CONTENIDO ¿POR QUE BRONCODILATAR?

CONTENIDO ¿POR QUE BRONCODILATAR?
BRONCODILATADORES GUIAS DE TRATAMIENTO EPOC UN NUEVO LAMA: ACLIDINIO

¿PORQUE BRONCODILATAR?
PORQUE HAY OBSTRUCCION OBSTRUCCION “FIJA”: EPOC OBSTRUCCION “VARIABLE”:ASMA REDUCE LA RESISTENCIA VIA AEREA REDUCE LA HIPERINSUFLACION DINAMICA REDUCE EL TRABAJO RESPIRATORIO

MEJORIA DE LA CALIDAD DE VIDA
¿PORQUE BRONCODILATAR? MEJORA DE LA FUNCION PULMONAR Reduccion resistencia de la via aerea REDUCCION DE SINTOMAS Reduccion trabajo respiratorio MEJORIA DE LA TOLERANCIA AL ESFUERZO Reduccion de la hiperinsuflacion dinamica REDUCCION FRECUENCIA AGUDIZACIONES Reducen los fenomenos broncoconstriccion MEJORIA DE LA CALIDAD DE VIDA

ESTRATEGIAS BRONCODILATACION
-POR SINTOMAS: EL RESCATE Controlar sintomas en agudizaciones -POR RAZONES FISIOPATOLOGICAS Mejorar funcion pulmonar Reduccion aparicion sintomas Mejora capacidad funcional Reducir y “prevenir” agudizaciones -POR TEMPORALIDAD Broncodilatacion sostenida - ASOCIACIONES BRONCODILATADORES

ULTRA-LABA Long Acting Betaadrenergic Agonists
INDACATEROL ULTRA-LAMA Long Acting antiMuscarinic Antagonist TIOTROPIO ACLIDINIO

ESTRATEGIA TRATAMIENTO EN EPOC: GOLD

I II A modo de resumen III IV Actividad física regular Vacunación
BD-AC a demanda Abandono tabaco Comorbilidad Fenotipo mixto EPOC-Asma ( ± agudizac.) Fenotipo enfisema o bronquitis crónica, no agudizador Fenotipo agudizador tipo bronquitis crónica Fenotipo agudizador tipo enfisema Fenotipo mixto EPOC-Asma ( ± agudizac.) Fenotipo enfisema o bronquitis crónica, no agudizador Fenotipo agudizador tipo bronquitis crónica Fenotipo agudizador tipo enfisema LAMA + LABA LABA + LAMA + Teofilina LAMA o LABA A II III IV I Síntomas y/o CAT A modo de resumen 7

I II A modo de resumen III IV + Actividad física regular Vacunación
BD-AC a demanda Abandono tabaco Comorbilidad Fenotipo mixto EPOC-Asma ( ± agudizac.) Fenotipo enfisema o bronquitis crónica, no agudizador Fenotipo agudizador tipo bronquitis crónica Fenotipo agudizador tipo enfisema B LABA + CsI LABA + LAMA + CsI + II III IV I Síntomas, CAT y/o agudizaciones A modo de resumen 8

I II A modo de resumen III IV + Actividad física regular Vacunación
BD-AC a demanda Abandono tabaco Comorbilidad Fenotipo mixto EPOC-Asma ( ± agudizac.) Fenotipo enfisema o bronquitis crónica, no agudizador Fenotipo agudizador tipo bronquitis crónica Fenotipo agudizador tipo enfisema C Triple combinación* Antibiótico* + Bronquiectasias (BQ) No BQ IBC No IBC LAMA o LABA Corticoides inh. I Síntomas, CAT y/o agudizaciones II A modo de resumen III IV 9

Cuadruple combinación*
Actividad física regular Vacunación BD-AC a demanda Abandono tabaco Comorbilidad Fenotipo mixto EPOC-Asma ( ± agudizac.) Fenotipo enfisema o bronquitis crónica, no agudizador Fenotipo agudizador tipo bronquitis crónica Fenotipo agudizador tipo enfisema D LAMA o LABA o Cort. inh. IFD4 + Cuadruple combinación* Triple combinación* Antibiótico* Bronquiectasias (BQ) No BQ IBC No IBC I Síntomas, CAT y/o agudizaciones II A modo de resumen Los pacientes candidatos a tratamiento crónico o ciclico con antibióticos son pacientes con alta probabilidad de ser portadores de bronquiectasias. La presencia de bronquiectasias debe ser investigada mediante TC en los pacientes con fenotipo agudizador. Se debe tener mayor cautela al prescribir CI para la prevención de agudizaciones de tipo infeccioso, en pacientes con expectoración purulenta. Estos pacientes pueden ser candidatos a inhibidores de la PDE4, mucolíticos, antioxidantes y, en casos muy seleccionados, antibióticos de forma crónica o cíclica. III IV 10

