Cambios Conformacionales Mínimos Se asume que CatD y sus inhibidores sufren cambios conformacionales limitados similar a CatD y CatD-pepstatina. Para verificar:

Presentación del tema: "Cambios Conformacionales Mínimos Se asume que CatD y sus inhibidores sufren cambios conformacionales limitados similar a CatD y CatD-pepstatina. Para verificar:"— Transcripción de la presentación:

1 Cambios Conformacionales Mínimos Se asume que CatD y sus inhibidores sufren cambios conformacionales limitados similar a CatD y CatD-pepstatina. Para verificar: Simulación MD de EHMA en una caja de agua con mesh particle Ewald para tratar el amplio rango de interacciones electrostáticas y con cutoff de 9A para las interacciones de corto rango

2 Desviación rms de todos los átomos del ligando en función al tiempo de simulación rms promedio: 3.4A 142ps: 4.7A (R1 y R3)

3 EHMA Verde: en agua Rojo: con CatD R1 R2 R3 R4

4 Análisis PROFEC Software para la estimación de la energía libre. Cómo los inhibidores pueden ser modificados para mejorar la afinidad de unión. EHMA: molde PROFEC: Estima el costo de energía libre de adicionar una partícula al inhibidor

5 R1: no modificaciones R3: oxígeno de unión de R3, podría ser sustituido por un átomo positivamente cargado, pero…. La conformación dicloro-fenilo está restringida por el oxigeno de unión. Debido al gran cambio conformacional que causaría reemplazar el oxígeno de unión, esto se rechaza

6 R4 Reemplazo de H con grupos grandes para R4 y grupos cargados (+) al fenilo Ellman: inhibidor con sustituyentes grandes tolerados por rearreglos de la proteína que PROFEC no detecta R1 R2 R3 R4

7 R2 H53  NH2 (+) H52  F (-) D75: potencial aceptor de H Simulación MD R1 R2 R3 R4

8 H53: Desolvatación: penalty incremetada La conformación del ligando cambia La red de enlaces de hidrógenos cambia Tabla2 El  en electrostática se contrarresta con el alto costo de desolvatación: 12,2 kcal/mol H52:  en interacciones vdW, pero las interacciones electrostáticas son menos favorables 9,6, el costo de desolvatación es un poco menor

9 Conclusiones Se ha estudiado la energía de unión Los resultados de las simulaciones MD coincidieron con las estructuras cristalizadas