RESPUESTAS DEL SISTEMA INMMUNE A TOXICOS

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1 RESPUESTAS DEL SISTEMA INMMUNE A TOXICOS
DRA. ADRIANA TORRES VEGA RESPONSABLE DEL DPTO. DE TOXICOLOGIA COSIPROM

2 CONSECUENCIAS POTENCIALES DE LA INMUNOMODULACION
ENFERMEDADES AUTOINMUNES AUMENTO INMUNITARIO HOMEOSTASIS NO EFECTO INMUNOSUPRESION PUEDE LLEVAR A INCREMENTAR LA SUSCEPTIBILIDAD A LA ENFERMEDAD

3 ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA INMUNE: TEJIDO LINFOIDE
CLASIFICACION ORGANO LINFOIDE PRIMARIO MEDULA OSEA TIMO SECUNDARIO BAZO GANGLIOS LINFATICOS TERCIARIO TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A PIEL (SALT) LAMINA PROPIA DE MUCOSAS (MALT) TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A INTESTINO (GALT) TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A BRONQUIOS (BALT) CELULAS DE REVESTIMIENTO DEL TRACTO URINARIO

4 CAPACIDAD PARA RECONOCER ANTIGENOS.
FENOMENOS CLAVES QUE OCURREN EN LOS ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS Y SECUNDARIOS CAPACIDAD PARA RECIRCULAR Y LOCALIZARSE EN LUGARES APROPIADOS DE LA PERIFERIA. CAPACIDAD PARA RECONOCER ANTIGENOS. CAPACIDAD PARA INTERACTUAR CON CELULAS ACCESORIAS Y CONVERTIRSE EN CELULAS EFECTORAS O DE MEMORIA.

5 DESARROLLO DE LOS COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMA INMUNE
CELULA TOTIPOTENCIAL CELULA ASESINA LGL CELULA PLURIPOTENCIAL TIMO CELULA ASESINA NATURAL CELULA NULA PRECURSOR LINFOIDE MEGACARIOCITO MONOCITO CFU-GM PRECURSOR MIELOIDE (CFU-GEMM) PLAQUETAS MACROFAGO NEUTROFILO PROGENITOR ERITROIDE GLOBULOS ROJOS EOSINOFILO MASTOCITO BASOFILO

6 DESARROLLO Y DIFERENCIACION DE CELULAS T Y B
CD4 + CD8 - TCRhi TIMO CD4 - CD8 - TCR - CD4 - CD8 + TCR - CD4 + CD8 + TCR - CD4 + CD8 + TCRmed Pre-T CELULA TCD4 + MADURA Selección negativa Selección positiva CD4 - CD8 + TCRhi CELULA TCD8 + MADURA Empieza El reordenamiento de genes Que codifican para TCR Célula madre (Médula ósea) Precursor linfoide Empieza El reordenamiento de genes Que codifican para Ig Hacia órganos linfoides secundarios Y B inmadura IgM de superficie YY B madura IgM e IgD de superficie YY B madura IgM e IgD de superficie Pro-B Pre-B Cadena u citoplásmica

7 FENOMENOS CLAVES QUE OCURREN EN LOS ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS
RECONOCIMIENTO DE ANTIGENOS ESPECIFICOS EN EL CONTEXTO DEL COMPLEJO DE HISTOCOMPATIBILIDAD MAYOR MHC CLASE II PROLIFERACION CLONAL DE CELULAS ESPECIFICAS PARA ANTIGENO DIFERENCIACION DE LINFOCITOS ESTIMULADOS POR ANTIGENO HACIA CELULAS EFECTORAS Y DE MEMORIA

8 FENOMENOS CLAVES QUE OCURREN EN LOS ORGANOS LINFOIDES TERCIARIOS
SITIOS EFECTORES DONDE LAS CELULAS EFECTORAS Y DE MEMORIA EJERCEN SU PRINCIPAL FUNCION INMUNOLOGICA E INMUNOMODULADORA

9 DIVISIONES DEL SISTEMA INMUNE
INMUNIDAD INNATA ACTUA COMO LINEA DE DEFENSA CONTRA AGENTES INFECCIOSOS, ELIMINA LOS AGENTES INFECCIOSOS ANTES DE QUE LA INFECCION SEA IMPORTANTE INESPECIFICA INCLUYE BARRERAS FISICAS Y QUIMICAS DENTRO Y FUERA DEL ORGANISMO NO TIENE MEMORIA INMUNITARIA

10 DIVISIONES DEL SISTEMA INMUNE
INMUNIDAD ADQUIRIDA PRODUCE UNA RESPUESTA INMUNITARIA ESPECIFICA PARA CADA AGENTE INFECCIOSO CAPACIDAD PARA RECORDAR AL PATOGENO PROTEGE CONTRA INFECCION FUTURA POR EL MISMO AGENTE ESPECIFICIDAD Y MEMORIA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS INMUNIDAD HUMORAL

11 INMUNIDAD INNATA VS ADQUIRIDA
CARACTERISTICA INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADQUIRIDA CELULA INVOLUCRADA POLIMORFONUCLEARES MONOCITO/MACROFAGO CEL. ASESINA NATURAL CEL. T CEL. B MACROFAGOS ASESINAS NATURALES MEDIADORES SOLUBLES PRIMARIOS COMPLEMENTO LISOZIMA PROTEINAS DE FASE AGUDA INTERFERON ALFA/BETA OTRAS CITOCINAS ANTICUERPOS CITOCINAS ESPECIFICIDAD DE RESPUESTA NINGUNA SI (ALTAMENTE ESPECIFICA) RESPUESTA INCREMENTADA POR EXPOSICION REPETIDA DE ANTIGENOS NO SI

12 CARACTERISTICAS DE CELULAS INMUNITARIAS SELECCIONADAS
PROPIEDADES MONOCITOS/ MACROFAGOS CELULAS T CELULAS B CELULAS NK FAGOCITOSIS SI NO ADHERENCIA RECEPTORES DE SUPERFICIE: RECEPTORES DE ANTIGENOS COMPLEMENTO REGION Fc DE Ig ALGUNAS MARCADORES DE SUPERFICIE CD64 CD11b CD4 CD8 CD3 Thy-1 (ratón) Ig CD16 AsialoGM1 (ratón)

13 CARACTERISTICAS DE CELULAS INMUNITARIAS SELECCIONADAS
PROPIEDADES MONOCITOS/ MACROFAGOS CELULAS T CELULAS B CELULAS NK PROLIFERACION EN RESPUESTA A: CELULAS ALOGENAS (MLR) NO SI LIPOPOLISACARIDOS (LPS) FITOHEMAGLUTININA (PHA) CONCAVALINA A (Con A) Anti-Ig + IL-4 Anti-CD3 + IL-2

14 CASCADA DEL COMPLEMENTO
VIA CLASICA VIA ALTERNA C1 COMPLEJO ANTIGENO-ANTICUERPO C3 C3a C1 C4 C14a C3b ASA DE AMPLIFICACION C14b MICROORGANISMOS FACTOR B FACTOR D C2 C3 C14b(2b)2a C3 CONVERTASA C3bB C3 CONVERTASA C3a C3b ANAFILATOXINAS C14b(2b)2a3b C5 CONVERTASA (C3b)nBbP C5 CONVERTASA C5 C5b C5a QUIMIOTAXIS PERMEABILIDAD VASCULAR C6, C7 C5b67 C8, C9 C5b678(9)N COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA

15 ESTRUCTURA DE INMUNOGLOBULINA
Regiones de unión de antígenos v c Cadena pesada Fc Cadena ligera V: Región variable C: Región constante Fc: Fragmento cristalino Fab: Fragmento, unión a antígeno

16 PROPIEDADES DE LAS INMUNOGLOBULINAS, CLASES Y SUBCLASES
CONCENTRACION MEDIA EN SUERO mg/ml VIDA MEDIA EN HUMANOS DIAS PROPIEDADES IgG Fijación de complemento Atravieza la placenta Anticuerpos heterocitotrópicos IgG1 9 21 IgG2 3 20 IgG3 1 7 IgG4 IgA 6 Anticuerpos secretores IgM 1.5 10 Fijación de complemento con aglutinación eficiente IgD 0.03 Posible papel en la diferenciación linfocítica IgE 0.0001 2 Respuesta alérgica

17 ESTRUCTURA DE INMUNOGLOBULINA Y PRODUCTOS DE DESDOBLAMIENTO
Regiones de unión de antígenos Fab Papaína Fc v c Desdoblamiento enzimático Fab´2 Pepsina

18 FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS EN LA INMUNIDAD ADQUIRIDA
OPSONIZACION INICIO DE LA VIA CLASICA DEL COMPLEMENTO NEUTRALIZACION DE INFECCION VIRAL MEJORIA DE LA ESPECIFICIDAD DE EFECTORES DE INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS POR UNION DE ANTIGENOS ESPECIFICOS

19 ¿QUÉ ES UN ANTIGENO? SE DEFINE DESDE EL PUNTO DE VISTA FUNCIONAL, COMO UNA SUSTANCIA QUE PUEDE DESENCADENAR LA PRODUCCION DE UN ANTICUERPO ESPECÍFICO, QUE PUEDE UNIRSE DE MANERA ESPECIFICA A LA MISMA HAPTENOS.- ANTIGENOS MAS PEQUEÑOS

20 ESQUEMA GENERAL DE PROCESAMIENTO Y PRESENTACION DE ANTIGENOS
Cuerpo extraño Péptido unido al MHC Fagocitosis Expresión en la superficie del MHC y el péptido Procesamiento Compartimiento ácido Complejo de Histocompatibilidad Mayor formado en el retículo endoplásmico y empaquetado en el aparato de Golgi Vesícula transportadora MHC

21 CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
ACCION FISIOLOGICA IL-1 MACROFAGOS CELULAS B ALGUNAS CELULAS NO INMUNES ACTIVACION Y PROLIFERACION DE CEL T PROINFLAMATORIO INDUCE FIEBRE Y PROTEINAS DE FASE AGUDA INDUCE SINTESIS DE IL-8 Y TNFa IL-2 CELULAS T FACTOR DE CRECIMIENTO PRIMARIO DE CEL T FACTOR DE CRECIMIENTO PARA CEL B Y NK INCREMENTA LA PRODUCCION DE LINFOCINAS IL-3 MASTOCITOS ESTIMULA LA PROLIFERACION Y DIFERENCIACION DE: CELULAS DEL ESTROMA, PROGENITORAS DE LOS MACROFAGOS, GRANULOCITOS Y LINEAS ERITROIDES

22 PROLIFERACION DE CEL T Y B ACTIVADAS DIFERENCIACION DE CEL. B
CITOCINA SITIO ACCION FISIOLOGICA IL-4 CEL.T MASTOCITOS CEL. DEL ESTROMA BASOFILOS CD4+/NK PROLIFERACION DE CEL T Y B ACTIVADAS DIFERENCIACION DE CEL. B E ISOTIPOS QUE PUEDEN INHIBIR FUNCIONES DE MACROFAGOS ANTAGONIZA INFgamma INHIBICION DE LA PRODUCCION DE IL-8 IL-5 CELULAS T PROLIFERACION Y DIFERENCIACION DE EOSINOFILOS ISOTIPOS PROMOTORES DE CEL. B SINERGISMO CON IL-4 QUE INDUCE SECRECION DE IgE IL-6 MACROFAGOS CEL. T ACTIVADAS CEL. B FIBROBLASTOS QUERATINOCITOS CEL. ENDOTELIALES HEPATOCITOS INCREMENTA LA DIFERENCIACION DE CEL. B Y LA SECRECION DE INMUNOGLOBULINAS INDUCCION DE PROTEINAS HEPATICAS DE FASE AGUDA PROINFLAMATORIO PROLIFERACION DE CL. T INCREMENTO EN LA EXPRESION DE RECEPTORES DE IL-2 SINERGISMO CON IL-4 A INDUCIR SECRECION DE IgE

23 CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
ACCION FISIOLOGICA IL-7 CEL. DEL ESTROMA CEL. EPITELIALES PROLIFERACION DE TIMOCITOS PROLIFERACION DE PRO Y PRE CEL.B CRECIMIENTO DE CEL. T IL-8 MACROFAGOS PLAQUETAS FIBROBLASTOS NK QUERATINOCITOS HEPATOCITOS CEL. ENDOTELIALES ACTIVACION Y QUIMIOTAXIS DE MONOCITOS, NEUTROFILOS, BASOFILOS Y CEL. T PROINFLAMATORIO IL-9 CEL. Th FACTOR DE CRECIMIENTO DE CEL. T INCREMENTA LA ACTIVIDAD DE MASTOCITOS ESTIMULA EL CRECIMIENTO DE PROGENITORES ERITROIDES

24 CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
ACCION FISIOLOGICA IL-10 CEL.T MACROFAGOS CEL. B INHIBE LA ACTIVIDAD CITOLITICA DE MACROFAGOS Y LA ACTIVACION DE MACROFAGOS DE CEL. T INHIBICION GRAL. DE SINTESIS DE CITOCINAS POR CEL. Th1 INCREMENTA LA ACTIVIDAD CITOLITICA DE CEL. T CD8+ INCREMENTA LA PROLIFERACION DE CEL. B ACTIVADAS CRECIMIENTO DE MASTOCITOS ANTIINFLAMATORIO INHIBICION DE ENDOTOXINAS DE CHOQUE IL-11 FIBROBLASTOS CEL. DEL ESTROMA FACTOR DE CRECIMIENTO DE MEGACARIOCITOS INCREMENTA LA SINTESIS DE Ig DEPENDIENTES DE CEL.B Y T INCREMENTA LA DIFERENCIACION DE CEL.PLASMATICAS INDUCIDAS POR IL-6 ESTIMULA PLAQUETAS, NEUTROFILOS Y ERITROCITOS INDUCE PROTEINAS DE FASE AGUDA

25 CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
ACCION FISIOLOGICA IL-12 MACROFAGOS CEL. B PROLIFERACION Y ACCION CITOLITICA DE NK ACTIVACION, PROLIFERACION Y ACCION CITOLITICA DE LINFOCITOS T CITOTOXICOS ESTIMULACION Y PRODUCCION DE INFgamma PROLIFERACION DE CEL. T ACTIVADAS DISMINUCION DE LA RESPUESTA PRIMARIA DE IgG1 Y IgE IL-13 CEL. T ESTIMULA LA EXPRESION DE CLASE II SOBRE LAS APC INCREMENTA EL PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS POR APC INCREMENTA LA DIFERENCIACION DE CEL. B E ISOTIPOS ANTIINFLAMATORIO INHIBE LA CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS

26 CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
ACCION FISIOLOGICA IL-14 CEL. T ALGUNAS CEL. B MALIGNAS INCREMENTA LA PROLIFERACION DE CEL.B INHIBICION DE SECRECION DE INMUNOGLOBULINAS EXPANSION SELECTIVA DE ALGUNAS SUBPOBLACIONES DE CEL. B IL-15 MONOCITOS ACTIVADOS MACROFAGOS ALGUNAS CELULAS NO INMUNES ACTIVACION DE NK PROLIFERACION DE CEL. T CRECIMIENTO DE MASTOCITOS IL-16 MASTOCITOS EOSINOFILOS QUIMIOTAXIS PARA CEL. T,EOSINOFILOS Y MONOCITOS PROMUEVE LA ADHESION DE CEL. T CD4+ INCREMENTA LA EXPRESION DE RECEPTOR DE IL-2 PROMUEVE SINTESIS DE IL-3 , INFgamma PROINFLAMATORIO PUEDE EXACERBAR LA REACCION ALERGICA