EL RETO CONSEGUIR UN INHALADOR CON LA MAYOR
EFICACIA EN FUNCION PULMONAR Y SINTOMAS PARA USAR EN MONOTERAPIA ó EN ASOCIACION CON LOS MINIMOS EFECTOS SECUNDARIOS PERSONALIZACION DEL TRATAMIENTO Circunstancias y características clínicas del paciente Fenotipo del paciente Farmacodinamica

LA LITERATURA NOS DICE QUE EN LA EPOC HAY UN PREDOMINIO DEL
TONO COLINERGICO AUMENTADO LA VIA COLINERGICA ACTUA POR MEDIO DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS DE LA VIA AEREA ¿CUANTOS RECEPTORES MUSCARINICOS HAY Y COMO FUNCIONAN?

RECEPTORES MUSCARINICOS
Aclidinio La acetilcolina (Ach) induce la contracción del músculo liso de las vías aéreas y la liberación de moco a través de los receptores muscarínicos1 Nervio preganglionar La afinidad de aclidinio por los receptores M3 conduce a una rápida aparición y a una duración prolongada de la acción2 Ganglio parasimpático Ach Ach M1 Nervio postganglionar M2 Notas La actividad parasimpática en las vías aéreas induce la contracción del músculo liso de las vías aéreas y la liberación de moco.1 Estos efectos son causados por la acción de la acetilcolina en los receptores muscarínicos M3.1 En cambio, la acción de la acetilcolina en el receptor M2 inhibe la liberación de acetilcolina adicional desde las terminales nerviosas. A su vez, esto reduce la cantidad de acetilcolina disponible para modular los receptores M3 y provoca la contracción del músculo liso.1 Aclidinio ejerce este efecto mediante el antagonismo selectivo por el subtipo M3 del receptor muscarínico.2 Aclidinio tiene una semivida de residencia larga en el receptor M3 y esta disociación lenta prolonga la duración de la acción de aclidinio.2 En cambio, aclidinio tiene una semivida de residencia reducida en el receptor M2, demostrando así la selectividad cinética de M3/M2.2 Bibliografía Belmonte KE. Cholinergic pathways in the lungs and anticholinergic therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 297–304. Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. Characterization of aclidinium bromide, a novel inhaled muscarinic antagonist, with long duration of action and a favorable pharmacological profile. J Pharmacol Exp Ther 2009; 331: 740–751. Ach Ach Aclidinio Acl M3 1Belmonte, Proc Am Thorac Soc 2Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009 Músculo liso de las vías aéreas Reproduced with permission of the American Thoracic Society. Copyright © 2012 American Thoracic society. Belmonte Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 14

ACLIDINIO Perfil preclínico y farmacocinético
Notas Aclidinio: perfil único respecto a otros antagonistas de los receptores muscarínicos Aclidinio es un antagonista del receptor M3 de gran potencia, con un tiempo de residencia prolongado en el receptor M3.1 Los estudios in vivo han demostrado que aclidinio tiene una duración prolongada de la acción.1 Aclidinio se hidroliza rápidamente en el plasma humano. Por consiguiente, existe una exposición sistémica baja a aclidinio, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios anticolinérgicos periféricos.1,2 Ninguno de los metabolitos ácido o alcohol de aclidinio tiene afinidad por los receptores muscarínicos.2 Bibliografía Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. Characterization of aclidinium bromide, a novel inhaled muscarinic antagonist, with long duration of action and a favorable pharmacological profile. J Pharmacol Exp Ther 2009; 331: 740–751. Sentellas S, Ramos I, Albertí J et al. Aclidinium bromide, a new, long-acting, inhaled muscarinic antagonist: in vitro plasma inactivation and pharmacological activity of its main metabolites. Eur J Pharm Sci 2010; 39: 283–290.

Aclidinio: Perfil preclínico y farmacocinético
Antagonista M31 de gran potencia con residencia prolongada en el receptor M31 Acción in vivo de duración prolongada 1 Hidrólisis rápida en el plasma humano a dos metabolitos inactivos2 Exposición sistémica baja1 Notas Aclidinio: perfil único respecto a otros antagonistas de los receptores muscarínicos Aclidinio es un antagonista del receptor M3 de gran potencia, con un tiempo de residencia prolongado en el receptor M3.1 Los estudios in vivo han demostrado que aclidinio tiene una duración prolongada de la acción.1 Aclidinio se hidroliza rápidamente en el plasma humano. Por consiguiente, existe una exposición sistémica baja a aclidinio, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios anticolinérgicos periféricos.1,2 Ninguno de los metabolitos ácido o alcohol de aclidinio tiene afinidad por los receptores muscarínicos.2 Bibliografía Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. Characterization of aclidinium bromide, a novel inhaled muscarinic antagonist, with long duration of action and a favorable pharmacological profile. J Pharmacol Exp Ther 2009; 331: 740–751. Sentellas S, Ramos I, Albertí J et al. Aclidinium bromide, a new, long-acting, inhaled muscarinic antagonist: in vitro plasma inactivation and pharmacological activity of its main metabolites. Eur J Pharm Sci 2010; 39: 283–290. 1Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009 2Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010 16

Aclidinio: Perfil preclínico y farmacocinético
Antagonista M31 de gran potencia con residencia prolongada en el receptor M31 Acción in vivo de duración prolongada 1 Hidrólisis rápida en el plasma humano a dos metabolitos inactivos2 Exposición sistémica baja1 Notas Aclidinio: perfil único respecto a otros antagonistas de los receptores muscarínicos Aclidinio es un antagonista del receptor M3 de gran potencia, con un tiempo de residencia prolongado en el receptor M3.1 Los estudios in vivo han demostrado que aclidinio tiene una duración prolongada de la acción.1 Aclidinio se hidroliza rápidamente en el plasma humano. Por consiguiente, existe una exposición sistémica baja a aclidinio, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios anticolinérgicos periféricos.1,2 Ninguno de los metabolitos ácido o alcohol de aclidinio tiene afinidad por los receptores muscarínicos.2 Bibliografía Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. Characterization of aclidinium bromide, a novel inhaled muscarinic antagonist, with long duration of action and a favorable pharmacological profile. J Pharmacol Exp Ther 2009; 331: 740–751. Sentellas S, Ramos I, Albertí J et al. Aclidinium bromide, a new, long-acting, inhaled muscarinic antagonist: in vitro plasma inactivation and pharmacological activity of its main metabolites. Eur J Pharm Sci 2010; 39: 283–290. 1Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009 2Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010 17

t½ de la disociación de M2 (h) t½ de la disociación de M3 (h)
Aclidinio: Disociación receptores M2 / M3 Compuesto t½ de la disociación de M2 (h) t½ de la disociación de M3 (h) Relación M3 / M2 Aclidinio 4,7 29,2 6,2 Tiotropio 15,1 62,2 4,1 Ipratropio 0,08 0,47 5,9 La disociación del receptor M3 fue aproximadamente 6 veces más prolongada que la disociación del receptor M2 Notas Aclidinio se disocia lentamente de los receptores M3 con selectividad cinética sobre los receptores M2 Se evaluaron las propiedades cinéticas de aclidinio en comparación con tiotropio e ipratropio en los receptores M3 y M2 mediante estudios de unión de radioligandos. Aclidinio fue similar a tiotropio y se disoció lentamente del receptor M3 (t½ = 29,2 horas y 62,2 horas, respectivamente), mientras que ipratropio se disoció rápidamente, con t½ = 0,47 horas. Estos resultados indican que aclidinio es un antagonista M3 de gran potencia. Bibliografía Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. Characterization of aclidinium bromide, a novel inhaled muscarinic antagonist, with long duration of action and a favorable pharmacological profile. J Pharmacol Exp Ther 2009; 331: 740–751. Reproduced with permission of the American Society for Pharmacology & Experimental Therapeutics. Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009 18

