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MÉTODOS DE SIMULACIÓN Y ENERGÍAS LIBRES Energía libre magnitud termodinámica más importante Helmholtz (A) N, V y T ctes Gibbs (G) N, P y T ctes N = cant.

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1 MÉTODOS DE SIMULACIÓN Y ENERGÍAS LIBRES Energía libre magnitud termodinámica más importante Helmholtz (A) N, V y T ctes Gibbs (G) N, P y T ctes N = cant. particulas V = volumen T = temperatura P = presión MD o MC estandar Incapacidad de muestrear las zonas importantes del espacio conformacional La energía libre es una magnitud difícil de calcular utilizando métodos de simulación estándar H = Hamiltoniano, k B = cte. de Boltzmann, = densidad de probabilidad

2 Los valores altos de energía contribuyen significativamente a la integral (término exponencial): Cálculo de diferencias de energías libres Cuatro métodos básicos: 1) perturbación termodinámica (FEP) 2) integración termodinámica (TI) 3) crecimiento lento (slow growth) 4) energía de interacción lineal (LIE) 1) Perturbación termodinámica Dos estados X e Y H x y H y La diferencia de energía libre ( A) es:

3 Sustituyendo la expresión para Q: Haciendo otras sustituciones se llega a: = A puede ser calculado a partir de simulaciones partiendo del estado X o del estado Y, y aplicando H x y H y Problema: si ambos estados no tienen energías muy cercanas no se superponen en el espacio de fases Solución: introducción de estados intermediarios forward perturbationbackward perturbation

4 Estado intermediario H 1 y A(1) A = A(Y) – A(X) = (A(Y) – A(1)) + (A(1) – A(X)) -- Este procedimiento se extiende para incluir diferentes estados intermediarios cuyos términos se cancelan en la ecuación

5 Implementación Modificación de los términos adecuados en la ecuación de potencial (FF) usando parámetro de acoplamiento ( ): (0-1) H(x-y) Para un enlace:k l ( ) = k l (Y) + (1 – )k l (X) l 0 ( ) = l 0 (Y) + (1 – )l 0 (X) Procedimiento de simulación: Para cada valor de escogido: -elección de parámetros adecuados (FF inicial) -equilibrado del sistema con FF inicial -cálculo de A ( i i+1 ) = H i = H i+1 - H i Cálculo de A (X Y) a partir de las energías anteriores forward sampling, backward sampling y double-wide sampling

6 2) Integración termodinámica En la práctica, se halla el área bajo la curva usando diferencia finita

7 3) Crecimiento lento Se deriva de la expresión para la perturbación termodinámica aplicando series de Taylor en el término exponencial: Se llega a: El Hamiltoniano sufre pequeños cambios entre sucesivos pasos de la misma simulación (H i+1 ~H i ) Para todos los métodos se usa la energía potencial en lugar de la energía total (H) - Se obtienen energías libres en exceso con respecto a un gas ideal

8 4) Energía de interacción lineal (LIE) Específico para estudios de unión ligando-receptor No se realizan transformaciones irreales como en FEP La energía libre de unión se calcula a partir de las energías de interacción ligando- receptor: Aproximación de respuesta lineal electrostática: A partir de evidencias experimentales: Sustituyendo y desarrollando términos: l = ligando s = solvente y receptor un = ligando en complejo lib = ligando libre

9 Ciclos termodinámicos Problema: unión de dos ligandos (L 1 y L 2 ) a un sitio de unión (R) Afinidad de binding relativa (L 2 – L 1 ): G = G 2 – G 1 G 2 – G 1 = G 4 – G 3 (ciclo termodinámico) G 4 y G 3 no corresponden a procesos químicos en el laboratorio Son más fáciles de simular en una computadora La diferencia de energía libre de binding se calcula mutando L 1 en L 2 en solución y en complejo con el receptor enfoque perturbativo de ciclo termodinámico

10 Problemas en el cálculo de energías libres Errores en el campo de fuerza y/o tratamiento de interacciones Manejo de topologías de especies (FEP/TI) Inestabilidades en las simulaciones para = 0 y = 1 (end point catastrophe) (FEP/TI) Muestreo insuficiente del espacio de fases Soluciones: Simulaciones más largas -más tiempo (MD) -más iteraciones (MC) Uso de más de un método de cálculo (perturbación, integración) Perturbación en ambos sentidos (histeresis) Uso de potenciales soft-core Métodos de topología única o dual

11 Topología dual (Alanina-Prolina) Topología única (formas Aldehído-enol en acetaldeído)

12 Umbrella sampling Cambios de energía libre en función de una coordenada Energía libre en la coordenada = potencial de fuerza media (PMF) El potencial se calcula para un camino físico El punto de mayor energía en la coordenada es el TS Umbrella sampling modifica la función de energía potencial: función de peso Para cada valor de la coordenada, se obtienen los promedios de ensamblado:


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