¿COMO SE DETIENE LA PROGRESION? SUPRIMIENDO LA REPLICACION

Presentación del tema: "¿COMO SE DETIENE LA PROGRESION? SUPRIMIENDO LA REPLICACION"— Transcripción de la presentación:

1 ¿COMO SE DETIENE LA PROGRESION? SUPRIMIENDO LA REPLICACION
INFECCION HBV ¿COMO SE DETIENE LA PROGRESION? HEPATITIS CRONICA CIRROSIS SUPRIMIENDO LA REPLICACION DNA-HBV < 105 TRATAMIENTO ESPONTANEO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

2 CUAL ES EL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO?
INFECCION HBV CUAL ES EL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO? - MODIFICAR HISTORIA NATURAL - INHIBIR REPLICACION VIRAL * DNA < 105 HBeAg: NEGATIVIZAR - MODIFICAR EVOLUCION CLINICA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

3 Tratamiento HBV Respuesta inmune Historia natural Virus
Inmunotolerancia Inmunoeliminación Inactiva Reactivación Replicación Mutantes cccDNA Genotipos CD4+/CD8+ específicos HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

4 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

5 Tratamiento HBV cccDNA
Molde transcripcional para RNA pregenómico y RNA mensajero Resistente a la mayoría de los antivirales Reservorio para recaídas Eliminación por lisis celular HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

6 Tratamiento HBV Rol de los Genotipos INTERFERON
B y A: mayor respuesta que C y D LAMIVUDINE B: mayor respuesta sostenida A: menor respuesta inicial* Wai Hepatology HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV *Boni Hepatology

7 Mutantes HBV HBeAg - Lamivudine (YMDD) Adefovir HOSPITAL F.J.MUÑIZ
SALA IV

8 Tratamiento de HBV Estrategia Máxima Aumento de supresión la respuesta
viral Aumento de la respuesta de células T HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

9 INFECCION HBV: EVOLUCION
INFECCION AGUDA INFECCION CRONICA 90% IE IT In NEONATOS IE -- In ADULTOS 5% HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

10 PORTACION CRONICA INMUNO ELIMINACION INACTIVA REACTIVACION
HBeAg + DNA + TGP elevada HBeAg - DNA+ o - TGP normal HBeAg + o - DNA + TGP elevada INMUNO ELIMINACION INACTIVA REACTIVACION HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV DNA +: > cop/ml

11 - HEPATITIS CRONICA HBeAg (+) - HEPATITIS CRONICA HBeAg (-)
HEPATITIS CRONICA HBV TRATAMIENTO - HEPATITIS CRONICA HBeAg (+) - HEPATITIS CRONICA HBeAg (-) - CIRROSIS COMPENSADA - CIRROSIS DESCOMPENSADA - COINFECCION CON HIV HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

12 HEPATITIS CRONICA HBV-HBeAg(+): COMO SE EVALUA LA RESPUESTA?
-BIOQUIMICA: ALAT NORMAL - VIROLOGICA: DNA <105 PERDIDA DEL HBeAg - HISTOLOGICA: DISM DE 2 PUNTOS DE LA ACTIVIDADA HISTOLOGICA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

13 HEPATITIS CRONICA HBV-HBeAg(+): COMO SE EVALUA LA RESPUESTA?
-COMPLETA: BIOQUIMICA + VIROLOGICA - SOSTENIDA: MANTENIDA MESES DE SUSPENDIDO EL TRATAMIENTO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

14 Hepatitis crónica HBeAg -
Objetivos del tratamiento Respuesta virológica y bioquímica HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

15 Tratamiento HBV HBeAg + o - ALT > 2 DNA HBV > 100000 cop/ml
AASLD 2001 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

16 TRATAMIENTO: FARMACOS DISPONIBLES
HEPATITIS CRONICA HBV TRATAMIENTO: FARMACOS DISPONIBLES - ALFA INTERFERON - LAMIVUDINE ANMAT - ADEFOVIR FDA - INTERFERON PEG -ENTECAVIR, CLEVUDINE, EMCITRABINE (FTC) ENSAYOS CLINICOS HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

17 ALFA INF HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

18 Aumento de la respuesta celular
Tratamiento HBV INTERFERON Aumento de la respuesta celular CD4+ (HBcAg) y de IL 12 Bertoletti Journal of Hepatology HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

19 USO ALFA INF HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

20 EFECTOS SECUNDARIOS DEL INF
HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

21 Hepatitis crónica HBeAg +
Respuesta a IFN: metaanálisis 37% 33% 17% 12% 7.8% 1.8% Wong Ann Intern Med HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

22 Factores predictivos de respuesta al IFN
Alto IAI Bajo DNA ALT elevada SIN INMUNODEPRESION *Genotipo B Chu Gastroenterology HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

23 RELACION ENTRE RESPUESTA AL INF Y NIVELES ALT
HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

24 Seroconversión espontánea
HBeAg antiHBe ALT > %/año ALT < < 10%/año Liaw J Gastroenterol Hepatol HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

25 REACTIVACIÓN Anti Hbe HBeAg Espontánea 4,2 % Interferon 10 a 20 %
Lamivudine % HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

