudios que confirmen que los beneficios superan los riesgos ensayocomparadorresultados PROVE-IT-TIMIvs pravastatina 40 mg/díaReducción de morbilidad cardiovascular, pero no mortalidad total ALLIANCEvs práctica médica habitualReducción de morbilidad cardiovascular, pero no mortalidad total TNTvs atorvastatina 10 mg/díaReducción de morbilidad cardiovascular, pero no mortalidad total IDEALvs simvastatina 20 mg/díaNo hay diferencias en morbimortalidad coronaria

23 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Eficacia de las estatinas en prevención secundaria versus prevención primaria Fuente: Estatinas. Selección de Medicamentos 02/05, mayo de Área de Evaluación de Medicamentos del Principado de Asturias La eficacia de las estatinas es riesgo dependiente: el beneficio es mayor en los pacientes con riesgos elevados o con enfermedad cardiovascular establecida Por ello los resultados en los ensayos de prevención primaria son menos consistentes que en prevención secundaria Prevención secundaria

24 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Eficacia de las estatinas en poblaciones especiales El tratamiento con estatinas en mujeres sólo ha demostrado disminución de la morbilidad en presencia de enfermedad cardiovascular establecida Los ancianos deben ser candidatos a tratamiento con estatinas en prevención secundaria, sin embargo los beneficios en prevención primaria no están establecidos para pacientes mayores de 70 años La diabetes no es un equivalente de riesgo coronario, y por ello no se debe tratar a los pacientes diabéticos con estatinas independientemente de su riesgo cardiovascular o coronario global No existen evidencias que justifiquen la recomendación de prescribir estatinas en prevención primaria a todos los hipertensos con independencia de su riesgo cardiovascular o coronario global

25 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Seguridad de las estatinas: efectos adversos Bien toleradas a dosis recomendadas (toxicidad dosis-dependiente) Los efectos adversos más frecuentes son moderados y transitorios: molestias gastrointestinales, cefalea, insomnio y erupción cutánea. La aparición de insomnio crónico o diarrea intensa justifican la suspensión del tratamiento Alteraciones hepáticas: aumento de transaminasas hepáticas, sobre todo con dosis de 80 mg de atorvastatina. Es dosis dependiente y aparece al inicio del tratamiento, no se repite al reiniciar después de suspender o al cambiar a otra estatina. Suspender tratamiento en caso de elevaciones 3 veces superiores al valor normal Toxicidad muscular: efecto de clase dosis-dependiente. Elevaciones de la CPK entre 3 y 10 veces, en el último caso hay que suspender el tratamiento. En casos excepcionales puede aparecer rabdomiolisis que puede complicarse con fallo renal

26 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Con los datos actuales no se puede afirmar que ninguna estatina presente un perfil de efectos adversos más favorable que las otras, salvo en el caso de cerivastatina, retirada del mercado en 2001 por toxicidad muscular Seguridad comparada de las estatinas

27 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Adecuación comparada de las estatinas INTERACCIONES Interacción con fibratos (gemfibrozilo) de gran relevancia clínica ya que puede ocasionar rabdomiolisis Las que se metabolizan a través del CYP450: interacción con inhibidores enzimáticos (ciclosporina, inhibidores de la proteasa,…) y con anticoagulantes orales Pravastatina no se metaboliza a través del CYP450 no origina interacciones a nivel de metabolismo hepático CONTRAINDICACIONES Contraindicadas en embarazo (categoría X de la FDA) y lactancia, también en pacientes con hepatopatía POSOLOGÍA Administración una vez al día, preferiblemente por la noche (salvo atorvastatina), pero a cualquier hora si se facilita el cumplimiento Incrementar dosis cada 4 semanas para minimizar efectos adversos

28 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS Coste comparado de las estatinas 28 días de tratamiento Lovastatina, simvastatina y pravastatina según precio de referencia en vigor a partir del 1 de marzo de Atorvastatina y fluvastatina según información del catálogo corporativo de medicamentos del ib-salut de diciembre de 2006.