% restante de compuesto
ACLIDINIO: Metabolismo y eliminación 120 100 80 % restante de compuesto 60 Semivida de aclidinio 2,4 minutos Aclidinio Ipratropio Tiotropio 40 Notas Aclidinio se hidroliza rápidamente en el plasma humano Se evaluó la estabilidad de aclidinio a la hidrólisis incubando el compuesto en plasma humano a 37° C. Aclidinio se hidrolizó rápidamente (t½ = 2,4 minutos) en el plasma humano a dos metabolitos inactivos principales, lo que sugiere un potencial para la exposición sistémica baja y transitoria. Bajo las mismas condiciones, tiotropio y ipratropio permanecieron esencialmente inalterados después de 30 minutos. Bibliografía Sentellas S, Ramos I, Albertí J et al. Aclidinium bromide, a new, long-acting, inhaled muscarinic antagonist: in vitro plasma inactivation and pharmacological activity of its main metabolites. Eur J Pharm Sci 2010; 39: 283–290. 20 12 24 36 48 60 Tiempo (minutos) Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010 19

ACLIDINIO Perfil de eficacia

Aclidinio: Perfil de eficacia
Función pulmonar Sintomatología Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos Estado de salud específico de enfermedad Exacerbaciones Medicación de rescate 21

Aclidinio: Ensayos clínicos relevantes
LAS01 (n=16) Estudio de fase I, controlado con placebo, a simple ciego, aleatorizado, con dosis única ascendente (voluntarios sanos) Seguridad y tolerabilidad Dosis máxima tolerada Perfil FC Bromuro de aclidinio 600–6000 μg frente a placebo mediante Cyclohaler® Jansat JM et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2009; 47: 460–468 FC12 (n=30) Estudio de fase I, a simple ciego aleatorizado, de múltiples dosis, de 1 semana de duración (voluntarios sanos) Bromuro de aclidinio 200, 400, 800 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair® Lasseter K et al. Pulm Pharmacol Ther 2012; 25: 193–199 LAS23 (n=30) Estudio de fase IIa, cruzado ,a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 2 semanas de duración (EPOC de moderada a grave) Eficacia Bromuro de aclidinio μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair® frente a bromuro de tiotropio 18 µg una vez al día mediante HandiHaler® Fuhr R et al. Chest 2012; 141: 745–752 LAS29 (n=79) Estudio de fase IIb, cruzado ,a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 1 semana de duración (EPOC de moderada a grave) Bromuro de aclidinio 100, 200, 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair® frente a formoterol 12 µg dos veces al día mediante Aerolizer® Singh D et al. Pulm Pharmacol Ther 2012; 25: 248–253 LAS33 (n=561) Estudio de fase III, a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 12 semanas de duración en pacientes (EPOC de moderada a grave) Eficacia, seguridad y tolerabilidad a largo plazo Exacerbaciones, estado de salud y síntomas de EPOC Bromuro de aclidinio 200, 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair® Kerwin EM et al. COPD 2012; 9: 90–101 LAS34 (n=828) Estudio de fase III, a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 24 semanas de duración en pacientes (EPOC de moderada a grave) Jones PW et al. Eur Respir J 2012, Mar 12 [publicación electrónica antes de la impresa] Notas Esta diapositiva resumen los principales estudios de aclidinio (Eklira®) utilizando un régimen de dosificación dos veces al día. Se proporciona información de los estudios FC12, LAS23, LAS29, LAS33 y LAS34.1-5 Bibliografía Lasseter K, Dilzer S, Jansat JM et al. Safety and pharmacokinetics of multiple doses of aclidinium bromide administered twice daily in healthy volunteers. Pulm Pharmacol Ther 2012; 25: Fuhr R, Magnussen H, Sarem K et al. Efficacy of aclidinium bromide 400 μg BID compared with placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe COPD. Chest 2012; 141: Singh D, Magnussen H, Kirsten A et al. A randomised, placebo-and active-controlled dose-finding study of aclidinium twice a day in COPD patients. Pulm Pharmacol Ther 2012; 25: Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. Efficacy and safety of a 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012; 9: Jones PW, Agusti A, Bateman ED et al. Aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety results from ATTAIN. Eur Respir J 2012, Mar 22 [publicación electrónica antes de la impresa]. doi: / 22

