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Bioinformática estructural Principios y aplicaciones de la Biofisicoquimica molecular.

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Presentación del tema: "Bioinformática estructural Principios y aplicaciones de la Biofisicoquimica molecular."— Transcripción de la presentación:

1 Bioinformática estructural Principios y aplicaciones de la Biofisicoquimica molecular

2 Que es la Bioinformática estructural? Bioinformática: Desarrollo y aplicación de métodos que convierten datos biológicos en conocimiento sobre los sistemas – 1) Desarrollo: teorías y algoritmos – 2) Aplicaciones: análisis-predicción – 3) Organización de datos: Arrays, Mass Spectrometry, DNA seqs Bioinformática estructural aplicación de 1,2 y 3 a la estructura de biomoleculas. 1 y 2 => química computacional 3 bases de datos estructurales

3 Métodos en QC Basados en la mecánica quántica (QM) – Muy precisos. Alto costo Comput.. (hasta 100 átomos) – Permiten simular procesos reactivos Basados en la mecánica clásica (MM) – Permiten tratar miles de átomos (escala del ns) – Aplicación sistemas biológicos – Útiles en el estudio de la dinámica proteica o en procesos de difusión Estadísticos (mas adelante)

4 Como funciona la QC? QM: se resuelve la ecuación de Schrödinger H = E Energía es función de la configuración electrónica y de las posiciones nucleares MM: Se resuelve una ecuación empírica (campo de fuerza) donde E = f(N:x,y,z) Usando QM y MM => se realiza unasimulación del sistema real

5 Como es un campo de fuerza?

6 Como obtengo la información relevante? E Q Q1 Q3 Q2 V(Q2)-V(Q1) Supongamos que podemos crear MUCHAS conformaciones R y leer E(R) para cada una puedo crear una superficie de energía potencial (SEP) Propiedades del sistema

7 Como obtengo la SEP? Proyección temporal de las coordenadas integrando las ecuaciones de Newton => TRAYECTORIA x (t) => x(t + dt) => x(t + 2dt) ….. x(t + dt) = x(t) + v dt + ½ (F(t)/m) dt 2 Alternativa: Muestreo de la SEP x Monte Carlo F = E/ x

8 ¿Qué se obtiene de una simulación? Entender determinantes moleculares de un fenómeno conocido. Obtener valor agregado: poder lograr información no accesible experimentalmente

9 Analizar los movimientos naturales de una biomolécula

10 Calcular afinidad por sustrato Ej: union de O 2 a Globinas E u = E oxy -(E deoxy -E O2 ) E u = E oxy -(E deoxy -E O2 ) K off E u

11 Relación estructura-afinidad Preedición de afinidad

12 Descubrir cambios conformacionales pequeños Union O 2 : 33 kcal/mol vs 24 kcal/mol TyrB10 ThrE11 TyrB10 ThrE11

13 Analisis de la interacción droga receptor (docking)

14 Difusión de sustratos al sitio activo Energia a lo largo del canal Cerrado Abierto

15 Predicción de estructura- Mecanismos de plegamiento Paradoja de Levinthal: 1 aa 5 conformaciones posibles Prot. 100 aa = = 8 x Si se visita 1 conf por fs Tarda billones de años Tiene que existir otro mecanismo

16 Usemos MD ? TRP cage proteina de 20 aa: NLYIQWLKDGGPSSGRPPPS Folding cooperativo de dos estados Estructura resuelta por NMR

17 TRP cage MD Highlighted TRP-PRO-(PRO) 3

18 Que aprendemos del folding La energía (E) Manda!!!

19 helix polyproline i:i H-bond (92%) i:i H-bond (75%) hydrophobic core MD low energy 1L2Y model 1

20 Reacciones enzimáticos (x métodos QM-MM) Sitio activo: QM proteina: MM

21 Reaccion de la corismato mutasa Corismato Prefenato

22 Resulado: E Kcal/mol Producto Reactivo E = 13.8 E = 5.3 E = E = E ) = 8.5 E ) = 8.5 E exp ) = 8 E exp ) = 8


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