26 Hepatitis crónica HBeAg -
IFN alfa Intra tto Rta.sostenida 6 meses % % 12 meses o > % % Lamivudine 12 meses % % 24 meses % Desconocido 36 meses o > % < 10% HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

27 USO ALFA INF HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

28 NO USAR INF CIRROSIS DESCOMPENSADA CIERTAS ENF AUTOINMUNES
ENF. PSIQUIATRICA SEVERA LEUCO-PLAQUETOPENIA INMUNODEFICIENCIA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

29 Hepatitis crónica HBeAg +
Interferon Peguilado y seroconversión 37% 35% 29% 25% Peg 90 Peg 180 Peg 270 IFN 4.5 MU Cooksley Journal of Viral Hepatitis HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

30 Hepatitis crónica HBeAg -
Interferon Peguilado. Respuesta sostenida 44% 43% 29% < cop/ml n:177 n:179 n:181 Peg IFN + Plac Peg IFN + Lam Lam Marcellin. 54 Meeting AASLD 2003 Boston HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

31 *MARCADA ACCION ANTI HIV
LAMIVUDINE (3TC) *ANALOGO NUCLEOSIDO *ORAL *MARCADA ACCION ANTI HIV Y HBV *MUY BUENA TOLERANCIA *DURACION?? *RESISTENCIAS HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

32 Aumento de la respuesta
Lamivudine Inhibición Viral Aumento de la respuesta CD4+/CD8+ HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

33 TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE
mg/ d HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

34 CIRROSIS DESCOMPENSADA
LAMIVUDINE UTIL EN: INMUNODEPRIMIDOS CIRROSIS DESCOMPENSADA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

35 TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE
¿CUANTO TIEMPO? HASTA CONSEGUIR SEROCONVERSION HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

36 Lamivudine Eficacia a los 12 meses Seroconversión DNA - ALT normal
Plac % % % Lam % % % Plac % % % LAI 1998 Dienstag 1999 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

37 Lamivudine SI NO ALT elevada Genotipo A* Elevado IAI DNA
Factores predictivos de seroconversión SI NO ALT elevada Genotipo A* Elevado IAI DNA Perrillo. Hepatology *Boni Heoatology HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

38 RELACION ENTRE RESPUESTA AL LAMIVUDINE Y NIVELES ALT
HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

39 Seroconversión espontánea
HBeAg antiHBe ALT > %/año ALT < < 10%/año Liaw J Gastroenterol Hepatol HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

40 RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC Y TIEMPO DE TRATAMIENTO
HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

41 REACTIVACIÓN Anti Hbe HBeAg Espontánea 4,2 % Interferon 10 a 20 %
Lamivudine % HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

42 Lamivudine ¿Cómo conseguir la respuesta sostenida?
Continuar el tratamiento por 4 a 6 meses luego de lograr la seroconversión HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

43 8 meses de tratamiento post seroconversión
Lamivudine Respuesta sostenida Genotipo B < 36 años 8 meses de tratamiento post seroconversión HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

44 Hepatitis crónica HBeAg -
IFN alfa Intra tto Rta.sostenida 6 meses % % 12 meses o > % % Lamivudine 12 meses % % 24 meses % Desconocido 36 meses o > % < 10% HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

45 TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE
CUANTO TIEMPO EN LOS HBeAg (-)? 18 MESES??? HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

46 RESISTENCIA AL LAMIVUDINE
- GEN DE LA POLIMERASA - GENERALMENTE MENOS REPLICATIVA - AUMENTA CON LA DURACION DEL TRATAMIENTO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

47 RESISTENCIA AL LAMIVUDINE
¿CUANDO SE DETECTA? - 50 DIAS EVIDENCIA CLINICA A PARTIR DE LOS SEIS MESES HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

48 Resistencia al Lamivudine
Factores predictivos Alto DNA HBV Elevada ALT Elevado IAI Elevado IMC HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

49 LAMIVUDINE AUMENTO ALAT AUMENTO DNA ¿ CUANDO SOSPECHAR RESISTENCIA?
HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

50 3TC: ¿QUE PASA CON EL TIEMPO PROLONGADO DE TRATAMIENTO?
HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

51 Resistencia al Lamivudine
Temprana supresión viral 6 meses DNA > cop/ml DNA < 1000 cop/ml 64% de resistencia Poca resistencia (¿cuánto?) Yuen Hepatology HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

52 Resistencia al Lamivudine
¿Qué puede ocurrir? Inmunocompetentes y escasa lesión Inmunodeprimidos o inmunocompetentes con cirrosis Poca importancia Mucha importancia HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

53 Resistencia al Lamivudine
¿Qué puede ocurrir? Exacerbación de hepatitis Menor seroconversión Hepatitis severa en HIV + Transmisión de cepas resistentes HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

54 Resistencia al Lamivudine
¿Qué hacer? ALT NORMAL ELEVADA CONTINUAR SUSPENDER ASOCIAR O REEMPLAZAR HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