Cambio respecto al momento basal en el FEV1 máximo (ml)
Aclidinio mejora el FEV1 máximo: ATTAIN 300 Placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día *** *** *** 250 *** *** 209 ml 200 Cambio respecto al momento basal en el FEV1 máximo (ml) 150 100 Notas En el ensayo ATTAIN a doble ciego, se aleatorizaron (proporción de 1:1:1) 828 pacientes con EPOC moderada o grave para recibir aclidinio 200 µg o 400 µg dos veces al día o placebo durante 24 semanas. El cambio respecto al momento basal en el FEV1 máximo en la semana 24 era un criterio de valoración secundario del estudio. En la semana 24, aclidinio 200 µg y 400 µg mejoró significativamente el FEV1 máximo medio (error estándar) en comparación con placebo (en 18523 ml y 20924 ml, respectivamente; p<0,0001 para ambos). La mejora proporcionada en el FEV1 máximo para ambas dosis de aclidinio fue estadísticamente superior a placebo en todos los puntos temporales desde el día 1 a la semana 24 (p<0,0001 para todas). Aclidinio 400 µg se asocia con mejoras numéricamente superiores en el FEV1 máximo comparado con la dosis de 200 µg en todos los puntos temporales durante todo el estudio; no obstante, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Bibliografía Jones PW, Agusti A, Bateman ED et al. Aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety results from ATTAIN. Eur Respir J 2012, Mar 22 [publicación electrónica antes de la impresa]. doi: / 50 4 8 12 16 20 24 Semana de tratamiento ***p<0,001 en comparación con placebo Jones et al, Eur Respir J 2012 Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): ; published ahead of print March 22, 2012, doi: / 24

Cambio respecto al momento basal en el FEV1 valle (ml)
ACLIDINIO: FEV1 predosis matutino (valle) *** 150 100 50 -50 -100 4 24 12 16 20 8 Cambio respecto al momento basal en el FEV1 valle (ml) Placebo B. Aclidinio 400 µg (dosis medida) 2x/d 128 ml Notas Aclidinio mejora el FEV1 valle: ATTAIN En el ensayo ATTAIN a doble ciego, se aleatorizaron (proporción de 1:1:1) 828 pacientes con EPOC moderada o grave para recibir aclidinio 200 µg o 400 µg dos veces al día o placebo durante 24 semanas. El criterio principal de valoración de la eficacia fue el cambio respecto al momento basal del FEV1 (valle) previo a la dosis de la mañana en la semana 24. En la semana 24, aclidinio 200 µg y 400 µg dos veces al día mejoró significativamente el FEV1 valle en comparación con placebo (p<0,001 para ambos). Las magnitudes de las mejoras respecto a placebo fueron de 99 ml y 128 ml para las dosis de 200 µg y 400 µg, respectivamente. La mejora proporcionada en el FEV1 valle para ambas dosis de aclidinio fue estadísticamente superior a placebo en todos los puntos temporales de la semana 1 a la semana 24 (p0,0001 para todas). Bibliografía Jones PW, Agusti A, Bateman ED et al. Aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety results from ATTAIN. Eur Respir J 2012, Mar 22 [Epub ahead of print]. doi: / Semana de tratamiento ***p0,001 en comparación con placebo Jones et al, Eur Respir J 2012 Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): ; published ahead of print March 22, 2012, doi: / 25

Cambio respecto al momento basal en el FEV1 (ml)
ACLIDINIO: FEV1 24 h (día 1) Tiotropio 18 µg una vez al día B. Aclidinio 400 µg dos veces al día Placebo 9 a.m. 9 p.m. 9 a.m. ** * *** ** * * *** ** ** * Cambio respecto al momento basal en el FEV1 (ml) * Dosis nocturna Notas Aclidinio proporciona una broncodilatación efectiva durante las 24 horas desde el día 1 p<0,001 para aclidinio en comparación con placebo en cualquier punto temporal y p<0,05 para tiotropio en comparación con placebo en cualquier punto temporal excepto las 22 horas. Este era un estudio de fase IIa, cruzado, en tres periodos, controlado con placebo y comparador activo, con doble simulación, a doble ciego, aleatorizado, en pacientes (n=30) con EPOC de moderada a grave. Se aleatorizaron los pacientes (1:1:1) para aclidinio 400 µg dos veces al día, tiotropio 18 µg una vez al día o placebo. En el día 1, el cambio respecto al momento basal en el FEV1 AUC0-12/12 fue considerablemente mayor para aclidinio 400 µg en comparación con placebo (230 ml frente a 16 ml; p<0,001). Esta diapositiva muestra el cambio respecto al momento basal en el FEV1 en el día 1 para aclidinio, tiotropio y placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día proporcionó una broncodilatación que fue significativamente superior a nivel estadístico en comparación con placebo en cualquier punto temporal en el día 1 (p<0,001) Aclidinio 400 µg dos veces al día proporcionó también una broncodilatación significativamente mayor a nivel estadístico en comparación con tiotropio durante el periodo nocturno (13–22 horas después de la dosis) en el día 1 (p<0,05) La diferencia en el FEV1 AUC12-24/12 para aclidinio y tiotropio fue de 101 ml (p<0,01) en el día 1. Bibliografía Fuhr R, Magnussen H, Sarem K et al. Efficacy of aclidinium bromide 400 μg BID compared with placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe COPD. Chest 2012; 141: Tiempo (horas) Día 1 Reproduced with permission of the American College of Chest Physicians *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 aclidinio frente a tiotropio Fuhr et al, Chest 2012 26

Cambio medio respecto al momento basal en la puntuación focal de TDI
ACLIDINIO: Disnea Placebo B. Aclidinio 400 µg dos veces al día 2,5 1,5 1,0 0,5 0,0 Semana de tratamiento Cambio medio respecto al momento basal en la puntuación focal de TDI 2,0 MCID 4 24 12 16 20 8 ** *** 1 unidad diferencia clínicamente relevante Notas Aclidinio mejora la disnea del paciente: ATTAIN En el ensayo ATTAIN a doble ciego, se aleatorizaron (proporción de 1:1:1) 828 pacientes con EPOC moderada o grave para recibir aclidinio 200 µg o 400 µg dos veces al día o placebo durante 24 semanas. Un criterio de valoración adicional fue el cambio respecto al momento basal en la puntuación focal de TDI durante el periodo del estudio. Un aumento de 1 unidad respecto al momento basal representa una mejora clínicamente relevante. Aclidinio 200 µg y 400 µg dos veces al día dio lugar a una mejora significativamente superior en la puntuación focal de TDI en comparación con placebo en todos los puntos temporales, excepto en la la semana 12 para aclidinio 200 µg dos veces al día (p=0,181). En la semana 24, la diferencia en el cambio medio respecto al momento basal en la puntuación focal de TDI en comparación con placebo fue de 0,6 unidades para aclidinio 200 µg dos veces al día (p<0,05) y de 1,0 unidad para aclidinio 400 µg dos veces al día (p<0,001). Bibliografía Agusti A, Jones PW, Bateman ED et al. Improvement in symptoms and rescue medication use with aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from ATTAIN. Poster presentado en el Congreso anual de la European Respiratory Society, Amsterdam, Países Bajos, 24–28 September 2011; P874. Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): ; published ahead of print March 22, 2012, doi: / **p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo Jones et al, presented at ERS 2012 28

Aclidinio: Síntomas diarios EPOC
Disnea Síntomas torácicos Tos y esputo Total 0,0 *** *** -1,0 Cambio medio en la puntuación de los síntomas respecto al momento basal *** -2,0 Notas Aclidinio mejora las puntuaciones diarias de Síntomas Respiratorios EXACT a las 24 semanas: ATTAIN En el ensayo ATTAIN a doble ciego, se aleatorizaron (proporción de 1:1:1) 828 pacientes con EPOC moderada o grave para recibir aclidinio 200 µg o 400 µg dos veces al día o placebo durante 24 semanas. Se evaluaron los síntomas de EPOC diarios totales utilizando la herramienta EXACT. Se utilizó un algoritmo de Síntomas Respiratorios EXACT (E-RS) para calcular una puntuación de E-RS diaria. En comparación con placebo, aclidinio 200 µg y 400 µg produjo una mejora significativamente superior respecto al momento basal en el dominio de E-RS (dificultad respiratoria, síntomas torácicos y tos y esputo) y las puntuaciones totales durante el periodo del estudio. Bibliografía Agusti A, Jones PW, Bateman ED et al. Improvement in symptoms and rescue medication use with aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from ATTAIN. Poster presentado en el Congreso anual de la European Respiratory Society, Ámsterdam, Países Bajos, 24–28 September 2011; P874. Placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día *** -3,0 24 semanas ***p<0,001 en comparación con placebo Agusti et al, ERS 2011 29

Promedio de días con síntomas de EPOC (%)
Aclidinio: Síntomas nocturnos y matutinos Placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día 100 *** 80 *** 60 Promedio de días con síntomas de EPOC (%) 40 Notas Aclidinio mejora los síntomas nocturnos y matutinos a lo largo de 24 semanas: ATTAIN En el ensayo ATTAIN a doble ciego, se aleatorizaron (proporción de 1:1:1) 828 pacientes con EPOC moderada o grave para recibir aclidinio 200 µg o 400 µg dos veces al día o placebo durante 24 semanas. La aparición de síntomas nocturnos y matutinos se registró y puntuó utilizando un diario electrónico. Durante el periodo del estudio de 24 semanas, ambas dosis de aclidinio se asociaron con una proporción inferior de días con síntomas nocturnos o diurnos de EPOC en comparación con placebo. En comparación con placebo, el porcentaje de días con síntomas nocturnos fue considerablemente inferior con aclidinio 400 µg dos veces al día (p<0,001) y el porcentaje de días con síntomas matutinos fue considerablemente inferior con aclidinio 200 µg (p<0,01) y 400 µg dos veces al día (p<0,001). Bibliografía Jones PW, Agusti A, Bateman ED et al. Aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety results from ATTAIN. Eur Respir J 2012: 40: 20 Durante la noche Por la mañana temprano 24 semanas ***p<0,001 en comparación con placebo Agusti et al, ERS 2011 30

Aclidinio mejora la tolerancia al ejercicio en comparación con placebo
143 segundos más de ejercicio en comparación con placebo 12 segs. 155 segundos*** 116 segundos más de ejercicio en comparación con placebo 13 segs. 129 segundos** Cambio respecto al momento basal 3 horas después de la dosis (segundos) **p<0,01; ***p<0,001 en comparación con placebo Maltais et al, Respir Med 2011 Reproduced with permission of Elsevier 31

Cambio respecto al momento basal en la puntuación total de SGRQ
ACLIDINIO: Estado de salud Semana de tratamiento -2 -4 -6 -8 Cambio respecto al momento basal en la puntuación total de SGRQ 24 12 MCID ** *** 20 8 16 4 Placebo B. Aclidinio 400 µg dos veces al día diferencia clínicamente relevante 4,6 unidades Notas Aclidinio mejora el estado de salud del paciente: ATTAIN En el ensayo ATTAIN a doble ciego, se aleatorizaron (proporción de 1:1:1) 828 pacientes con EPOC moderada o grave para recibir aclidinio 200 µg o 400 µg dos veces al día o placebo durante 24 semanas. Un criterio de valoración adicional fue el cambio respecto al momento basal en la puntuación total de SGRQ durante el periodo del estudio. Un aumento de 4 unidades respecto al momento basal representa una mejora clínicamente relevante. El cambio respecto al momento basal en la puntuación total de SGRQ fue significativamente superior estadísticamente con aclidinio 200 µg y 400 µg dos veces al día en comparación con placebo en las semanas 12 y 24, y con aclidinio 400 µg en la semana 4 (todos p<0,01). En la semana 24, la diferencia en el cambio medio respecto al momento basal en la puntuación total de SGRQ en comparación con placebo fue de -3,8 unidades para aclidinio 200 µg (p<0,001) y de -4,6 unidades para aclidinio 400 µg (p<0,0001). Bibliografía Jones PW, Agusti A, Bateman ED et al. Aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety results from ATTAIN. Eur Respir J 2012, 2012: 40: Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): ; published ahead of print March 22, 2012, doi: / **p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo Jones et al, Eur Respir J 2012 33

Función pulmonar Sintomatología: Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos Estado de salud específico de enfermedad Exacerbaciones Medicación de rescate 34

