TRATAMIENTO HEPATITIS VIRALES

TRATAMIENTO HEPATITIS VIRALES
Dr. Ezequiel Ridruejo. Sección Hepatología, Departamento de Medicina Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”. Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Universitario Austral. AMA. Julio 2015

TRATAMIENTO HEPATITIS VIRALES
HEPATITIS B HEPATITIS C VACUNAS

TRATAMIENTO HEPATITIS B

Tratamiento Hepatitis B
Indicaciones de tratamiento Esquemas terapéuticos de primera elección Resultados estudios clínicos Aplicación resultados de estudios clínicos Evolución de la enfermedad Vida real: eficacia, seguridad, duración de la respuesta

Impacto Global de la Infección por HBV
Casi la mitad de la población mundial vive en regiones de alta prevalencia El HBV es causa establecida de: hepatitis crónica y cirrosis 80% de los casos de carcinoma hepatocelular (HCC) 1.2 millón de muertes/año (10a causa) 25–40% muere por cirrosis o HCC 2 billones con evidencias de infección por HBV HBV Is a Major Global Health Concern Chronic HBV is a major global health concern. This slide presents some of the statistics: Almost half of the world’s population lives in an area with high HBV prevalence1 Two billion people worldwide have evidence of HBV infection1 There are approximately 350 million people chronically infected with HBV,2 of whom 75% are in Asia. HBV infection accounts for more than 1 million deaths per year worldwide.3 Chronic HBV infection is defined as being positive for hepatitis B surface antigen (HBsAg) for >6 months. HBV is an established cause of chronic hepatitis and cirrhosis. HBV is estimated to be responsible for up to 80% of hepatocellular carcinomas. HBV is second only to tobacco among known human carcinogens4 WHO and CDC fact sheets, available at and McMahon BJ. Epidemiology and natural history of hepatitis B. Semin Liver Dis. 2005;25 Suppl 1:3-8. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat. 2004;11:97–107. WHO. WHO/CDS/LYO/2002.2:Hepatitis B. Available at Accessed September 30, 2005. Aproximadamente 350 millones con HBV crónica (75% en Asia) Población Mundial : 6 billones McMahon BJ. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):3-8. WHO. WHO/CDS/LYO/2002.2:Hepatitis B. Available at Accessed September 30, 2005.

Hepatitis B: Historia Natural Enfermedad de Curso Clínico Variable
Cirrosis Compensada Resolución Estabilización Infección Aguda Hepatitis Crónica Cirrosis Cancer Muerte Portador Crónico Progresión Cirrosis Descompensada 30–50 Años Feitelson et al, Lab Invest Fattovich et al, Sem Liver Dis. 2003;23:47-58.

INDICACIONES DE TRATAMIENTO

HBV: Poblaciones Diferentes
Poblaciones de Pacientes en Hepatitis B Marcador Immuno Tolerante HCB HBeAg+ Portador Inactivo HBsAg HCB HBeAg – HBsAg + HBeAg – Anti-HBe ALT Normal  HBV DNA (UI/mL) > 105 < 103 > 104 Histología Normal/Leve Activa 1. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50: 2. EASL. J Hepatol. 2012;57: 3. Acta Gastroenterol Latinoam 2013;43:59-74. 4. Degerekin B, et al. Hepatology. 2009;S129-S137.

HBV crónica: Dos Poblaciones Diferentes
HBeAg positivo Conocido como “wild type” AntiHBe negativo HBV DNA > 20,000 UI/mL (> 105 copias/mL) HBeAg negativo Conocido como “mutante precore” AntiHBe positivo HBV DNA > 2,000 UI/mL (> 104 copias/mL) HBeAg, hepatitis B e antigen; HBV, hepatitis B virus. Hepatitis B e antigen–positive hepatitis is also known as wild-type hepatitis B. In these individuals, antibody to HBeAg is negative. These individuals are characterized by very high HBV DNA levels, typically far greater than 20,000 IU/mL. By contrast, HBeAg‑negative disease (often described as the “precore mutant”) is characterized by presence of HBe antibody and a relatively lower level of HBV DNA. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2: Chu CJ, et al. Gastroenterology. 2003;125:

Candidatos a Tratamiento en Hepatitis Crónica B: Guías
HBeAg Positivo HBeAg Negativo HBV DNA, UI/mL ALT AASLD 2009[1] > 20,000 > 2 x LSN o biopsia positiva* ≥ 20,000 ≥ 2 x LSN o biopsia positiva* EASL 2012[2] > 2000 > LSN AAEEH 2013[3] ≥ 2,000 >LSN o biopsia positiva# ≥ 2000 NIH Consensus Conference 2009[4] ≥ 2 x LSN o biopsia positiva* AASLD; American Association for the Study of Liver Diseases; ALT, alanine aminotransferase; APASL, Asian Pacific Association for the Study of the Liver; EASL, European Association for the Study of the Liver; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBV, hepatitis B virus; NIH, National Institutes of Health; ULN, upper limit of normal. We will now discuss how to use these tools to determine treatment candidacy. Several guidelines are available to help guide this decision. The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) guidelines are used commonly in the United States, but many clinicians also look to the European Association for the Study of the Liver guidelines, the Asian Pacific Association for the Study of the Liver guidelines, or the statement from the National Institutes of Health. Each guideline uses similar principles to determine candidacy, with some slight differences, as shown in this table. For simplicity, we will focus on the AASLD guidelines. This table is split into HBeAg-positive and HBeAg-negative disease. Among HBeAg-positive individuals, the key cutoffs for determining treatment candidacy are an HBV DNA level of 20,000 IU/mL and an ALT of more than 2 times the upper limit of normal or moderate to severe inflammation or significant fibrosis by biopsy. Among HBeAg-negative individuals, the factors for determining treatment candidacy are essentially the same when the AASLD guidelines are used. *Inflamación moderada/severa o fibrosis significativa. # ≥A2 o ≥F2 1. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50: 2. EASL. J Hepatol. 2012;57: 3. Acta Gastroenterol Latinoam 2013;43:59-74. 4. Degerekin B, et al. Hepatology. 2009;S129-S137. 10

Objetivos del Tratamiento
HBeAg positivo: Negativización del HBeAg  seroconversión y supresión sostenida del HBV DNA La seroconversión suele ser durable HBeAg negativo: Seroconversión del HBeAg no es un objetivo !! Supresión sostenida del HBV DNA sí lo es !! Recaídas frecuentes al D/C terapia oral por lo que se debe administrar por tiempos prolongados EVITAR LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD HEPATICA

ESQUEMAS TERAPÉUTICOS DE PRIMERA ELECCIÓN

HBV: Tratamientos disponibles (2015)
Schering-Plough PPT Template 4/18/2017 8:32 PM HBV: Tratamientos disponibles (2015) Peginterferon alfa-2a Entecavir Lamivudina Tenofovir 1990 1998 2002 2005 2006 2008 Interferon alfa-2b Adefovir Telbivudina HBV, hepatitis B virus. There are 7 approved antivirals for hepatitis B, including 2 interferon-based and 5 oral medications: interferon alfa-2b, lamivudine, adefovir, peginterferon alfa-2, entecavir, telbivudine, and tenofovir. 13

HBV: Tratamientos disponibles (2015)
Schering-Plough PPT Template 4/18/2017 8:32 PM HBV: Tratamientos disponibles (2015) Peginterferon alfa-2a Entecavir Tenofovir 1990 1998 2002 2005 2006 2008 HBV, hepatitis B virus. There are 7 approved antivirals for hepatitis B, including 2 interferon-based and 5 oral medications: interferon alfa-2b, lamivudine, adefovir, peginterferon alfa-2, entecavir, telbivudine, and tenofovir. 14