27 CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
ACCION FISIOLOGICA IL-17 CEL.T CD4+ DE MEMORIA INDUCE LA PRODUCCION DE IL-6, IL-8, G-CSF, PGE2 INCREMENTA LA PROLIFERACION DE CEL. T ACTIVADAS INDUCE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS DERIVADAS DE CEL. DEL ESTROMA INDUCE CITOCINAS HEMATOPOYETICAS DERIVADAS DE CEL. DEL ESTROMA IL-18 HEPATOCITOS SINERGISMO CON IL.12 QUE INCREMENTA LA ACTIVIDAD DE CEL. Th1 INCREMENTA LA PRODUCCION DE IFN gamma

28 CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
ACCION FISIOLOGICA IFN a / b LEUCOCITOS CEL. EPITELIALES FIBROBLASTOS CEL. T NK INDUCCION DE EXPRESION DE CLASE I ACTIVIDAD ANTIVIRAL ESTIMULACION DE NK INDUCCION DE CLASE I Y II ACTIVACION DE MACROFAGOS MEJORA EL RECONOCIMIENTO DE CELULAS INFECTADAS POR VIRUS POR LINFOCITOS T CITOTOXICOS TNFa TNFb MACROFAGOS LINFOCITOS MASTOCITOS INDUCE CITOCINAS INFLAMATORIAS INCREMENTA LA PERMEABILIDAD VASCULAR ACTIVA MACROFAGOS Y NEUTROFILOS NECROSIS TUMORAL MEDIADOR PRIMARIO DEL CHOQUE SEPTICO INTERFIERE CON EL METABOLISMO DE LIPIDOS INDUCCION DE PROTEINAS DE FASE AGUDA

29 CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
ACCION FISIOLOGICA TGF-b FACTOR TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO BETA MACROFAGOS MEGACARIOCITOS CONDROCITOS INCREMENTA LA QUIMIOTAXIS DE MONOCITOS/MACROFAGOS INCREMENTA LA CURACION DE HERIDAS: ANGIOGENESIS, PROLIFERACION DE FIBROBLASTOS, DEPOSITOS DE MATRIZ EXTRACELULAR INHIBE PROLIFERACION DE CEL. T Y B INHIBE LA SINTESIS DE CITOCINAS POR LOS MACROFAGOS INHIBE SECRECION DE ANTICUERPOS INDUCCION PRIMARIA DE ISOTIPOS DE IgA GM-CSF CEL.T CEL. ENDOTELIALES FIBROBLASTOS ESTIMULA EL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACION DE MONOCITOS Y GRANULOCITOS

30 CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
ACCION FISIOLOGICA FACTOR INHIBITORIO DE LA MIGRACION CEL. T ADENOHIPOFISIS MONOCITOS INHIBE LA MIGRACION DE MACROFAGOS INDUCE LA PROINFLAMACION JUEGA UN PAPEL EN LA RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA PUEDE TENER UN CONTROL REGULADOR DE LA ACTIVIDAD DE GLUCOCORTICOIDES ERITROPOYETINA CEL. ENDOTELIALES FIBROBLASTOS ESTIMULA LA MADURACION DE PRECURSORES DE ERITROCITOS

31 INTERACCIONES CELULARES EN LA RESPUESTA A ANTICUERPOS
Y CEL B DE MEMORIA PROLIFERACION Y DIFERENCIACION Y CEL B Y PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS IL-2 IL-4 IL-6 TNF ANTIGENO CELULA FORMADORA DE ANTICUERPOS AFC/PFC CEL T CD4 TCR IL-1 PROLIFERACION Y ANTICUERPOS ANTIGENO-ESPECIFICOS IL-2 MHC II + PEPTIDO CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENOS APC FNTa

32 CINETICA DE RESPUESTA DE LOS ANTICUERPOS
EXPÓSICION PRIMARIA EXPÓSICION SECUNDARIA 8 16 24 32 40 IgG IgM TITULOS DE ANTICUERPOS TIEMPO (DIAS)

33 CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CELULAS
1.- IDENTIFICACION Y UNION DE LA CELULA BLANCO Y LA EFECTORA RECONOCIMIENTO ESPECIFICO CELULA EFECTORA LINFOCITO T CITOTOXICO ASESINA NATURAL CELULA BLANCO VIRAL O TUMORAL 2.- INTERACCION ESTRECHA Y REORIENTACION CITOPLASMICA DE LA CELULA EFECTORA Y DESGRANULACION 3.- SEPARACION DEL EFECTOR Y MUERTE DEL OBJETIVO IDENTIFICACION DE NUEVA CELULA BLANCO APOPTOSIS MUERTE CELULAR

34 TRIADA DE REGULACION DE INFLUENCIAS
SISTEMA NERVIOSO NEUROPEPTIDOS Y CITOCINAS NEUROPEPTIDOS, NEUROTRANSMISORES, HORMONAS HORMONAS NEUROPEPTIDOS Y HORMONAS SISTEMA INMUNE SISTEMA ENDOCRINO HORMONAS Y CITOCINAS HORMONAS

35 INFLUENCIAS HORMONALES SOBRE EL SISTEMA INMUNE
PRODUCCION DE CITOCINAS ACTIVIDAD NK ACTIVIDAD DE MACROFAGOS ACTIVIDAD CEL. T INMUNIDAD HUMORAL ACTH PROLACTINA ? H. CRECIMIENTO a ENDORFINAS b ENDORFINAS ENCEFALINAS SUBSTANCIA P Hcg SIMPATECTOMIA QUIMICA NOREPINEFRINA EPINEFRINA

36 METODOS PARA EVALUAR LA INMUNOTOXICIDAD A XENOBIOTICOS
1 2 3 4 EXPOSICION AL XENOBIOTICO ANTIGENO/PATOGENO RETO EVALUACION DEL SISTEMA INMUNE INMUNOENSAYO REPRESENTATIVO RESISTENCIA DEL HUESPED ENSAYO EN PLACA PROLIFERACION MISHELL-DUTTON (IN VITRO PFC)

37 CITOMETRIA DE FLUJO CITOMETRIA DE FLUJO ANALISIS DE 4 CUADRANTES
CLAVE DE TINCIONES ANARANJADO Y VERDE POSITIVO CD4 +/ CD8 + ANARANJADO POSITIVO CD8 + ANARANJADO ANARANJADO Y VERDE NEGATIVO CD4 - / CD8 - VERDE POSITIVO CD4 + VERDE

38 DIAGRAMA ESQUEMATICO DE LA PRUEBA ESTÁNDAR DE ELISA
1.- UNION DEL ANTIGENO A LA PLACA. LAVADO ANTIGENO 2.- SE AÑADE EL SUERO DE PRUEBA Y SE INCUBA. LAVADO ANTICUERPO PRIMARIO DEL SUERO DE PRUEBA Y 3.- SE AÑADE EL ANTICUERPO SECUNDARIO AGREGADO A LA ENZIMA. LAVADO ANTICUERPO SECUNDARIO ENZIMA Y Y

39 DIAGRAMA ESQUEMATICO DE LA PRUEBA ESTÁNDAR DE ELISA
4.- SE AÑADE EL CROMOGENO Y APARECE EL COLOR CROMOGENO Y

40 MODELOS DE RESISTENCIA DEL HUESPED
FACTORES PRIMARIOS INVOLUCRADOS EN EL MODELO DE PRUEBA PATOGENO RESISTENCIA DEL HUESPED BACTERIA LISTERIA MONOCYTOGENES STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE MACROFAGO, CEL. T, NK COMPLEMENTO, PMN, MACROFAGO CEL. B PARASITO PLASMODIUM YOELII CEL. T VIRAL INFLUENZA A2 CEL. T CITOTOXICA, ANTICUERPOS, COMPLEMENTO TUMOR B16F10 MELANOMA NK, MACROFAGO

41 METODO TIER PARA PRUEBAS INMUNOTOXICOLOGICAS
METODO TIER PARA PRUEBAS INMUNOTOXICOLOGICAS PROGRAMA NACIONAL DE TOXICOLOGIA LUSTER TIER I HEMATOLOGIA PESO CORPORAL PESO DE ORGANOS CELULARIDAD ESPLENICA CELULARIDAD DE MEDULA OSEA Y UNIDADES FORMADORAS DE COLONIAS CFU INMUNOPATOLOGIA PRUEBAS DE FORMACION DE COLONIAS EN PLACA RESPUESTAS PROLIFERATIVAS PRUEBAS DE NK TIER II ANALISIS DE MARCADORES DE SUPERFICIE ENSAYO SECUNDARIO DE FORMACION DE COLONIAS EN PLACA (IgG) ENSAYO DE LINF. T CITOTOXICOS ENSAYO DE DHR ESTUDIOS DE RESISTENCIA DEL HUESPED

42 EVALUACION DE LOS MECANISMOS DE ACCION
TIPO DE EFECTO MECANISMO EJEMPLOS DIRECTO CAMBIOS FUNCIONALES ALTERACION DE LA RESPUESTA MEDIADA POR ANTICUERPOS, DE LA RESPUESTA MEDIADA POR CELULAS, DE LA LIBERACION DE MEDIADORES PREFORMADOS, DE LA RESISTENCIA AL HUESPED INCAPACIDAD DE UNO O MAS TIPOS CELULARES PARA REALIZAR SUS FUNCIONES: PRODUCCION DE ANTICUERPOS, LIBERACION DE CITOCINAS, PROCESAMIENTO Y PRESENTACION DE ANTIGENOS, PROLIFERACION Y DIFERENCIACION, SEÑALES DE TRANSDUCCION MEDIADAS POR RECEPTORES. CAMBIOS ESTRUCTURALES ALTERACION EN RECEPTORES DE SUPERFICIE Y LIGANDINAS, EN LA EXPRESION DE LOS MISMOS CAMBIOS HISTOPATOLOGICOS EN ORGANOS LINFOIDES

43 EVALUACION DE LOS MECANISMOS DE ACCION
TIPO DE EFECTO MECANISMO EJEMPLOS DIRECTO CAMBIOS DE COMPOSICION ALTERACIONES EN CD3+ , CD4+ ,CD8+ , B220+ , y/o IG+ EN BAZO ALTERACIONES EN CD4+ , CD8+ ,CD4+/CD8+ , y/o CD4-/CD8- EN TIMO CAMBIOS EN LOS PARAMETROS HEMATOLOGICOS ALTERACIONES EN LAS INMUNOGLOBULINAS CIRCULANTES ALTERACIONES DEL PERFIL DE LAS UNIDADES FORMADORAS DE COLONIAS CFU EN MEDULA OSEA

44 EVALUACION DE LOS MECANISMOS DE ACCION
TIPO DE EFECTO MECANISMO EJEMPLOS INDIRECTO ACTIVACION METABOLICA CONVERSION A METABOLITOS TOXICOS EFECTOS SECUNDARIOS A OTRO ORGANO BLANCO INDUCCION DE PROTEINAS DE FASE AGUDA COMO RESULTADO DE DAÑO HEPATICO CAMBIOS HORMONALES AUMENTO DE LIBERACION DE CORTICOESTEROIDES ALTERACION DE LA REGULACION NEUROENDOCRINA ALTERACION EN EL SN AUTONOMO ALTERACION DE LA LIBERACION DE ESTEROIDES DE ORGANOS SEXUALES

45 HIDROCARBUROS AROMATICOS HALOGENADOS
BIFENILES POLICLORADOS BIFENILES POLIBROMADOS DIBENZOFURANOS POLICLORADOS DIBENZODIOXINAS POLICLORADAS 2,3,7,8-TETRACLORODIBENZO-p-DIOXINA

46 HIDROCARBUROS AROMATICOS HALOGENADOS
ATROFIA DE TIMO PANCITOPENIA CAQUEXIA INMUNOSUPRESION PROMOCION TUMORAL

47 HIDROCARBUROS AROMATICOS HALOGENADOS
SE UNEN A UN COMPLEJO HETERODIMERICO INTRACELULAR ENTRE EL RECEPTOR DE HIDROCARBURO ARIL (ah-R) Y EL TRANSPORTADOR NUCLEAR DE RECEPTOR AROMATICO EL COMPLEJO SE TRASLOCA HACIA EL NUCLEO DIRIGE ACTIVIDAD TRASCRIPCIONAL ESTABILIZACION DE mRNA

48 HIDROCARBUROS AROMATICOS HALOGENADOS
DIBENZODIOXINAS POLICLORADAS (DIOXINAS) ATROFIA LINFOIDE GRAVE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS ES SENSIBLE A LOS EFECTOS TOXICOS ACTIVIDAD DISMINUIDA DE LINFOCITOS T CITOTOXICOS DISMINUCION DE LA RESPUESTA PROLIFERATIVA, HIPERSENSIBILIDAD TARDIA Y RESPUESTA DE INJERTO VS HUESPED AFECTA EL DESARROLLO Y MADURACION DE LINFOCITOS T EN EL TIMO O MEDULA OSEA SUPRIME LA CELULARIDAD DE LA MEDULA OSEA Y PROLIFERACION DE CELULAS MADRE ALTERAN EL MICROAMBIENTE EN DONDE SE DESARROLLAN LOS LINFOCITOS AUMENTAN LA SUSCEPTIBILIDAD A VARIOS MODELOS BACTERIANOS, VIRALES Y TUMORALES

49 HIDROCARBUROS AROMATICOS HALOGENADOS
DIBENZOFURANOS POLICLORADOS SON CONTAMINANTES AMBIENTALES VERDADEROS RELACIONADOS CON LA PRODUCCION DE: ACIDOS CLOROFENOXI PENTACLOROFENOL BIFENILES POLICLORADOS

50 HIDROCARBUROS AROMATICOS HALOGENADOS
DIBENZOFURANOS POLICLORADOS DISMINUCION DE LAS CELULAS T CIRCULANTES DISMINUCION DE RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD TARDIA ALTERACION DE LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA DEL HUESPED INFECCIONES RESPIRATORIAS RECURRENTES

51 HIDROCARBUROS AROMATICOS POLICICLICOS
CONTAMINANTES AMBIENTALES QUE RESULTAN DE: QUEMAR COMBUSTIBLES FOSILES INCENDIOS FORESTALES CARCINOGENOS MUTAGENOS POTENTES INMUNOSUPRESORES AFECTA LA INMUNIDAD HUMORAL, INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS Y LA RESISTENCIA AL HUESPED

52 METALES A CONCENTRACIONES ALTAS INMUNOSUPRESORES
A CONCENTRACIONES BAJAS INMUNOAUMENTO

53 METALES PLOMO AUMENTA SUSCEPTIBILIDAD A MICROORGANISMOS
RESISTENCIA DISMINUIDA A: SALMONELLA TYPHIMURIUM ESCHERICHIA COLI LISTERIA MONOCYTOGENES AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A VIRUS SUPRESION DE LA INMUNIDAD TUMORAL

54 METALES ARSENICO A CONCENTRACIONES BAJAS AUMENTA LA RESPUESTA INMUNITARIA A CONCENTRACIONES ALTAS INMUNOSUPRESION INHIBE LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA EN MODELOS ANIMALES INHIBE LA PROLIFERACION DE LINFOCITOS EN SANGRE PERIFÉRICA EN HUMANOS

55 METALES MERCURIO DISMINUYE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS
SUPRIME LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD AL VIRUS DE LA ENCEFALOMIOCARDITIS DISMINUYE LA ACTIVIDAD POLICLONAL DE LINFOCITOS POR MITOGENOS DE CELULAS T ACTIVA CELULAS B Y AUMENTA LA ANAFILAXIS AL MEJORAR LA PRODUCCION DE IgE INDUCE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III

56 METALES CADMIO INCREMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A BACTERIAS Y VIRUS PATOGENOS AUMENTA RESISTENCIA A VIRUS TUMORALES Y DE LA ENCEFALOMIOCARDITIS REGULA LAS RESPUESTAS PROLIFERATIVAS LINFOCITICAS A MITOGENOS Y CELULAS ALOGENAS

57 COMPUESTOS DE ORGANOTIN
OTROS METALES COMPUESTOS DE ORGANOTIN ATROFIA TIMICA PROFUNDA REVERSIBLE PERDIDA PREFERENCIAL DE CD4+ DISMINUYEN RESISTENCIA A LYSTERIA MONOCYTOGENES SUPRIMEN RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD TARDIA Y RECHAZO DE ALOINJERTO EL SISTEMA INMUNITARIO EN DESARROLLO ES MAS SENSIBLE QUE EN ADULTOS

58 OTROS METALES BERILIO NEUMOPATIA
INFLAMACION GRANULOMATOSA CRONICA PULMONAR HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CELULAS T PLATINO SUPRIME QUIMIOTAXIS DE MONOCITOS/MACROFAGOS INHIBE LA INMUNIDAD HUMORAL Y LA LINFOPROLIFERACION INDUCE RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD ORO HIPERSENSIBILIDAD POR COMPLEJOS INMUNITARIOS AUMENTA REACCIONES ALERGICAS

59 OTROS METALES NIQUEL AUMENTA LA ANAFILAXIS INHIBE INMUNIDAD HUMORAL
INHIBE LA ACTIVIDAD DE CELULAS NK ALTERA LA RESISTENCIA AL DESAFIO PATOGENO CROMO EN DOSIS BAJAS AUMENTA LA CAPACIDAD FAGOCITICA Y LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA, PERO A CONCENTRACIONES ALTAS LAS SUPRIME COBALTO SUPRIME LA QUIMIOTAXIS DE PMN SUPRIME LA RESISTENCIA A INFECCION ESTREPTOCOCICA INHIBE LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA

60 PLAGUICIDAS ORGANOFOSFORADOS DISMINUYE LA QUIMIOTAXIS DE PMN
AUMENTA INFECCIONES DE VIAS RESPIRATORIAS ALTAS PARATION SUPRIME LA INMUNIDAD HUMORAL Y MEDIADA POR CELULAS METILPARATION DISMINUCION DE CENTROS GERMINALES, LUEGO DE EXPOSICION A ANTIGENOS, ATROFIA DEL TIMO, SUPRESION DE LA RESPUESTA DE INMUNIAD TARDIA

61 PLAGUICIDAS ORGANCLORADOS CLORDANO DICLORODIFENILTRICLOROETANO (DDT)
MIREX PENTACLOROFENOL ALDRINA DIELDRINA HEXACLOROBENCENO

62 PLAGUICIDAS ORGANCLORADOS
SUPRESION DE LA RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL A ANTIGENOS TANTO DEPENDIENTES COMO INDEPENDIENTES DE CELULAS T LA EXPOSICION PRENATAL INHIBE EL DESARROLLO DE PROGENITORES MIELOIDES EN LA MEDULA OSEA DISMINUCION DE CENTROS GERMINALES ATROFIA DE TIMO SUPRIME LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS

63 PLAGUICIDAS ORGANOTINES ATROFIA TIMICA PROFUNDA REVERSIBLE
EL SISTEMA INMUNITARIO EN DESARROLLO ES MAS SENSIBLE DISMINUCION DE LA CELULARIDAD EN BAZO, MEDULA OSEA Y TIMO LA DISMINUCION DE LA CELULARIDAD ESPLENICA SE RELACIONA CON UNA PERDIDA CONCOMITANTE DE LINFOCITOS T

64 PLAGUICIDAS CARBAMATOS
SUPRESION AGUDA Y A VECES PROLONGADA DE CENTROS GERMINALES, POBLACION DE ANTICUERPOS Y FAGOCITOSIS DE GRANULOCITOS

65 SUSTANCIAS INHALADAS URETANO CARCINOGENO MIELOTOXOCIDAD GRAVE
SUPRESION DE ACTIVIDAD DE CELULAS NK ADENOMAS PULMONARES ESPONTANEOS ALTERACION A RESISTENCIA DE CELULAS DE MELANOMA B16F10 CRECIMIENTO DE METASTASIS PULMONARES

66 SUSTANCIAS INHALADAS HUMO DE TABACO
INCREMENTA DE 3-5 VECES EL No. DE MONOCITOS/MACROFAGOS ALVEOLARES ACTIVIDAD FAGOCITICA Y BACTERICIDA DISMINUIDA DISMINUCION DE CONCENTRACIONES SERICAS DE INMUNOGLOBULINAS DISMINUCION DE LA ACTIVIDAD DE CELULAS NK SUPRESION DE LA RESPUESTA DE ANTICUERPOS CAPACIDAD LINFOPROLIFERATIVA BIFASICA INCREMENTA SUSCEPTIBILIDAD AL VIRUS DEL SARCOMA MURINO Y AL DE LA INFLUENZA

67 SUSTANCIAS INHALADAS ASBESTOS
ALTERACIONES DE LA INMUNIDAD TANTO HUMORAL COMO MEDIADA POR CELULAS DISMINUCION DE LA RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD TARDIA DISMINUCION EN LA CIRCULACION PERIFERICA DE CELULAS T DISMINUCION DE LA RESPUESTA PROLIFERATIVA DE CELULAS T AUTOANTICUERPOS Y DISMINUCION DE INMUNOGLOBULINAS

68 IRRITANTES PULMONARES
SUSTANCIAS INHALADAS IRRITANTES PULMONARES FORMALDEHIDO SILICE ETILENDIAMINA REACCIONES PARECIDAS A LAS DE HIPERSENSIBILIDAD AUMENTA SINTESIS DE HIDROPEROXIDO EN LOS MACROFAGOS AUMENTA ACTIVIDAD BACTERICIDA Y DAÑO POTENCIAL DE TEJIDOS LOCALES

69 SUSTANCIAS INHALADAS GASES OXIDANTES OZONO DIOXIDO DE AZUFRE
DIOXIDO DE NITROGENO AUMENTAN SUSCEPTIBILIDAD A INFECCIONES LA INFILTRACION DE PMN, MONOCITOS/MACROFAGOS LIBERAN ENZIMAS, RADICALES LIBRES QUE CONTRIBUYEN A INFLAMACION AUMENTA REACCIONES ALERGICAS PULMONARES AUMENTAN CELULAS PRODUCTORAS DE IgE ALTERAN LAS FUNCIONES MONOCITO/MACROFAGO DESEQUILIBRIO DE CELULAS Th1 Y Th2

70 SOLVENTES ORGANICOS BENCENO INMUNOSUPRESION ANEMIA LINFOPENIA
HIPOPLASIA DE MEDULA OSEA DISMINUCION DE RESPUESTA LINFOPROLIFERATIVA DE CELULAS T Y B INHIBICION DE LINFOCITOS T CITOTOXICOS AUMENTA PRODUCCION DE IL-1 Y FNTa INHIBE PRODUCCION DE IL-2

71 INMUNOSUPRESORES CICLOFOSFAMIDA
SUPRIME LA RESPUESTAS INMUNITARIAS TANTO HUMORAL COMO MEDIADA POR CELULAS DISMINUYE LA RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD TARDIA DISMINUYE LINFOCITOS T CITOTOXICOS DISMINUYE ENF. DE INJERTO VS HUESPED DISMINUYE RESPUESTAS DE LINFOCITOS MIXTAS

72 INMUNOSUPRESORES CORTICOESTEROIDES
DISMINUCION PROFUNDA DE CELULAS LINFOIDES LINFOPENIA, DISMINUCION DE MONOCITOS AUMENTO DE EOSINOFILOS Y PMN INDUCEN APOPTOSIS, PARTICULARMENTE SENSIBLES LAS CELULAS T

73 INMUNOSUPRESORES AZIATOPRINA INHIBE EL RECHAZO DE ALOINJERTO
DISMINUYE EL No. DE PMN Y MONOCITOS SUPRESION DE MEDULA OSEA Y LEUCOPENIA INHIBE LA INMUNIDAD HUMORAL DISMINUYE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS, RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD, RESPUESTA DE LINFOCITOS Y ENF. DE INJERTO VS HUESPED INHIBICION DE LA FUNCION DE CELULAS NK INHIBICION DE LA ACTIVIDAD MONOCITO/MACROFAGO

74 INMUNOSUPRESORES CICLOSPORINA HEPATOTOXICO NEFROTOXICO
INIBICION DEL GEN QUE CODIFICA PARA IL-2 INHIBICION SUBSIGUIENTE DE LA PROLIFERACION DE CELULAS T

75 INMUNOSUPRESORES FK506 MACROLIDO CICLICO PARECIDO A LA CICLOSPORINA
INHIBE LA PROLIFERACION DE CELULAS T NO ES MIELOTOXICO PRODUCE NEFROTOXICIDAD INDUCE TOLERANCIA AL TRANSPLANTE

76 INMUNOSUPRESORES RAPAMICINA MACROLIDO CICLICO
SE RELACIONA CON EL FK506 NO INHIBE LA EMISION DE SEÑALES DEPENDIENTES DE RECEPTOR DE CELULAS T NI LA TRANSCRIPCION DEL GEN QUE CODIFICA PARA IL-2 INHIBE LA PROLIFERACION DE CELULAS T ESTIMULADA POR IL-2 AL BLOQUEAR LA PROGRESION DEL CICLO CELULAR DE LA FASE G1 TARDIA HACIA LA S

77 INMUNOSUPRESORES LEFLUNOMIDA DERIVADO ISOXAZOL
INMUNOSUPRESOR DE USO EN ENF. REUMATICA Y TRANSPLANTE BLOQUEA LA GENERACION DE ANTICUERPOS ALOESPECIFICOS DISMINUYE EL INFILTRADO MONONUCLEAR EN INJERTOS QUE SUFREN RECHAZO REVIERTE LOS RECHAZOS AGUDOS DE INJERTO INHIBE ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS MEDIADA POR CELULAS B

78 TERAPEUTICA DEL SIDA ZIDOVUDINA ANALOGO DE PIRIMIDINA
INHIBE LA TRANSCRIPTASA REVERSA MIELOTOXICIDAD, ANEMIA MACROCITICA Y GRANULOCITOPENIA ACTUA SOBRE LA INMUNIDAD INNATA Y CAMBIOS EN LA INMUNIDAD HUMORAL Y MEDIADA POR CELULAS AUMENTA EL No. DE CD4 CIRCULANTES ESTIMULA DE MANERA TRANSITORIA LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS MEDIADAS POR CELULAS

79 TERAPEUTICA DEL SIDA ESTAVUDINA ANALOGO DE PIRIMIDINA
NEUTROPENIA PERIFERICA AUMENTA EL No. DE CD4 CIRCULANTES

80 TERAPEUTICA DEL SIDA ZALCITABINA ANALOGO DE PIRIMIDINA
AUMENTA EL No. DE CD4 CIRCULANTES RESTITUCION DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS NEUROPATIA PERIFERICA

81 TERAPEUTICA DEL SIDA VIDEX ANALOGO DE PURINA
NEUROPATIA PERIFERICA Y PANCREATITIS AUMENTA EL No. DE CD4 CIRCULANTES RESTITUCION DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS REVERSION DE MIELOTOXICIDAD INDUCIDA POR VIH

82 CITOCINAS RECOMBINANTES
CITOCINAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO INMUNOESTIMULANTES INTERFERON ALFA INTERFERON GAMMA INTERLEUCINA 2 GM-CSF ERITROPOYETINA

83 DROGAS DE ABUSO CANABINOIDES TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA ANTIEMETICO
DISMINUYE LA RESISTENCIA DEL HUESPED A BACTERIAS Y VIRUS PATOGENOS ALTERAN LA RESPUESTA INMUNITARIA TANTO HUMORAL COMO MEDIADAS POR CELULAS AFECTA DE MANERA PRIMARIA A LAS CEL. T

84 DROGAS DE ABUSO COCAINA POTENTE ANESTESICO LOCAL Y ESTIMULANTE DEL SNC
ALTERAN LA RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL Y MEDIADA POR CELULAS ASI COMO LA RESISTENCIA DEL HUESPED PRODUCCION DE SUPEROXIDO, EXPRESION DE RECEPTORES DE SUPERFICIE CELULAR POR PMN INHIBICION DE LA ACTIVIDAD ASESINA DE MONOCITOS/MACROFAGOS AL DISMINUIR LA PRODUCCION DE INTERMEDIARIOS DE OXIGENO REACTIVOS AUMENTA REPLICACION DEL VIH-1 EN CELULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFERICA HUMANA LOS EFECTOS INMUNOSUPRESORES IN VIVO ESTUVIERON MEDIADOS POR INTERMEDIARIOS REACTIVOS GENERADOS POR EL P-450

85 DROGAS DE ABUSO OPIOIDES
EXPOSICION CRONICA A MORFINA SE RELACIONA A AUMENTO DE LA SUSCEPTIBILIDAD A ANTIGENOS BACTERIANOS Y VIRALES SUPRIME LA RESPUESTA INMUNITARIA NO SE SABE SI ES UN EFECTO DIRECTO SOBRE LAS CELULAS INMUNITARIAS O UN EFECTO INDIRECTO ORIGINADO POR INCREMENTO DE CORTICOESTEROIDES CIRCULANTES

86 DROGAS DE ABUSO ETANOL AUMENTO DE LA INCIDENCIA DE INFECCION PULMONAR Y MORTALIDAD POR LA MISMA AUMENTO DE INCIDENCIA DE INFECCION BACTERIANA Y BACTEREMIA ESPONTANEA EN ALCOHOLICOS CON CIRROSIS CAMBIOS IMPORTANTES DE LAS CELULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFERICA LA EXPOSICION AGUDA PUEDE TENER PROFUNDAS CONSECUENCIAS INMUNODEPRESORAS COMO: DISMINUCION DE QUIMIOTAXIS DE PMN DISMINUCION DE LA RESISTENCIA DEL HUESPED INHIBICION DE LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA INHIBE LA PROLIFERACION DE CELULAS T IMPULSADA POR MITOGENO Y LA CAPACIDAD DE RESPUESTA DE DICHAS CELULAS A IL-2

87 CAMPOS ELECTROMAGNETICOS
SE HA RELACIONADO CON CANCER NO ALTERAN LA INMUNOCOMPETENCIA

88 RADIACIONES ULTRAVIOLETAS
SUPRIMEN LAS RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA EN HUMANOS Y ANIMALES DISMINUYEN LA RESISTENCIA DEL HUESPED A LA INFECCION PUEDE RELACIONARSE A LOS EFECTOS DE LAS UVR SOBRE LAS CELULAS DE LANGERHANS

89 COMPLEMENTOS ALIMENTICIOS
ACEITE DE HIERBABUENA CITRODIMETYLACETICO AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A INFECCION POR LISTERYA MONOCYTOGENES ACIDO HEXANOICO SUPRESION DE LA INMUNIDAD HUMORAL

90 MATERIALES QUE CONTIENEN SILICON
DIMETYLPOLYSILOXANOS NO SE HAN RELACIONADO CON ENFERMEDADES EN HUMANOS

91 CONJUGADO HAPTENO/PROTEINA MEDIADA POR COMPLEMENTO
DIAGRAMA ESQUEMATICO DE INTERACCIONES QUIMICAS QUE LLEVAN A REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD O AUTOINMUNES QUIMICO PROTEINA DETERMINANTE ANTIGENICO PROTEINA NATIVA CONJUGADO HAPTENO/PROTEINA PROTEINA ALTERADA ESTADO DE ENFERMEDAD AUTOINMUNIDAD HIPERSENSIBILIDAD ADYUVANTE MEDIADO POR COMPLEJO INMUNE CD4+/CD8+ MECANISMO DE ACCION CITOTOXICIDAD MEDIADA POR COMPLEMENTO IgE CITOTOXICIDAD DEPENDIENTE DE Ab CD8+ EFECTO EXACERBACION POR ENFERMEDAD PREEXISTENTE INDUCE ENFERMEDAD

92 CLASIFICACION ESQUEMATICA DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
DE GEL Y COOMBS ANTIGENO CEL T CD4 TCR IgE I MHC II + PEPTIDO CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENOS APC Th 1 IgM e IgG II IgM e IgG III Th 2 CEL. DTH IV

93 REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
PENICILINA + PROTEINA Y Y HISTAMINA HEPARINA FACTOR AGREGADOR DE PLAQUETAS PROSTAGLANDINAS (PEG2, PGI1) LEUCOTRIENOS (LTB4, LTD4) IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , GM-CSF

94 REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO II LISIS MEDIADA POR CELULAS CITOTOXICAS
ANTIGENO Y IgG ACCION CITOTOXICA

95 REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO II LISIS MEDIADA POR ANTICUERPOS
ANTIGENO Y IgG COMPLEMENTO

96 REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III
AGREGACION PLAQUETARIA MEMBRANA BASAL Y Y Ig o IgM COMPLEMENTO NEUTROFILO MACROFAGO

97 REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
HAPTENO EPIDERMIS PROTEINAS TRANSPORTADORAS SECRECION DE CITOCINAS POR QUERATINOCITOS IL-18, TNFa, GM-CSF CELULA DENDRITICA DE LANGERHANS DERMIS VASO LINFATICO GANGLIO LINFATICO LOCAL PROLIFERACION DE CELULAS T DE MEMORIA

98 REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
HAPTENO INFLAMACION PROTEINAS TRANSPORTADORAS SECRECION DE CITOCINAS POR QUERATINOCITOS IL-18, TNFa, GM-CSF EPIDERMIS CELULA DENDRITICA DE LANGERHANS QUERATINOCITOS: IL-1, IL-6, IL-8, TNFa IFNgamma OTRAS CITOCINAS DERMIS CELULAS ENDOTELIALES VASCULARES VASO SANGUINEO IL-1 , IL-6 VASO LINFATICO GANGLIO LINFATICO LOCAL

99 VALORACION DE LAS RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD
VALORACION DE HIPERSENSIBILIDAD RESPIRATORIA EN ANIMALES DE EXPERIMENTACION SENSIBILIZACION INMUNOLOGICA SENSIBILIZACION PULMONAR INHALACION O INTRANASAL INTRATRAQUEAL VALORACION DE RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD MEDIADAS POR IgE EN HUMANOS PINCHAZO Y RASCADO (PRUEBA DE DETECCION) INTRADERMICA ELISA, RAST PRUEBAS DE PROVOCACION BRONQUIAL

100 VALORACION DE LAS RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD
VALORACION DE HIPERSENSIBILIDAD DE CONTACTO EN ANIMALES DE EXPERIMENTACION PRUEBA DE BUEHLER PRUEBA DE MAXIMIZACION DE COBAYOS PRUEBA DE INFLAMACION DE OREJA DE RATON PRUEBA DE GANGLIOS LINFATICOS LOCALES DE RATON DIPHENYLMETHANO-4,4´DIISOCYANATO (MDI)

101 CITOCINAS INVOLUCRADAS EN LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Th1 IL-2, TNFb, IFNg HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA INHIBICION Th2 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 PRODUCCION DE IgE

102 VALORACION DE LAS RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD
VALORACION DE HIPERSENSIBILIDAD DE CONTACTO EN HUMANOS PRUEBAS CON PARCHES

103 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
POLIISOCIANATOS TOLUENO DIISOCIANATO ADHESIVOS ENDURECEDORES DE PINTURA ELASTOMEROS CUBIERTAS EXPOSICION OCUPACIONAL POR INHALACION Y DERMICO HIPERSENSIBILIDAD TIPOS I-IV REACCIONES INFLAMATORIAS NO INMUNITARIAS E INMUNOREFLEJAS EN LOS PULMONES

104 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
ANHIDRIDOS ACIDOS ANHIDRIDOACIDOTRIMELITICO REACCIONES NO INMUNITARIAS Y POR IgE, CITOTOXICAS, POR COMPLEJOS INMUNITARIOS Y MEDIADAS POR CELULAS PINTURAS, BARNICES, MATERIALES PARA CUBIERTA, ADHESIVOS, MATERIALES PARA VACIADO Y SELLADO INHALADO.- HIPERSENSIBILIDAD TIPO I (TMA-ASMA), TIPO II (ENF. PULMONAR-ANEMIA) Y TIPO III (NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD) TOPICO.- HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV (DERMATITIS POR CONTACTO) REEXPOSICION POR INHALACION PUEDE PRODUCIR UNA RESPUESTA MEDIADA POR CELULAS EN PULMON CUANTIFICACION DE IgE, IgA, IgG, IgM

105 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
METALES REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO Y PULMONARES DAÑO PULMONAR POR FENOMENOS DE SENSIBILIZACION O NO INMUNITARIOS PLATINO ALTAMENTE ALERGENICO RINITIS ALERGICA ASMA SECUNDARIO A PRODUCCION DE IgE PRUEBAS CUTANEAS POSITIVAS PRUEBA DE RAST POSITIVA COBALTO ASMA OCUPACIONAL 5% ANTIGENO ESPECIFICO IgE RESPUESTA PROLIFERATIVA DE LINFOCITOS A COBALTO LIBRE O CONJUGADO EN ALBUMINA HUMANA

106 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
METALES NIQUEL EXPOSICION OCUPACIONAL, MINAS, FUNDIDORAS, REFINERIAS SENSIBILIZADOR DE CONTACTO REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD PULMONAR RARAS EFECTO TOXICO DIRECTO SOBRE EL SNC Y PULMONAR JOYERIA, MONEDAS, GANCHOS PARA ROPA EXPOSICION A LA POBLACION GENERAL CROMO GALVANIZADOS, CURTIDORES DE PIEL, PINTURA, CEMENTO, PRODUCCION DE PULPA DE PAPEL DERMATOSIS ENF. RESPIRATORIA RARA ECZEMA HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV ENF. ASOCIADA POR ANTIGENO ESPECIFICO IgE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV

107 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
METALES BERILIO INDUSTRIA AERONAUTICA, CERAMICAS DE ALTA TECNOLOGIA, ALEACIONES DENTALES, ELECTRONICA, ARMAS NUCLEARES, REACTORES NUCLEARES REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV NEUMONITIS AGUDA TRAQUEOBRONQUITIS INCREMENTA EL RIESGO DE CANCER PULMONAR COR PULMONALE CRONICO INSUFICIENCIA PULMONAR Y CARDIACA PRUEBAS DE PARCHE PRUEBA DE PROLIFERACION DE LINFOCITOS ESPECIFICOS

108 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
FARMACOS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I – IV PENICILINA MAYOR NFRECUENCIA DE ALERGIA A MEDICAMENTOS 75% DE MUERTES POR ANAFILAXIA EN EUA VIA, DOSIS Y DURACION DEL TRATAMIENTO NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA Y ANEMIA HEMOLITICA INMUNITARIA A DOSIS ALTAS REACCION TIPO I MAS FRECUENTE REACCION TIPO II ES PARECIDA A LA ENF. DEL SUERO

109 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
PLAGUICIDAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I – IV BARBAN (CARBAMATO) PRUEBA DE MAXIMIZACION EN COBAYOS Y EN PARCHES EN HUMANOS DEMUESTRAN QUE ES UN SENSIBILIZANTE POTENTE MALATION, CAPTAN, BENOMIL, MANEB Y NALED PRUEBA DE MAXIMIZACION EN COBAYOS DEMUESTRAN QUE ES UN SENSIBILIZANTE POTENTE RINITIS, CONJUNTIVITIS, ASMA, ANAFILAXIS

110 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
LATEX REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I URTICARIA, ASMA, ANAFILAXIS COSMETICOS DREMATITIS POR CONTACTO DERMATOCONJUNTIVITIS PRUEBAS CON PARCHES ENZIMAS RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I FORMALDEHIDO FORMA HAPTENOS CON PROTEINAS DE SERES HUMANOS

111 MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD
EXPOSICION A ANTIGENOS NO DISPONIBLES EN EL TIMO DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO MIELINA ANTIGENOS ESPECIFICOS PARA ORGANO COMO LA TIROGLOBULINA ESTIMULACION CRONICA DE LINFOCITOS PUEDE SUPERAR LA ANERGIA DE CELULAS T LA INTERFERENCIA CON LA INMUNOREGULACION NORMAL POR CELULAS SUPRESORAS DE CELULAS T CD8+ LOS MECANISMO EFECTORES PUEDEN SER LOS MISMOS QUE PARA LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Y III EN ENF. RELACIONADA CON TEJIDOS SOLIDOS INCLUSO ORGANOS PUEDE COMPRENDER CELULAS T CD8+ FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES

112 VALORACION DE RESPUESTAS AUTOINMUNITARIAS
ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUESPED MODELO DE GANGLIOS LINFATICOS POPLITEOS EN RATONES VALORACION DE LA TRANSFORMACION DE LINFOCITOS DE SERES HUMANOS ESTUDIOS DE INMUNOHISTOPATOLOGIA

113 AGENTES QUIMICOS RELACIONADOS CON AUTOINMUNIDAD
ANTIGENO QUIMICO PROPUESTO MANIFESTACIONES CLINICAS DETERMINANTE ANTIGENICO REFERENCIA METILDOPA ANEMIA HEMOLITICA ANTIGENOS RHESUS MURPHY Y KELTON (1991) HIDRALAZINA SX. SEMEJANTE A LES MIELOPEROXIDASA CAMBRIDGE ET AL (1994) ISONIAZIDA JIANG ET AL (1994) PROCAINAMIDA DNA TOTORITIS ET AL (1998) HALOTANO HEPATITIS AUTOINMUNE PROTEINAS MICROSOMALES HEPATICAS KENNA ET AL (1987) CLORURO DE VYNIL SX. SEMEJANTE A ESCLERODERMIA PROTEINAS ANORMALES SINTETIZADAS EN EL HIGADO WARD ET AL (1976) MERCURIO GLOMERULOPATIA DEPOSITOS DE PROTEINAS EN LA MEMBRANA BASAL GLOMERULAR PELLETIER ET AL (1994) SILICA ESCLERODERMIA ACTUA COMO ADYUVANTE PERNIS Y PARONETTO (1962)

114 SINDROME DE SENSIBILIDAD A MULTIPLES SUSTANCIAS QUIMICAS
EXPOSICION A SUSTANCIAS QUIMICAS SENSIBILIZA A CIERTOS INDIVIDUOS EXPOSICIONES SUBSIGUIENTES A CANTIDADES PEQUEÑAS EL INDIVIDUO MUESTRA UNA REACCION ADVERSA CONGESTION NASAL CEFALEA FALTA DE CONCENTRACION FATIGA Y PERDIDA DE LA MEMORIA REACCION INFLAMATORIA INESPECIFICA A IRRITANTES DE BAJO NIVEL (INFLAMACION NEUROGENA) INDUCCION DE CAMBIOS DURADEROS DE LA ACTIVIDAD LIMBICA Y NEURONAL (IGNICION)

115 NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
1970 INMONOTOXICOLOGIA 1980 SIDA 1990 ENFERMEDADES MEDIADAS POR EL SISTEMA INMUNE: HIPERSENSIBILIDAD, AUTOINMUNIDAD BIOTECNOLOGIA RIESGOS A LA SALUD HUMANA DE ALIMENTOS TRANSGENICOS REDUCCION DE ANIMALES DE INVESTIGACION

116 NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
BIOLOGIA MOLECULAR CITOCINAS FACTORES DE TRANSCRIPCION PROTEOMICAS GENOMICA MODELOS ANIMALES TECNOLOGIA TRANSGENICA RATAS CON INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS

117 NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
DESARROLLO DE LA INMUNOTOXICOLOGIA EFECTOS DE LOS XENOBIOTICOS SOBRE EL ORIGEN DEL SISTEMA INMUNE INCLUYEN PERODO PRENATAL (IN UTERO) PERIODO PERINATAL <36 hs DE EDAD PERIODO NEONATAL

118 NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
HIPERSENSIBILIDAD SISTEMICA FALTA DE BUENOS MODELOS PRECLINICOS PARA PREDECIR UNA RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD SISTEMICA PARTICULARMENTE A QUIMICOS DE ADMINISTRACION ORAL ALIMENTOS CON MODIFICACIONES PROTEICAS Y GENETICAS SON NECESARIAS PRUEBAS MAS PREDICTIVAS PARA DROGAS ANTIGENICAS O HIPERSENSIBILIDAD EN HUMANOS

119 NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
TOXICOLOGIA COMPUTACIONAL PREDECIR LA POTENCIAL ACTIVIDAD BIOLOGICA Y TOXICA DE LOS QUIMICOS PREDECIR LOS EFECTOS ADVERSOS POTENCIALES REDUCE LA UTILIZACON DE ANIMALES DE EXPERIMENTACION ES UN ASPECTO PROMISORIO EN LA IDENTIFICACION, PREDICCION DE SENSIBILIZANTES QUIMICOS

120 NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
BIOMARCADORES SENSIBLE ESPECIFICO RELEVANTE REPRODUCIBLE MEDIBLE

121 NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
VALORACION DE RIESGO LOS QUIMICOS PUEDEN PERTURBAR EL SISTEMA INMUNE DE ANIMALES LA PERTURBACION DE LA FUNCION INMUNE ES CORRELACIONADA CON UN INCREMENTO EN EL RIESGO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS LA PERTURBACION EN LA FUNCION INMUNE PUEDE OCURRIR EN LA AUSENCIA DE CUALQUIER EFECTO CLINICO OBSERVABLE