29 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: ESTATINAS SELECCIÓN DE ESTATINAS Pravastatina es la única estatina que ha demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular en ensayos de prevención primaria (WOSCOPS). Simvastatina (4S y HPS) y pravastatina (LIPID) han demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular y total en prevención secundaria Con los datos actuales, no se puede afirmar que ninguna de las estatinas comercializadas actualmente en nuestro país presente un perfil de efectos adversos más favorable que las otras Una ventaja de pravastatina es su bajo potencial de interacciones, lo que la convierte en la estatina de uso preferente en pacientes tratados con otros medicamentos que puedan ocasionar interacciones de relevancia clínica con estatinas Simvastatina es la alternativas de menor coste, situación favorecida por la existencia de especialidades farmacéuticas genéricas Por todo lo expuesto, simvastatina y pravastatina se consideran como las estatinas de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares, dado que son las dos que aportan evidencias más robustas en la prevención de la morbimortalidad cardiovascular y porque ninguna otra estatina presenta ventajas en lo que a seguridad, adecuación y coste se refiere

30 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: FIBRATOS FIBRATOS Actúan estimulando la actividad de la lipoproteín-lipasa: disminuyen el LDL y sobre todo los triglicéridos plasmáticos utilidad en las hipertrigliceridemias e hiperlipidemia mixta con predominio de hipertrigliceridemia Útiles en combinación con estatinas en dislipemias familiares o graves

31 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: FIBRATOS Eficacia de los fibratos Ningún fibrato ha demostrado reducir la mortalidad total, ni en prevención primaria ni en prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular GEMFIBROZILO ha demostrado reducir la morbimortalidad coronaria frente a placebo a los 5 años en ensayos de prevención primaria (HHS) y de prevención secundaria (VA-HIT) frente a placebo FENOFIBRATO no ha demostrado diferencias en morbimortalidad coronaria frente A placebo a los 5 años, en un ensayo de prevención primaria (FIELD) BEZAFIBRATO no ha demostrado diferencias en morbimortalidad coronaria frente a placebo a los 6 años, en un ensayo de prevención secundaria (BIP)

32 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: FIBRATOS Seguridad de los fibratos Son fármacos en general bien tolerados, los efectos adversos más habituales (5% de los pacientes) son de tipo digestivo: dolor abdominal, dispepsia, náuseas Pueden provocar elevación de la enzimas hepáticas Pueden provocar litiasis (contraindicados en pacientes con historia de colelitiasis) Por interacción con estatinas pueden provocar toxicidad muscular elevado riesgo de rabdomiolisis por gemfibrozilo Contraindicados en el embarazo, no se recomiendan en la lactancia

33 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: FIBRATOS SELECCIÓN DE FIBRATOS Gemfibrozilo es el fármaco para el cual existen mayores evidencias de eficacia en cuanto a reducción de la morbimortalidad coronaria, tanto en prevención primaria (HHS), como en prevención secundaria (VA-HIT) La desventaja de gemfibrozilo es que es el fibrato para el que hay descrito un mayor riesgo de rabdomiolisis cuando se emplea en combinación con estatinas Fenofibrato es el fármaco mas económico del grupo gemfibrozilo y fenofibrato son los fibratos de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares

34 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: RESINAS RESINAS Actúan impidiendo la reabsorción intestinal de ácidos biliares, aumentando la eliminación de colesterol Producen un descenso del LDL plasmático Indicadas en la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia mixta, como alternativa a las estatinas o en combinación con ellas De elección en niños y embarazadas

35 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: RESINAS SELECCIÓN DE RESINAS colestiramina es la resina de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares Colestiramina es la única resina que ha demostrado reducir la morbilidad coronaria frente a placebo a los 7 años en un ensayo de prevención primaria (LRC-CPPT) Los efectos adversos son de tipo gastrointestinal, bastante frecuentes, por lo que pueden comprometer el cumplimiento terapéutico Interacción con numerosos fármacos y nutrientes a nivel de absorción

36 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: EZETIMIBA EZETIMIBA Actúa impidiendo la absorción intestinal de colesterol por un mecanismo aún desconocido Sus indicaciones clínicas son: Hipercolesterolemia primaria: en monoterapia si no se pueden emplear estatinas o en combinación con una estatina si ésta no es suficiente Hipercolesterolemia familiar homocigótica, en combinación con una estatina Sitosterolemia homocigótica, en monoterapia