55 Tratamiento HBV Tratamiento combinado Interferon + Lamivudine
Schalm Lam IFN + Lam IFN (52s) % ¹ % ² % ¹ Sin resistencia ² 31% de resistencia Barbaro Lam IFN + Lam (48s) % % HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

56 CIRROSIS HBV:TRATAMIENTO
HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

57 TRATAMIENTO DE HBV ¿CUANDO USAR INF? ¿CUANDO USAR LAMIVUDINE?
HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

58 > RESPUESTA SOSTENIDA
¿POR QUE INF? TIEMPO LIMITADO NO HAY RESISTENCIA > RESPUESTA SOSTENIDA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

59 PRECIO EFECTOS SECUNDARIOS CONTRAINDICACIONES
¿POR QUE NO INF? PRECIO EFECTOS SECUNDARIOS CONTRAINDICACIONES HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

60 SIN CONTRAINDICACIONES
¿POR QUE LAMIVUDINE? FACIL ADMINISTRACION EXCELENTE TOLERANCIA SIN CONTRAINDICACIONES HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

61 ¿POR QUE NO LAMIVUDINE? FRECUENTES RECAIDAS TIEMPO PROLONGADO
RESISTENCIAS HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

62 CONDUCTA TERAPEUTICA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

63 INTERROGANTES EN ELTRATAMIENTO
ROL DE : *GENOTIPOS *INF-PEG *NUEVAS DROGAS HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

64 ALFA INTERFERON * CD4 ALTOS * ALT > 2 * HBeAg (+)
COINFECCION HIV - HBV ALFA INTERFERON * CD4 ALTOS * ALT > 2 * HBeAg (+) * SIN DESCOMPENSACION HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

65 ALTOS NIVELES REPLICATIVOS MAYOR TIEMP DE TRATAMEINTO
COINFECCION HIV - HBV LAMIVUDINE RESISTENCIA: 20% ANUAL ******* ALTOS NIVELES REPLICATIVOS CD4 BAJOS BAJO IMC MAYOR TIEMP DE TRATAMEINTO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

66 SUGERENCIAS PRACTICAS EN EL TRATAMIENTO DEL HBV
* NO TRATAR ALAT NORMAL * ANTE ALAT >5 EVALUAR SEROCONVERSION (TENER PACIENCIA) * SOLO EN INMUNOELIMINACION Y REACTIVACION * LA BIOPSIA HEPATICA NO ES INMPRESCINDIBLE HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

67 TRATAMIENTO DEL HBV EN PACIENTES HIV:
SUGERENCIAS: * BUEN RECUENTO DE CD4 SIN HAART: CUADRO HEPATICO NO SEVERO INF SEVERO LAM ADEFOVIR HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

68 TRATAMIENTO DEL HBV EN PACIENTES HIV:
SUGERENCIAS: * CD4 BAJOS: CUADRO HEPATICO NO SEVERO HAART C/ LAM SEVERO LAM ADEFOVIR HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

69 HEPATITIS B HBeAg 50%: 5 AÑOS 70%: 10 AÑOS 4% ANTI HBe SEROCONVERSION
SEROREVERSION 50%: 5 AÑOS 70%: 10 AÑOS 4% HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

70 HEPATITIS B PORTACION CRONICA SIN LESION HEPATITIS CRONICA CIRROSIS
HCC 0.4% anual 4% anual HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

71 SI ALAT<5 QUIENES RESPONDEN? ALAT 2 -5 20 - 35% ALAT< 2 MUY BAJO
HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

72 ALAT > 5 QUIENES RESPONDEN? 50% CON LAM O INF HOSPITAL F.J.MUÑIZ
SALA IV

73 RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, NIVELES ALT Y TIEMPO DE TRATAMIENTO
HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

74 HEPATITIS B HEPATITIS CRONICA ALAT ELEVADA HBeAg(+) DNA HBV > 105
DNA HBV PUEDE SER < 105 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

75 RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, TIEMPO DE TRATAMIENTO Y EMERGENCIA DE MUTACIONES
HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

76 RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, TIEMPO DE TRATAMIENTO Y EMERGENCIA DE MUTACIONES
HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

77 Resistencia al Lamivudine
Acortan el tiempo de aparición Altos niveles de DNA ALT elevada HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

78 Riesgo de HCC 9.6% HBsAg HBsAg + HBeAg 60.2% Yang NEJM 2002. 168.
HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

79 RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC E INF Y NIVELES ALT
HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

80 TRATAMIENTO CON ALFA INF
FRECUENTES EFECTOS SECUNDARIOS POBRE RESPUESTA QUIENES RESPONDEN MEJOR? HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

81 INTERRUMPIR PROGRESION HISTOLOGICA
¿PARA QUE TRATAR? INTERRUMPIR PROGRESION HISTOLOGICA REDUCIR INFECTIVIDAD PREVENIR CIRROSIS EVITAR H.C.C.? HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

82 Hepatitis crónica HBeAg -
¿Cuándo pensar en tratar? ALT > 2 (1 ocasión) o > 1.5 en 2 determinaciones DNA HBV > cop/ml Moderado o severo daño hepático HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV

83 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV