Dinamica Molecular y Analisis de Energia Libre de Interacciones Cathepsin D-Inhibidor.

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1 Dinamica Molecular y Analisis de Energia Libre de Interacciones Cathepsin D-Inhibidor

2 Resumen  En este estudio comparamos la energia libre de enlace calculado y experimental para un conjunto de inhibidores de CatD.  Usando la DM basado en el metodo del solvente continuo (MM- PBSA) podemos reproducir la afinidad de enlace experimental, con un error promedio de 1kcal/mol.  La conformacion dinamica del complejo comparada con la conformacion inicial generada por construccion combinatoria, encontramos que el complejo observado por rayos x esta de acuerdo con la simulacion DM  Sin embargo la funcion de acoplamiento basado en interacciones intermoleculares de van der walls y electrostaticas reproducen pobremente la afinidad de enlace experimental para estos inhibidores

3 Introduccion CatD es una Proteinasa Lisosomal aspartico. CatD es una Proteinasa Lisosomal aspartico. El diseño de la estructura unido con la quimica combinatoria ha sido utilisado para diseñar inhibidores no peptidos para el CatD. Sobre la base de la estructura cristalina del complejo CatD- pepstatin por rayos x se desarrollo una estructura basada en el diseño de un algoritmo ``CombiBuild``, este fue usado para buscar la optima estructura.

4  Estos inhibidores diseñados son capaces de bloquear la produccion de precursores.  Lo que se quiere hallar es la afinidad de enlace  Existen varios metodos para estimar la energia libre de enlace este incluye la MD basado en MM-PBSA, LIE, y algunos metodos empiricos.  Aquí se calcula la energia libre de enlace usando el metodo de MM- PBSA.  Este metodo combina MD con metodos de solvente explicito, solvatacion implicita, analisis de Poisson-Boltzman y calculos de solvatacion libre no polar.  La energia libre del sistema macromolecular consiste de energia potencial mecanica, energia libre de solvatacion y un termino de entropia.

5  La energia libre de solvatacion es compuesto de una porcion polar obtenida por solucionar la Eq. PB y una contribucion de solvatacion no polar asociada a las interacciones de Van Der Walls entre el complejo y el solvente.  La entropia del sistema puede ser estimado por analisis de modos normales o analisis cuasi-armonico.

6 Metodos de calculo de ΔG binding

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