37 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: EZETIMIBA Eficacia de ezetimiba Los ensayos clínicos con ezetimiba (sola o asociada a estatinas) son frente a placebo y de corta duración (6 meses como máximo) Ezetimiba incrementa la capacidad reductora del LDL de simvastatina cuando se asocia a ella Miden variables intermedias relacionadas con los valores plasmáticos de lípidos, pero no investigan variables de morbimortalidad cardiovascular No se compra en ningún estudio ezetimiba con una estatina, ni ezetimiba con una resina (similar mecanismo de acción) La evidencia de eficacia de ezetimiba en hipercolesterolemia familiar homocigótica y en sitosterolemia homocigótica es escasa

38 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: EZETIMIBA Seguridad de ezetimiba Sólo se dispone de datos de seguridad a corto plazo (6 meses en los ensayos clínicos) Los efectos adversos más frecuentes son: cefalea, dolor abdominal y diarrea. Si se asocia a una estatina se incrementan: cansancio, estreñimiento, flatulencia, nauseas, mialgias Notificaciones post-autorización de cuadros de hipersensibilidad con erupción cutánea y angioedema Más raramente: elevaciones de la CPK, hepatitis, pancreatitis aguda y trombocitopenia

39 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: OMEGA-3 ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3 Son lípidos que se encuentran en distintos tipos de pescado y que se pueden ingerir en una dieta equilibrada Modifican el perfil lipídico: disminuyen TG plasmáticos Sus indicaciones clínicas son: Hipertrigliceridemia endógena, en monoterapia o asociados a estatinas Tras un infarto de miocardio, en combinación con los tratamientos de referencia

40 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias: OMEGA-3 Ensayos de los ác. grasos omega-3 Los ensayos clínicos ácidos grasos omega-3 en hipertrigliceridemia son de corta duración y miden variables intermedias relacionadas con los valores plasmáticos de lípidos, pero no investigan variables de morbimortalidad cardiovascular: resultan similares a gemfibrozilo en la reducción de los TG plasmáticos en un ensayo de sólo 12 semanas de duración, y en otro resultan inferiores a gemfibrozilo En prevención secundaria tras un IAM reducen la morbimortalidad cardiovascular frente a placebo a los 3,5 años en un ensayo clínico (GISSI-P) con numerosas deficiencias metodológicas Los datos de seguridad son escasos y a corto plazo. A las dosis empleadas en el post-IAM, existe riesgo de sangrado

41 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias Ezetimiba y ácidos grasos omega-3 no aportan datos sólidos de eficacia sobre morbimortalidad cardiovascular, característica que sí cumplen los otros grupos de fármacos hipolipemiantes: ESTATINAS, FIBRATOS y RESINAS Además, no se conoce su perfil de efectos adversos a largo plazo EZETIMIBA Y ÁCIDOS OMEGA-3

42 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias FÁRMACOS DE ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS FÁRMACOPosología recomendadaCasos en que se recomienda SIMVASTATINA20-40 mg c/24h Hipercolesterolemia Dislipemia mixta (si necesidad de estatina) PRAVASTATINA40 mg c/24h Hipercolesterolemia, en caso de riesgo de interacciones Dislipemia mixta (si necesidad de estatina) GEMFIBROZILO 600mg c/12h 900 mg c/24h Hipertrigliceridemia en monoterapia Dislipemia mixta (si necesidad de fibrato en asociación con estatina) FENOFIBRATO 100 mg c/8h mg c/24h (retard) COLESTIRAMINA12-24 g /día Hipercolesterolemia en niños y embarazo

43 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias SEGUNDA OPCIÓN TERAPÉUTICA FÁRMACO POSOLOGÍACasos en que se recomienda Dosis inicial/dosis máxima Posología recomendada ATORVASTATINA 10 mg diarios/ 80 mg diarios mg c/24h Hipercolesterolemias severas o no consecución del objetivo terapéutico con las estatinas de elección Dislipemia mixta (si necesidad de estatina) FÁRMACO POSOLOGÍACasos en que se recomienda Dosis inicial/dosis máxima Posología recomendada EZETIMIBA10 mg diarios10 mg c/24h Casos refractarios a dosis máximas de estatinas Pacientes que presentan mala tolerancia a estatinas y resinas, o pacientes que las tengan contraindicadas TERCERA OPCIÓN TERAPÉUTICA

44 Planes docentes centrales Tratamiento de las dislipemias Fuente: JR Laporte, conferencia del 7 de enero de 2007 en Palma de Mallorca

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