PegIFN vs Análogos Nucleó(t)ido
A favor En contra Tratamiento finito Sin resistencia Mayor tasa de perdida de HBeAg en 1 año Mayor tasa de perdida de HBsAg con tratamiento corto* Administración SC EAs frecuentes Contraindicado en pacientes con cirrosis, embarazo, hepatitis B aguda, e inmunosuprimidos Administración VO EAs infrecuentes Seguros en todos los estadios de la enfermedad, incluyendo cirrosis descompensada† Seguros en inmunosuprimidos Algunas drogas seguras en el embarazo Tratamiento largo o por tiempo indefinido Potencial desarrollo de resistencia AEs, adverse events; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; pegIFN, peginterferon; PO, orally; SQ, subcutaneously. This slide reviews the advantages and disadvantages of peginterferon vs nucleos(t)ide analogue therapy and the situations in which each might be the ideal choice for a patient. The advantage of peginterferon is that it requires a finite course of therapy of 1 year. In addition, there is no resistance associated with the use of peginterferon. However, it requires subcutaneous administration, causes more frequent adverse events, and is contraindicated in certain cases. By contrast, nucleos(t)ide analogues are administered orally and are very well tolerated and safe to use in most patients. The disadvantages include the potential for drug resistance and the requirement for long-term therapy. *Especialmente en HBeAg-positivo con infección por genotipo A. † Reporte reciente de acidosis láctica. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50: Lok AS. Hepatology. 2010;52: Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135: Lange CM, et al. Hepatology. 2009;50:

¿Cómo Usar Entecavir o Tenofovir?
Dosis y administración Entecavir: oral Pacientes naïve de lamivudina:0.5 mg día Pacientes resistentes a lamivudina: 1.0 mg día Ajuste de dosis si eGFR < 50 mL/min Tenofovir: oral 300 mg día eGFR, estimated glomerular filtration rate; QD, once daily. This slide reviews the dosage and administration for entecavir and tenofovir. For patients naive to lamivudine therapy, the recommended entecavir dosing is 0.5 mg/day. The recommended dosage is increased to 1 mg/day for individuals who are refractory or resistant to lamivudine. Tenofovir is administered at 300 mg/day orally. Dosing should be adjusted for both medications if the estimated glomerular filtration rate is < 50 mL/min Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

¿Cómo Usar Entecavir o Tenofovir?
Duración, según objetivos terapéuticos HBeAg positivo: continuar tratamiento hasta HBV DNA no detectable y lograr seroconversión HBeAg; continuar por ≥ 6-12 meses luego de la aparición de antiHBe (tratamiento de consolidación) Monitoreo estricto de la recaída luego de la discontinuación del tratamiento HBeAg negativo: continuar tratamiento hasta el clearance del HBsAg HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen. Duration of therapy with entecavir or tenofovir is based on clinical endpoints. For HBeAg-positive individuals, treatment should be until HBV DNA is undetectable and HBeAg seroconversion has taken place. Moreover, once HBeAg seroconversion has occurred, it is important to continue therapy for an additional 6-12 months of consolidation therapy. Close monitoring for relapse is required following discontinuation. Because there is no defined endpoint for HBeAg-negative individuals, therapy should be continued long-term and indefinitely, unless the rare event of HBsAg clearance occurs. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

Monitoreo de los Pacientes Tratados con Análogos Nucleós(t)ido
Intervalo de tiempo Monitoreo Cada 12 semanas Hepatograma Creatinina (especialmente con TDF o ADV) Cada semanas HBV DNA Cada 24 semanas HBeAg/antiHBe (en HBeAg positivo) HBsAg/antiHBs ADV, adefovir; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; q, every; TDF, tenofovir. Patients receiving therapy should be continually monitored. Every 3 months, a liver panel and serum creatinine should be evaluated, and HBV DNA level should be monitored every 3-6 months. Individuals who are HBeAg positive should be evaluated for HBeAg and anti-HBe every 6 months. Among patients with suppressed HBV DNA, HBsAg should be evaluated annually. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

¿Cuando Considerar PegIFN?
Predictores de respuesta favorables [1,2] HBV DNA bajo* ALT elevada* Genotipo A o B > C o D[3-5] Enfermedad hepática leve-moderada Características demográficas especificas del paciente [1,2] Generalmente jóvenes Mujeres jóvenes que planean embarazo en el futuro cercano Sin comorbilidades Preferencia del paciente [1,2] Co- infección HCV ALT, alanine aminotransferase; HCV, hepatitis C virus; pegIFN, peginterferon. The most favorable candidates for peginterferon are those with a lower HBV DNA level, high ALT, and HBV genotype A or B rather than C or D, and those without advanced disease. *También predictores de respuesta a análogos nucleós(t)ido. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50: 2. Lok AS. Hepatology. 2010;52: 3. Janssen HL, et al, Lancet. 2005;365; 4. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352: 5. Flink HJ, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:

¿Cómo Usar PegIFN alfa-2a/b?
Dosis/administración 180 µg/sem o 1.5 mcg/kg/ sem inyección SC Duración 48 semanas Objetivos terapéuticos: como determinar la respuesta o la falla Duración fija; no esta basada en objetivos terapéuticos Respuesta virológica definida por disminución HBV DNA a niveles no detectable al final del tratamiento y pérdida de HBeAg en pacientes HBeAg positivo HBeAg, hepatitis B e antigen; PCR, polymerase chain reaction; pegIFN, peginterferon; SQ, subcutaneously. This slide reviews how peginterferon is dosed and administered. Peginterferon is dosed at 180 μg/week subcutaneously for 48 weeks. Virologic response to therapy is defined as a decrease in serum HBV DNA to undetectable levels by polymerase chain reaction at end of treatment and loss of HBeAg in patients who were initially HBeAg positive. Virologic response to therapy is defined as a decrease in serum HBV DNA to undetectable levels at end of treatment and loss of HBeAg in patients who were initially HBeAg positive. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

RESULTADOS ESTUDIOS CLÍNICOS

HBV DNA no detectable en Pacientes HBeAg-Negativo
No son trials “head-to-head”; diferentes poblaciones de pacientes y diseño de trials Tratamiento Extendido con Análogos Nucleós(t)ido vs Tratamiento de Duración Limitada (1 Año) con Peginterferon 100* 100 93 96 90 91 87 80 Entecavir Tenofovir Peginterferon 63 60 HBV DNA no detectable (%) HBeAg, hepatitis B e antigen; HBV, hepatitis B virus. Among HBeAg-negative patients receiving recommended first-line therapies, viral suppression rates vary among agents. In trials evaluating the use of entecavir and tenofovir in this setting, between 87% and 100% of patients sustained undetectable HBV DNA over the first 3 years of therapy. Use of peginterferon in HBeAg-negative patients has resulted in HBV DNA negativity in 63% of patients at the end of Year 1. However, this rate fell significantly over the second and third years of follow-up to 15% to 16%. Note that this reduction occurred as patients discontinued their peginterferon therapy, whereas patients treated with oral agents remained on therapy in Years 2 and 3. For more information, go online to: For more information, go online to: 40 20 15 16 NA 1 Año 2 Años 3 Años *Estudio unicéntrico. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50: Marcellin P, et al. AASLD Abstract 146. Marcellin P, et al. AASLD Abstract 481. Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2009;136: Baqai S, et al. AASLD Abstract 476. Lai CL, et al. Hong Kong International Liver Congress 2006.

Tasa de Seroconversion HBeAg en el Tiempo en Pacientes HBeAg-Positivo
No son trials “head-to-head”; diferentes poblaciones de pacientes y diseño de trials Tratamiento Extendido con Análogos Nucleós(t)ido* vs Tratamiento de Duración Limitada (1 Año) con Peginterferon 100 80 Entecavir Tenofovir Peginterferon 60 Seroconversión HBeAg (%) 39 40 35 31 29-32 26 26 HBeAg, hepatitis B e antigen; HBV, hepatitis B virus. In HBeAg-positive patients, use of the 3 recommended first-line agents—entecavir, tenofovir, and peginterferon—has resulted in HBeAg seroconversion rates between 21% and 27% at 1 year of treatment. Rates have been observed to increase over time so that by Year 3-4, seroconversion rates were 39% with entecavir, 26% with tenofovir, and 35% with peginterferon. Note that the increase in seroconversion rates in patients who were treated with peginterferon continued long after treatment had been discontinued. For more information, go online to: 22-27 21 22 20 1.0 Año Años Años *Con HBV DNA no detectable sostenido. Chang TT, et al. J Viral Hepat. 2009;16: Chang TT, et al. AASLD Abstract 109. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352: Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359: Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135; Heathcote J, et al. AASLD Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365;

Tasa de Clearance HBsAg en el Tiempo en Pacientes HBeAg-Positivo
No son trials “head-to-head”; diferentes poblaciones de pacientes y diseño de trials Tratamiento Extendido con Análogos Nucleós(t)ido* vs Tratamiento de Duración Limitada (1 Año) con Peginterferon 100 80 Entecavir Tenofovir Peginterferon 60 Clearance HBsAg (%) 40 HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus. A similar pattern has been reported for surface antigen loss in HBeAg-positive patients treated with recommended first-line agents, albeit at lower levels. At the first year of treatment, the level of surface antigen loss was low, between 2% and 5%. This rate increased through the second, third, and fourth years of therapy so that by Year 3-4, surface antigen loss was reported in 8% of patients treated with tenofovir or peginterferon. 20 8 8 3 5 5 6 6 2 NA 1.0 Año Años Años *Con HBV DNA no detectable sostenido. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354: Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359: Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135; Gish R, et al. Gastroenterology. 2007;133: Heathcote J. AASLD Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365:

Resistencia a 5 Años en Pacientes Naïve de Tratamiento Nucleós(t)ido
100 80 70 60 Tasa de Resistencia Acumulada (%) 40 29 One major challenge with oral antivirals is the potential for resistance. This slide shows the 5-year cumulative incidence rate of resistance among previously nucleos(t)ide-naive individuals receiving oral antiviral therapy. With lamivudine, 70% of these people will develop resistance within 5 years—a very high proportion of patients. The 5-year cumulative incidence of resistance with adefovir is 29%, whereas the 2-year cumulative incidence is 17% with telbivudine. Both entecavir and tenofovir have very high barriers to resistance, with only 1.2% and 0% cumulative incidence of resistance through Year 5, respectively. This is a major reason why these 2 agents are preferred as first-line therapy for hepatitis B. 17 20 1.2 Lamivudina[1] Adefovir[1] Telbivudina*[1] Entecavir[1] Tenofovir[2] *Tasa con Telbivudina determinada al año 2. EASL. J Hepatol. 2009;50: Marcellin P, et al. AASLD Abstract 1375.

Respuesta a la Semana 48-52 (%)
Entecavir vs Tenofovir: cualquiera es excelente para la mayoría de los pts Parametro Entecavir Tenofovir ↓Log HBV DNA a la semana HBeAg positivo 6.9 6.2 HBeAg negativo 5.0 4.6 Resistencia Genotípica, % NA naïve 1.2 (5 a) 0 (3 a) Lamivudina resistente 51 (5 a) NR Embarazo Clase C Clase B EAs Ninguno Toxicidad Renal; ↓ DMO 25 21 21 20 Entecavir Tenofovir 15 Respuesta a la Semana (%) 10 AEs, adverse events; BMD, bone mineral density; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; NA, nucleos(t)ide analogue. This slide compares the features for entecavir and tenofovir, both excellent options for hepatitis B therapy. With both medications, the rate of HBeAg seroconversion among HBeAg-positive patients is approximately 21% after 1 year. Rates of HBsAg loss are similar and low for both medications in both HBeAg-positive and HBeAg-negative patients. They have similar antiviral efficacy and, as shown in the previous slide, low rates of resistance. However, because entecavir shares some cross-resistance with lamivudine, the rate of resistance to entecavir among lamivudine-experienced patients is high at 51% after 5 years. 5 3 2 < 1 Seroconversión HBeAg HBsAg negativo HBsAg negativo HBeAg Positivo HBeAg Negativo Lok AS. Hepatology. 2010;52:

APLICACIÓN RESULTADOS DE ESTUDIOS CLÍNICOS
EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD

REVEAL: Niveles de HBV DNA y Riesgo de Cirrosis en el Tiempo
HBV DNA ~ 2000 IU/mL (≥ 104 copias/mL) es un predictor independiente de desarrollo de cirrosis. Participantes (N = 3582 PacientesT aiwaneses) 9.8 10 8 5.9 6 aRR de Cirrosis* (IC 95%) There are several factors, both host and viral, associated with a higher risk of developing cirrhosis. Factors related to the host are very difficult to modify, but factors related to the virus can be modified with antiviral therapy. Strong evidence shows a clear relationship between higher HBV DNA levels and an increased risk of developing cirrhosis and HCC. Several studies have shown this, including the large natural history REVEAL study that demonstrated a clear relationship between HBV DNA levels and risk of developing cirrhosis over time. Patients with HBV DNA levels higher than approximately 2000 IU/mL (~ 104 copies/mL) are at increased risk of developing cirrhosis; indeed, this is an independent predictor of cirrhosis development. These natural history data highlight the opportunity to intervene with antiviral therapy. By suppressing HBV DNA through the use of potent HBV therapy, it has become apparent that it is possible to reduce the risk of liver disease progression. 4 2.5 2 1.4 1.0 < 300 10,000-99,999 100, ,999 ≥ 1 milllón HBV DNA (copias/mL) *Ajustado por edad, sexo, consumo de tabaco y alcohol. loeje UH, et al. Gastroenterol. 2006;130:

Tratamiento Exitoso de Hepatitis B Mejora los Objetivos Terapéuticos
Supresión HBV con análogos nucleós(t)ido reduce el riesgo de descompensación hepática y HCC en pts con fibrosis avanzada o cirrosis[6] 25 20 15 10 5 n = 43 Placebo P = .001 Pts con Progresión de Enfermedad (%) n = 173 HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; CHB, chronic hepatitis B. A landmark study performed in 2004 provided proof of concept that HBV DNA suppression with nucleos(t)ide analogue therapy could reduce liver disease progression, even though this original study used a relatively weak antiviral drug, lamivudine, that is associated with a high rate of resistance emergence. Patients with hepatitis B and advanced fibrosis or cirrhosis (Ishak fibrosis score of at least F4) were randomized to receive placebo or lamivudine treatment for at least 5 years. The study was prematurely ended at Year 3, when lamivudine showed superior efficacy in controlling liver disease progression. Specifically, patients in the lamivudine treatment cohort had less disease progression than patients treated with placebo, including lower rates of hepatic decompensation and HCC. This was the first study to demonstrate that an oral antiviral agent not only can suppress HBV replication, but also can modify the natural history of chronic hepatitis B. Lamivudina n = 122 n = 198 n = 385 n = 417 6 12 18 24 30 36 Kaplan-Meier Estimando el Tiempo a la Progresión de Enfermedad en Asiáticos con HBV (Meses) Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351: 29

96% de los Pts Tratados con TDF Fibrosis Estable o Mejor a 5 Años
Pts con Score Ishak ≥ 4: 38% antes del tratamiento, 12% a los 5 años Pts con cirrosis (Ishak score ≥ 5): 28% antes del tratamiento, 8% a los 5 años (n=96) P < .001 P < .001 Score Ishak Fibrosis 100 12% 6 5 4 3 2 1 80 38% 60 Pacientes (%) Improvement in fibrosis was the most important result from this study. At baseline, approximately 38% of patients had an Ishak score > 4, indicating bridging fibrosis or liver cirrhosis.[17] After 5 years of treatment, the majority of patients had improvement in fibrosis with only 12% of patients having an Ishak score > 4. 40 63% 20 39% Basal Año 1 Año 5 N = 348 biopsias Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:

Score de Fibrosis Ishak Basal
Mejoría en la Fibrosis a los 5 Años según el Score de Fibrosis Ishak Basal 100 Sin mejoría histológica Mejoría histológica 80 60 Pacienets (%) 40 Improvement in fibrosis was also evaluated based on the baseline fibrosis score to determine the degree of improvement over time. Patients with more advanced fibrosis (ie, Ishak scores of 4, 5, or 6), showed the greatest histologic improvement. Among this group with bridging fibrosis or cirrhosis, the majority showed histologic improvement whereas a smaller, although still significant, proportion of patients with scores of 1 or 2 showed improvements. 20 n = 10 126 79 37 19 77 1 2 3 4 5 6 Score de Fibrosis Ishak Basal Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:

Impacto de TDF en Fibrosis a 5 Años en Pts con Cirrosis Basal
74% (n/N = 71/96) de los pts tenían score de fibrosis Ishak ≤ 5 a 5 años 73% (n = 70) disminución ≥ 2 puntos 25% (n = 24) sin cambios 1% (n = 1) aumento de 1 punto Cambio desde Basal en Score Fibrosis Pts con Cirrosis Basal (N = 96) +1 The 96 patients with baseline cirrhosis (Ishak score of ≥ 5) were analyzed for changes in fibrosis after 5 years of tenofovir treatment. Results clearly show the change from baseline in fibrosis with the majority of patients having an improvement of 3-4 points on the fibrosis score which indicates a resolution of cirrhosis. Only 1 of 96 patients had a poorer score on biopsy. n = 24 n = 1 -1 n = 1 -2 n = 14 -3 n = 41 -4 n = 15 -5 Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:

Respuesta Histológica con ETV
100 Sem 48 96 Biopsia a largo plazo* 88 80 73 60 Pacientes (%) 40 ETV , entecavir. In the entecavir study, histologic improvement was measured not only by fibrosis level, but also by inflammatory activity. Ninety six percent of patients showed both an improvement in necroinflammatory activity and no worsening of fibrosis, as indicated in the left figure, and 88% of patients showed fibrosis improvement as shown alone on the right. Although it is easier to improve inflammation with antiviral therapy, it is more difficult to improve fibrosis, which is a risk factor for developing future complications. 32 20 n = 41 55 18 50 Mejoría Histológica Mejoría de la Fibrosis *Mediana de la duración con ETV al momento de biopsia a largo plazo: 280 semanas (~ 6 años; rango: 3-7 años) Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:

Todos los Pts Tratados con ETV Tuvieron Fibrosis Estable o Mejor
Todos los pacientes fibrosis avanzada/cirrosis (score fibrosis Ishak ≥ 4) basal tuvieron al menos un 1 punto de reducción (mediana del cambio: -1.5) Pacientes fibrosis avanzada/cirrosis basal, n = 10 Score Fibrosis Ishak 60 6 5 4 3 2 1 0 Sin datos 50 40 Both the entecavir and tenofovir studies demonstrated similar results in improving fibrosis. One major difference was in the size of the studies. The number of patients with fibrosis in the entecavir study is small—there were 57 long-term biopsy patients and only 10 patients had baseline cirrhosis. In contrast to the tenofovir analysis, where the percentage of patients per category was shown, the entecavir figure shown here indicates the number of patients per category. The results are less robust only because the number of patients is small, although the trend is the same. Pacientes (n) 30 20 10 Basal Sem 48 Largo Plazo N = 57 biopsias Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:

Impacto de ETV en Fibrosis en Pts con Fibrosis Avanzada/Cirrosis Basal
100% (N = 10) de los pts con score fibrosis Ishak < 5 y una disminución ≥ 1 punto luego de ETV a largo plazo Mediana del cambio desde basal: 2.2 Ptes con fibrosis avanzada/cirrosis (N = 10) Cambio en Score Fibrosis desde Basal +1 -1 ETV, entecavir. Ten patients entered the entecavir study with baseline cirrhosis (Ishak score of > 4). After long-term entecavir treatment, one half of these patients had a decrease of 2-4 points in their fibrosis score. Although the results are very similar to the tenofovir study, it is important to remember the results in this study are based on a very small number of individuals. However, it is notable that both studies demonstrated that fibrosis regulation and cirrhosis regression was possible when patients achieved complete viral suppression with antiviral therapy. n = 5 -2 -3 n = 1 -4 n = 1 n = 3 -5 *Mediana de duración de ETV al momento de la biopsia de largo plazo: 277 semanas (rango: ); biopsias de largo plazo tomadas a las 288 ± 24 semanas. Schiff ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9:

Tratamiento HBV y HCC Pts tratados con ETV o TDF Incidencia anual HCC
0.01% -1.4% no-cirróticos. 0.9% -5.4% cirróticos. Reducción riesgo HCC ~30% no-cirróticos. ~80% cirróticos. Ridruejo E. Expert Opin Drug Saf. 2015;14(3) Papatheodoridis GV, et al. J Hepatol. 2015;62(4)

APLICACIÓN RESULTADOS DE ESTUDIOS CLÍNICOS
VIDA REAL

VIDA REAL: EFICACIA Y SEGURIDAD

Effectiveness of entecavir in chronic hepatitis B NUC naïve patients in routine clinical practice
Ridruejo E, et al. Int J Clin Pract. 2011;65(8)

Efficacy and safety of long term entecavir in chronic hepatitis B treatment naïve patients in clinical practice Ridruejo E, et al. Ann Hepatol. 2014;13(3)

Tratamiento HBV con ETV en la Práctica Clínica
Ridruejo E, et al. World J Gastroenterol. 2014;20(23):

Tratamiento HBV con TDF en la Práctica Clínica
Ridruejo E, et al. World J Gastroenterol. 2014;20(23):

Tratamiento HBV con ETV y TDF en la Práctica Clínica
Eficacia similar a trials de registro Seguros en la práctica clínica Sin efectos adversos Sin reportes de efectos adversos nuevos Ridruejo E. World J Gastroenterol. 2014;20(23): Pol S, Lampertico P. J Viral Hepat. 2012;19: Ridruejo E, et al. Expert Opin Drug Saf May;11(3):

VIDA REAL: DURACIÓN DE LA RESPUESTA

Relapse rates in chronic hepatitis B naïve patients after discontinuation of antiviral therapy with ETV Ridruejo E, et al. J Viral Hepat. 2014;21(8)590-6.

Duración de la Respuesta luego del Tratamiento HBV con Diferentes NUCs
He D, et al. Clin Microbiol Infect 2014;20(10) Ridruejo E, et al. J Viral Hepat 2014;21(8)590-6. Chi H, et al. Aliment Pharmacol Ther 2015;41(9) Song MJ et al. World J Gastroenterol 2012;18(43)

Duración de la Respuesta luego del Tratamiento HBV con Diferentes NUCs
Duración de la respuesta en HBV tratados con diferentes NUC depende de la duración del tratamiento de consolidación Como mínimo 1 año luego de seroconversión Mantener criterios de suspensión En HBeAg +: negativización HBeAg En HBeAg -: negativización HBsAg He D, et al. Clin Microbiol Infect 2014;20(10) Ridruejo E, et al. J Viral Hepat 2014;21(8)590-6. Chi H, et al. Aliment Pharmacol Ther 2015;41(9) Song MJ et al. World J Gastroenterol 2012;18(43)

Conclusiones Selección del paciente: ¿A quién tratar?
Selección del tratamiento: ¿Con qué tratar? NUCs (ETV o TDF) vs PEG IFN Estudios clínicos muestran: Respuesta virológica adecuada Mejoría de la fibrosis y reversión de la cirrosis Reducción progresión enfermedad Disminución significativa HCC (continuar screening, especialmente en cirrosis)

Conclusiones Validación de los resultados en la “vida real” Eficaz
Seguro Respuesta duradera Tratamiento de consolidación Seguimiento luego de la suspensión

TRATAMIENTO HEPATITIS C

Prevalencia Global: 170.000.000 de pacientes infectados
Epidemiología Global Asia 60 M Europa 9 M América del Norte 3-4 M Sudeste Asiático 30-35 M Africa 30-40 M Prevalencia Global: de pacientes infectados Australia 0.2 M Sudamérica 12-15 M World Health Organization. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75(3):17-28.

Epidemiologia América Latina
Prevalencia LatAm: 12/ de pacientes infectados Kershenobich D, et al. Liver Int. 2011;31(Suppl 2):18-29.

Historia Natural HCV Infección aguda HCV
Resolución espontánea 10% a 50% Hepatitis crónica C 50% - 90% Cirrosis 5% - 25% Estable 75% - 95% Con respecto a la historia natural de la enfermedad, sabemos que, aunque muchas personas con infección aguda por el VHC no presentan síntomas y no buscan atención médica, algunos individuos con infección aguda-entre 10% y 50%, presentan una resolución espontánea de la infección. La mayoría-un 50% a 90%, llegan a desarrollar una infección crónica, que también suele ser asintomática hasta sus últimas etapas. La mayoría de las personas con infección crónica permanecen estables en el tiempo, los estudios de la historia más natural indican que el 5% a 25% desarrollará cirrosis en promedio, un período de 20 años. Por otra parte, aunque la mayoría de las personas que desarrollan cirrosis se mantienen estables, existe un riesgo significativo de desarrollar cáncer de hígado o descompensación, resultando ser del 1% al 3% por año. HCC o Decompensación 1% - 3%/ año Estable 97% - 99%/ año Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9: Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8: Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S35-S46. Liang TJ, et al. Ann Intern Med. 2000;132: Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112: 60

Progresión a la Cirrosis: Velocidad
Intermedia Rápida Lenta Metavir Duración (años) Factores asociados con la velocidad de progresión: edad mayor a 40 años al momento de la infección, consumo de OH >50 g, masculino. Poynard T et al. Lancet . 1997;349(9055):

Sobrevida en Pacientes Cirróticos
Probabilidad de Sobrevida Compensada 100 Después de una complicación mayor 80 60 Pacientes (%) 40 20 Once any of these decompensating events occurs, patients fall down a slippery slope, as this study of the natural history of patients with HCV‑related cirrhosis clearly demonstrates. As shown, survival rates for patients with compensated liver function (shown in blue) remained quite high over a 10‑year period. By contrast, once a first complication occurred, the survival dropped off dramatically, such that the survival rate was only 50% at 5 years in this group of patients (shown in orange). Therefore, the onset of any decompensating event is clearly an ominous sign for persons with HCV‑related cirrhosis. 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Meses Pacientes en Riesgo Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112(2): 62

Causas de Muerte en LatAm
Sistema Regional de Mortalidad, Pan American Health Organization.

Tasa de mortalidad en USA, 1999-2007
HIV 6 5 4 Hepatitis C Tasa cada 100,000 Personas/año 3 2 Hepatitis B 1 Si bien el numero total de infecciones por vhc en el mundo esta disminuyendo el numero total de casos con enfermedad hepatica avanzada se espera que se incremente. Anio 0,18 muertes cada por hepatitis C 0, 21 muertes cada 100,000 por VIH 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Año Ly KN, et al. Ann Intern Med. 2012;156:

Mortalidad en Hepatitis C
200,000 Carcinoma Hepatocelular Cirrosis Descompensada 150,000 Número de pacientes 100,000 50,000 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 Año Davis GL, et al, Gastroenterol 2010;138:513–521.

Mortalidad en Hepatitis C
Seguimiento 12,126 personas con HCV en Chronic Hepatitis Cohort Study (CHeCS) Riesgo relativo de cáncer ajustado a la edad: hepático (RR, 29.6 [IC95%, ]), oral (5.2 [ ]), recto (2.6 [ ]), LNH (2.3 [ ]), y páncreas (1.63 [ ]). Edad más joven al diagnóstico y a la muerte que la población general. Allison RD et al. J Hepatol. 2015 Apr 30. [Epub ahead of print]

Comorbilidad Extrahepática en Hepatitis C
Mayor riesgo de IRC: HR, 1.53; 95% CI, ; P = Edad > 50: HR, 7.77; 95% CI, ; P < Mayor riesgo de DBT: controversial. Solo en pacientes con ALT elevada. RVS reduce DBT: Mayor riesgo de enfermedad ateroesclerótica coronaria y carotidea: controversial. RVS reduce riesgo. Su FH et al. Am J Kidney Dis. 2012;60(4): Ruhl CE, et al. Hepatology. 2014;60(4): Montenegro L et al. Am J Gastroenterol. 2013;108(7): Petta S et al. Gut .2014;63(3):

Objetivo del Tratamiento: Impacto en la Historia Natural HCV
Infección aguda HCV TRATAMIENTO Resolución espontánea 10% to 50% Hepatitis crónica C 50% - 90% Cirrosis 5% - 25% Estable 75% - 95% Con respecto a la historia natural de la enfermedad, sabemos que, aunque muchas personas con infección aguda por el VHC no presentan síntomas y no buscan atención médica, algunos individuos con infección aguda-entre 10% y 50%, presentan una resolución espontánea de la infección. La mayoría-un 50% a 90%, llegan a desarrollar una infección crónica, que también suele ser asintomática hasta sus últimas etapas. La mayoría de las personas con infección crónica permanecen estables en el tiempo, los estudios de la historia más natural indican que el 5% a 25% desarrollará cirrosis en promedio, un período de 20 años. Por otra parte, aunque la mayoría de las personas que desarrollan cirrosis se mantienen estables, existe un riesgo significativo de desarrollar cáncer de hígado o descompensación, resultando ser del 1% al 3% por año. HCC o Decompensación 1% - 3%/ año Estable 97% - 99%/ año Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9: Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8: Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S35-S46. Liang TJ, et al. Ann Intern Med. 2000;132: Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112: 69

HCV: Objetivo del tratamiento
Respuesta viral sostenida (RVS) = CURA ≠ HBV, ≠ HIV

HCV: Objetivo del tratamiento: Mejoría de los Endpoints Clínicos
Van der Meer AJ, et al. JAMA. 2012;308: 30 20 10 Mortalidad (%) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Años Mortalidad Con RVS Pts en Riesgo, n Sin RVS Con RVS 250 88 207 56 164 40 135 28 Mortalidad Hepática o Trasplante (%) Mortalidad Hepática o Trasplante 229 88 187 56 146 40 119 28 HCC (%) HCC 229 86 191 54 151 39 122 27 Falla Hepática (%) Falla Hepática 216 88 184 56 143 40 113 28 P < .001 CHC, chronic hepatitis C; SVR, sustained virologic response. Graham R. Foster, FRCP, PhD: These data are compelling evidence showing the benefits of clearing hepatitis C. Across the board, mortality is reduced. The need for transplantation is reduced. The development of liver cancer is reduced. The development of liver failure is reduced. So there is absolute consensus that clearing hepatitis C provides very significant healthcare gains. But remember, in patients with cirrhosis, there are risks to therapy.

Impacto del Tratamiento en la Historia Natural HCV: Sub-tratamiento
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) del al 2008. 30,140 participantes, 393 (1.3%) HCV +. Solo 3.7% fueron testeados por factores de riesgo. millones infectados 50% HCV detectados 32% a 38% derivados a tratamiento HCV, hepatitis C virus. 7% a 11% tratados Denniston MM et al. Hepatology. 2012;55(6) Asrani SK, et al. Curr Gastroenterol Rep. 2014;16:381.

Argentina 2004 2006 2021 Prevalencia (%) 1.5 1.45 Prevalencia Incidencia Viremia 13.700 14.300 18.700 Mortalidad 10.700 11.000 19.000 Pacientes Tratados 600 900 Tasa de Tratamiento (%) 0.10 0.15 Brasil 2004 2006 2021 Prevalencia (%) 1.5 1.45 Prevalencia Incidencia Viremia 65.400 71.700 Mortalidad 40.700 50.100 99.900 Pacientes Tratados 4100 22.700 Tasa Tratamiento (%) 0.15 0.79 Mexico 2004 2006 2021 Prevalencia (%) 0.95 1.01 Prevalencia Incidencia Viremia 29.000 31.000 47.700 Mortalidad 24.800 25.300 37.000 Pacientes Tratados 1.400 3.300 Tasa de Tratamiento (%) 0.14 0.33 Kershenobich D, et al. Liver Int. 2011;31(Suppl 2):18-29.

2011 Falta de uso en pacientes infectados 2002 1998 Thomas DL. Nat Med. 2013;19(7):850-8.

HCV 2015: De donde venimos AADs PegIFN RBV IFN 2014 100 2011 90+ 80
2001 70+ IFN 1998 60 55 RVS (%) 1991 42 39 40 34 DAA, direct-acting antiviral; HCV, hepatitis C virus; IFN, interferon; pegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response. So, I think we’re all familiar with the rapid progress of HCV therapy over the last number of years, and it really has been a dramatic change in the treatment landscape. And I think it’s an exciting time to be in this field, where we see treatments going from cure rates of under 10% with standard interferon through expectations of over 90% treatment efficacy now, with the most recently approved direct-acting antivirals in combination with peginterferon and ribavirin. And I think we can expect even similar results with interferon-free regimens in the future. 20 16 6 IFN 6 meses IFN 12 meses IFN/RBV 6 meses IFN/RBV 12 meses PegIFN 12 meses PegIFN/ RBV 12 meses PegIFN/ RBV/ AAD AAD + RBV ± PegIFN Adaptado de US FDA, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting.

Ciclo celular HCV: Targets
Bloqueo complejo replicación, ensamblaje Inhibidores NS5A (-asvir) Unión al receptor y endocitosis Transporte Y liberación Fusión y decapsidación Translación y procesamiento poliproteína ER lumen (+) RNA Ensamblaje del virion DAA, direct-acting antiviral; ER, endoplasmic reticulum; HCV, hepatitis C virus; LD, luminal domain; NS5A/B, nonstructural protein 5A/B. Now, one of the advantages of direct-antivirals for hepatitis C virus is that, unlike some of other virus, like HBV, for example, hepatitis C has a number of potential targets for drug development, and this has led to multiple classes of direct-acting antivirals being developed. So, if we look at this schematic of the HCV life cycle, you can see that after the virus enters the cell, the viral RNA is translated to lead to the viral proteins and then these are chopped up by the virally encoded protease. And of course, the first direct-acting antivirals were inhibitors of the NS3/4A protease. Subsequently, the viral RNA is replicated, and again, the HCV NS5B polymerase has been a target for inhibition, with both nucleotide polymerase inhibitors and nonnucleotide or nonnucleoside polymerase inhibitors, which act by a different mechanism of action but target the same enzyme. In addition, after viral replication occurs, the virus must be assembled and part of the replication complex involved in assembly is the nonstructural 5A protein—or NS5A—and a number of direct-acting antivirals target the NS5A protein. So, at least to date, the DAAs that have gone through clinical development include protease inhibitors, nucleotide and nonnucleotide polymerase inhibitors, and NS5A inhibitors. LD LD Inhibidores proteasa NS3/4 (-previr) LD Inhibidores polimerasa NS5B Nucleós(t)ido No-nuc (-buvir) Membranous web RNA replication ER lumen Replicación RNA Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:

Proteínas Estructurales Proteínas No Estructurales C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Nucleocápside Glicoproteína de la Envoltura Cisteína Proteasa Cofactores Serino Proteasa Complejo de Reconocimiento Unión y Ensamblaje del RNA Glicoproteína de la Envoltura Vioporina Serino Proteasa RNA Helicasa Inducción de la Red Membranosa RNA Polimerasa RNA Dependiente Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)

Inhibidores proteasa NS3/4 (-previr) Proteínas Estructurales Proteínas No Estructurales C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Nucleocápside Glicoproteína de la Envoltura Cisteína Proteasa Cofactores Serino Proteasa Complejo de Reconocimiento Unión y Ensamblaje del RNA Glicoproteína de la Envoltura Vioporina Serino Proteasa RNA Helicasa Inducción de la Red Membranosa RNA Polimerasa RNA Dependiente Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)

Mecanismo de acción IP NS3-4A
Helicasa Desenrolla HCV RNA Contribuye replicación RNA Proteasa Clivaje proteínas Sitio activo de la enzima: triada catalítica NS4A Co-factor para la actividad de NS3 NS3: Molécula bifuncional -Serino proteasa (amino terminal) -Helicasa (carboxi terminal) Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)

Mecanismo de acción IP NS3-4A
Lineares Covalentes BOC, TVR Lineares no Covalentes Paritaprevir (ABT 450) Asunaprevir Faldaprevir Macrocíclicos Grazoprevir (MK 5172) Simeprevir Danoprevir IP: inhibidores competitivos en sitio activo, bloquean la acción de la NS3-NS4A e impiden el clivaje del resto de las proteínas: NS4B, NS5A y NS5B Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)

Inhibidores polimerasa NS5B Nucleós(t)ido No-nuc (-buvir) Proteínas Estructurales Proteínas No Estructurales C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Nucleocápside Glicoproteína de la Envoltura Cisteína Proteasa Cofactores Serino Proteasa Complejo de Reconocimiento Unión y Ensamblaje del RNA Glicoproteína de la Envoltura Vioporina Serino Proteasa RNA Helicasa Inducción de la Red Membranosa RNA Polimerasa RNA Dependiente Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)

Mecanismo de acción Inh NS5B
RNA polimerasa RNA dependiente Forma de mano: dedos, dedo gordo y palma (sitio activo) Sitio activo altamente conservado: pangenotípicos Otros sitios poco conservados: genotipo especificos Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)

RNA polimerasa RNA dependiente Forma de mano: dedos, dedo gordo y palma (sitio activo) Sitio activo altamente conservado: pangenotípicos Otros sitios poco conservados: genotipo especificos Amplifica el RNA de sentido positivo en una copia de sentido negativo que sirve como base para la multiplicación del RNA viral Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)

Análogos Nucleós(t)idos (NI-Nuc) Se unen al sitio activo (palma) semejando el sustrato natural y terminan la replicación Nucleótidos Sofosbuvir IDX184 Nucleósidos# Mericitabina Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6) #trifosforilados a nucleótido en el citoplasma celular

Análogos Nucleós(t)idos (NI-Nuc) Se unen al sitio activo (palma) semejando el sustrato natural y terminan la replicación Nucleótidos Sofosbuvir IDX184 Nucleósidos# Mericitabina Inhibidores bloquean la acción de la NS5B en la replicación viral. Pangenotípicos. Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6) #trifosforilados a nucleótido en el citoplasma celular

Análogos No Nucleósidos (NNI-No Nuc) Se unen a 4 diferentes sitios alostéricos (2 en dedos y 2 palma) generando cambios conformacionales Dasabuvir (ABT 333) ABT 072 Beclabuvir (BMS ) Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)

Análogos No Nucleósidos (NNI-No Nuc) Se unen a 4 diferentes sitios alostéricos (2 en dedos y 2 palma) generando cambios conformacionales Dasabuvir (ABT 333) ABT 072 Beclabuvir (BMS ) Inhibidores bloquean la acción de la NS5B en la replicación viral. Múltiples sitios de unión: combinaciones de NNI. Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)

Inhibidores NS5A (-asvir) Proteínas Estructurales Proteínas Estructurales C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Nucleocápside Glicoproteína de la Envoltura Cisteína Proteasa Cofactores Serino Proteasa Complejo de Reconocimiento Unión y Ensamblaje del RNA Glicoproteína de la Envoltura Vioporina Serino Proteasa RNA Helicasa Inducción de la Red Membranosa RNA Polimerasa RNA Dependiente Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)

Mecanismo de acción Inh NS5A
Factor multifuncional sin actividad enzimática Participa en Replicación RNA Formación web membranosa Ensamblaje y liberación viral Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)

Factor multifuncional sin actividad enzimática Participa en Replicación RNA Formación web membranosa Ensamblaje y liberación viral Por no ser enzima, no inhibible. Sitios de acción no claros. Inducen cambios conformacionales. Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)

Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir (ABT 267) Inhibidores bloquean la acción de la NS5A en la replicación, ensamblaje y liberación viral. Rupp D et al. Semin Liver Dis. 2014;34(1)9-21. Sofia MJ et al. J Med Chem. 2012;55(6)

No Todos los AAD son Iguales
Característica Inhibidor Proteasa* Inhibidor Proteasa** Inhibidor NS5A Inhibidor Nuc Polimerasa Inhibidor No-Nuc Polimerasa Perfil de Resistencia Eficacia Pangenotípica Potencia Antiviral Eventos Adversos NS5A, nonstructural protein 5A; Nuc, nucleotide. So, if we think about these different classes of drugs, it’s relevant to consider how they match up to each other on different categories. And so, what you can see is the different categories of drugs across the top and some of these characteristics in the different rows. If we start with the first-generation protease inhibitors, telaprevir and boceprevir, you can see that these do not do all that well on any of the categories with a poor resistance profile—they only cover genotype 1 effectively. Although they’re reasonably potent antivirals, they are associated with a number of adverse events. So, you can see a lot of red lights in that category. The second-generation protease inhibitors are really improved in terms of their adverse event profile and they are more potent, but they still have only a moderate expansion of the genotypic coverage and still have a limited barrier to antiviral resistance. And similarly, the NS5A inhibitors are extremely potent and very well tolerated but have a low barrier to resistance and, again, a suboptimal complete coverage of the different genotypes. Now, you see a fair number of green lights in the nucleoside polymerase inhibitor category, and this is because this group of direct-acting antivirals has a very high genetic barrier to resistance, which I’ll discuss more later, and it seems to cover all of the 6 major HCV genotypes. They’re extremely potent and in fact, at least to date, seem to be very well tolerated. The reason this still gets an average adverse event profile and not a green light is because, at least in this class of drugs, as they’ve been developed we have seen that although they seem to be well tolerated, there have been some important and quite significant toxicities of drugs identified in small numbers of patients taking drugs from this class in clinical trials. And in some cases, this has led to the discontinuation of potential nuc polymerase inhibitors from being developed. So, at least this still leaves a slight question mark that there may be unrecognized toxicities as these get used in larger populations of patients. But at least to date, the AE profile actually looks quite good. And finally, we come to the nonnuc polymerase inhibitors, and you see that there’s really no green lights in this category. They really suffer from a fairly poor resistance profile, a limited genotypic coverage, limited potency, and there have been some issues with AEs, as well. And this class of drugs can only be considered, at least at this stage, as a third DAA or an add-on DAA and cannot really be counted upon as a DAA to do most of the heavy lifting and, really, can only be added to one of the other classes. Buen perfil Perfil promedio Perfil poco favorable *Primera generación. **Segunda generación.

AASLD 2015: ¿A quién tratar? Altísima Prioridad Alta Prioridad
Inmediato (alto riesgo de complicaciones severas) Alta Prioridad (riesgo de complicaciones) Metavir F3/F4 (A1) Receptores de THO (B1) Enfermedad extrahepática severa Crio (B1). GN (B2b). Vasculitis (B2b). Metavir F2 (B1) Coinfección HIV (B1) Coinfección HBV (B2c) Otras enfermedades hepáticas concomitantes (C2a) HSH; DIV; Prisión, Hemodiálisis, mujeres que quieran quedar embarazadas Alto riesgo transmisión HCV

HCV 2015: ¿A quién tratar? AASLD (A1) EASL-AAEEH (A1)
Marcadores no invasivos: elastografía + biomarcadores. Alternativa: APRI >2.0 o FIB-4 >3.25 (alta especificidad fibrosis avanzada o cirrosis) PBH: resultados discordantes EASL-AAEEH (A1) Evaluación no invasiva. PBH: resultados discordantes u otras etiologías. Aspartate aminotransferase/platelet ratio index (APRI): AST/ULN X 100/plaquetas (109/L) . FIB-4: edad [años] x AST [U/L])/((PLT [109/L]) X(ALT [U/L])1/2)

HCV 2015: ¿A quién tratar? Genotipo, subtipo (1a vs 1b)
Naïve o previamente tratado Intolerante o no elegible para IFN Enfermedades AI Enfermedad hepática descompensada Hipersensibilidad a PEG IFN Trastorno psi o cardíaco severo Neu <1500, plaq <90.000, Hb < 10

SOFOSBUVIR (SOF) Inhibidor polimerasa NS5B. Pangenotípico
Tratamiento combinado Peg IFN + Ribavirina Daclatasvir Simeprevir Ledipasvir (LDV)

DACLATASVIR (DCV) Inhibidor NS5A. Pangenotípico Tratamiento combinado
Peg IFN + Ribavirina Sofosbuvir Simeprevir Asunaprevir (ASV). Beclabuvir (BCV).

SIMEPREVIR (SMV) Inhibidor proteasa NS3-4A. G1,2,4,5,6
Tratamiento combinado Peg IFN + Ribavirina Daclatasvir Sofosbuvir

3D Paritaprevir (PTV)/ritonavir: Inhibidor proteasa NS3-4A.
Ombitasvir (OMV): Inhibidor NS5A. Dasabuvir (DSV): Inhibidor polimerasa NS5B. Genotipo 1 y 4. No se combina con otros AAD.

Regímenes Recomendados para el Tratamiento de HCV GT1 Naïve/Recaidos
Subtipo No cirróticos Cirróticos Compensados Régimen Duración, Sem GT1a o 1b LDV/SOF 12* 12 GT1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24 GT1b OMV/PTV/RTV + DSV SMV + SOF ± RBV SMV + SOF DCV/SOF# DCV/SOF+RBV& 12# SOF + PR# SOF + PR SMV + PR# SMV + PR DSV, dasabuvir; GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; LDV, ledipasvir; OMV, ombitasvir; PTV, paritaprevir; RBV, ribavirin; RTV, ritonavir; SMV, simeprevir; SOF, sofosbuvir. *Puede considerarse tratamiento por 8 semanas si HCV RNA basal es < 6 millones UI/mL, a criterio del médico tratante. &DCV/SOF sin RBV por 24 semanas #EASL HCV Guidelines. AASLD/IDSA HCV Guidelines. Guías HCV AAEEH.

Regímenes Recomendados para el Tratamiento de HCV GT1 Nulos/Parciales
Población No cirróticos Cirróticos Compensados Régimen Duración, Sem PegIFN/RBV previo GT1a o 1b LDV/SOF 12 24 LDV/SOF + RBV GT1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV GT1b OMV/PTV/RTV + DSV SMV + SOF ± RBV DCV/SOF 12# DCV/SOF+RBV& SOF previo Posponer tratamiento LDV/SOF ± RBV IP previo DCV/SOF + RBV DSV, dasabuvir; GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; LDV, ledipasvir; OMV, ombitasvir; pegIFN, peginterferon; PTV, paritaprevir; RBV, ribavirin; RTV, ritonavir; SOF, sofosbuvir; SMV, simeprevir. &DCV/SOF sin RBV por 24 semanas SOF + PR x 12 semanas, SMV + PR x 24 semanas #EASL HCV Guidelines. AASLD/IDSA HCV Guidelines. Guías HCV AAEEH.

Regímenes Recomendados para el Tratamiento de Pts HCV GT2,3
Genotipo Recomendado Alternativo (si es elegible para IFN) Régimen Duración, sem GT 2 SOF + RBV 12* NR: SOF + RBV + pegIFN GT2 DCV/SOF 12# GT3 SOF + RBV 24 SOF + RBV + pegIFN 12 DCV/SOF& AASLD/IDSA, American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Diseases Society of America; IFN, interferon; pegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin. So here are the AASLD/IDSA guidelines for genotypes 2 and 3. So the recommended treatment duration for genotype 2 is 12 weeks of sofosbuvir 400 mg with weight-based ribavirin. For genotype 3, it’s sofosbuvir 400 mg with weight-based ribavirin for 24 weeks. There are interferon options available, but these only include nonresponders for genotype 2, and they include peginterferon and ribavirin for 12 weeks. However, as I want to continue to emphasize, the goal particularly in patients with cirrhosis is to avoid any interferon-containing regimens. I would like to note that previous nonresponders to peg-interferon and ribavirin with cirrhosis may benefit from extending treatment to 16 weeks in genotype 2. *No respondedores Previos a pegIFN/RBV con cirrosis pueden beneficiarse extendiendo el tratamiento a semanas. &Agregar RBV en cirróticos y 24 semanas #EASL HCV Guidelines. AASLD/IDSA HCV Guidelines. Guías HCV AAEEH.

Argentina 7/15: disponibilidad
PEG IFN/RBV TVR o BOC: prácticamente fuera de uso DCV: combinado con PEG IFN/RBV o SMV SMV: combinado con PEG IFN/RBV o DCV

Argentina 7/15: disponibilidad
DCV/SMV: combinado con PEG IFN/RBV G1 b, G1a (DCV) SMV combinado con DCV con o sin RBV G1b Combinaciones sub-óptimas: RVS 75-85%

Conclusiones: PROS Continua el desarrollo de nuevos antivirales.
Seguros. Muy efectivos (RVS >90-95%). No hay mas poblaciones especiales Cirrosis compensada y descompensada, THO IRC, HIV Casi sin efectos adversos

Conclusiones: CONTRA Interacciones droga-droga. Costosos.
Lenta aprobación en nuestro país.

Conclusiones: BALANCE
Uso racional. Adecuada elección del paciente. Adecuada elección del esquema terapéutico.

VACUNAS

Calendario Nacional de Vacunación
Hepatitis B Primera dosis al nacer 2-4-6 meses: Quíntuple pentavalente Hepatitis A 15 meses: única dosis

Vacuna HBV Dentro del calendario de vacunación para adultos
A cualquier edad 3 dosis: meses Control antiHBs post vacunación? No requiere booster

Vacuna HBV Quien no la recibió, quien no tiene anticuerpos o no tuvo la enfermedad. Especialmente: Si tiene múltiples parejas sexuales. Si tiene una pareja sexual portadora de hepatitis B. Hombres que mantienen sexo con otros hombres. Quien tiene diabetes, se hemodializa o padece enfermedades crónicas del hígado o terminales del riñón. Quien recibió o recibirá múltiples transfusiones de sangre o derivados. Usuarios de drogas endovenosas ilegales. Si convive con personas con VIH/SIDA o portadores de hepatitis B. Trabajadores de la salud.

Vacuna HAV No está dentro del calendario de vacunación para adultos
A cualquier edad 2 dosis: 0-6/18 meses No requiere booster

Vacuna HAV Quien no la recibió, quien no tiene anticuerpos o no tuvo la enfermedad. Especialmente: Viajeros a zonas con riesgo de hepatitis A (por lo menos 14 días antes de partir). Usuarios de drogas ilegales (inyectables). Hombres que mantienen sexo con otros hombres. Quienes padecen una enfermedad hepática crónica o trastornos de la coagulación. Trabajadores de la salud, en industria de alimentos o de manejo de aguas residuales. Cuidadores, acompañantes, trabajadores de guarderías o geriátricos

Dr. Ezequiel Ridruejo. Sección Hepatología, Departamento de Medicina
MUCHAS GRACIAS Dr. Ezequiel Ridruejo. Sección Hepatología, Departamento de Medicina Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”. Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Universitario Austral. AMA. Julio 2015

TRATAMIENTO HEPATITIS VIRALES

Presentaciones similares

Presentación del tema: "TRATAMIENTO HEPATITIS VIRALES"— Transcripción de la presentación:

Presentaciones similares

Sobre el proyecto

Feedback

Iniciar la sesión

Autorizarse a través de una red social:

TRATAMIENTO HEPATITIS VIRALES

Presentaciones similares

Presentación del tema: "TRATAMIENTO HEPATITIS VIRALES"— Transcripción de la presentación:

Presentaciones similares

Sobre el proyecto

Feedback