Aclidinio: Tasa de exacerbaciones
1,6 Placebo 1,39 Aclidinio 400 µg dos veces al día 29% 1,2 0,98* Exacerbaciones de la EPOC (/pac/año) 0,8 0,60 33% 0,40* 0,4 Notas Aclidinio reduce la tasa de exacerbaciones de la EPOC (cualquier gravedad) (24 semanas): ATTAIN En el ensayo ATTAIN a doble ciego, se aleatorizaron (proporción de 1:1:1) 828 pacientes con EPOC moderada o grave para recibir aclidinio 200 µg o 400 µg dos veces al día o placebo durante 24 semanas. Los episodios de exacerbación de la EPOC se evaluaron en función de los criterios HCRU y del diario de EXACT. Utilizando los criterios de HCRU y EXACT, las tasas de exacerbaciones de cualquier gravedad fueron significativamente inferiores con aclidinio 200 µg y 400 µg en comparación con placebo (p<0,05 para ambos). Las tasas de exacerbación con aclidinio 200 µg y aclidinio 400 µg en comparación con placebo fueron de 0,43 y 0,40 frente a 0,60 por paciente y año, respectivamente, utilizando HCRU y de 1,00 y 0,98 frente a 1,39 por paciente y año, respectivamente, utilizando EXACT. Utilizando HCRU, la reducción de la tasa de exacerbación fue del 28% con aclidinio 200 µg (cociente de tasa 0,72; 95% CI 0,52, 0,99; p<0;05) y del 33% con aclidinio 400 µg (cociente de tasa 0,67; 95% CI 0,48, 0,94; p<0,05). Utilizando EXACT, la reducción de la tasa de exacerbación fue del 28% con aclidinio 200 µg (cociente de tasa 0,72; 95% CI 0,55, 0,94; p<0,05) y del 29% con aclidinio 400 µg (cociente de tasa 0,71; 95% CI 0,54, 0,93; p<0,05). Bibliografía Jones PW, Singh D, Agusti A et al. Aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: reduction in exacerbations as defined by healthcare utilization and the EXACT diary card. Cartel presentado en el Congreso anual del American College of Chest Physicians, Honolulu, Hawaii, EE. UU., 22–26 October, 2011. 0,0 Criterios de utilización de recursos sanitarios Criterios EXACT 24 semanas *p<0,05 en comparación con placebo Jones et al, CHEST 2012 Reproduced with permission 35

Placebo dos veces al día Aclidinio 400 µg dos veces al día
Aclidinio: Medicación de rescate Placebo dos veces al día Aclidinio 400 µg dos veces al día 0,0 Reducción del 7% -0,25 inhalaciones -0,4 Reducción del 34% *** Cambio respecto al momento basal en el uso total de medicación de rescate (inhalaciones/día) -0,8 Notas Aclidinio reduce el uso de medicación de rescate (semana 24): ATTAIN En el ensayo ATTAIN a doble ciego, se aleatorizaron (proporción de 1:1:1) 828 pacientes con EPOC moderada o grave para recibir aclidinio 200 µg o 400 µg dos veces al día o placebo durante 24 semanas. Se evaluaron los cambios respecto al momento basal en el uso de medicación de rescate y el porcentaje de días sin necesidad de medicación de rescate durante el periodo del estudio. Aclidinio redujo en función de la dosis la necesidad de medicación de rescate diaria en comparación con placebo (200 μg, mediante -0,6 inhalaciones al día; 400 μg, mediante -1,0 inhalaciones al día; p<0,001 y p<0,0001, respectivamente). El uso de aclidinio aumentó también el número de días sin necesidad de medicación de rescate; durante el periodo del estudio, el aumento medio respecto al momento basal en el porcentaje de días sin medicación de rescate para aclidinio 200 μg y 400 μg dos veces al día en comparación con placebo fue del 11% (p<0,001 para ambos). Bibliografía Agusti A, Jones PW, Bateman ED et al. Improvement in symptoms and rescue medication use with aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from ATTAIN. Cartel presentado en el Congreso anual de la European Respiratory Society, Ámsterdam, Países Bajos, 24–28 September 2011; P874. -1,2 -1,20 inhalaciones -1,6 24 semanas ***p<0,0001 en comparación con placebo Agusti et al, ERS 2011 37

ACLIDINIO Perfil de seguridad

Aclidinio: Perfil de seguridad
Acontecimientos adversos Acontecimientos adversos anticolinérgicos Seguridad cardiovascular Poblaciones especiales Edad avanzada Insuficiencia renal 39

Aclidinio 400 µg dos veces al día (n=636)
Aclidinio: Acontecimientos adversos Término Preferido Placebo (n=641) Aclidinio 400 µg dos veces al día (n=636) AA producidos en ≥2 % de los pacientes Exacerbación EPOC 100 (15,6) 75 (11,8) Cefalea 32 (5,0) 42 (6,6) Rinofaringitis 25 (3,9) 35 (5,5) Tos 14 (2,2) 19 (3,0) Diarrea 9 (1,4) 17 (2,7) Hipertensión arterial 16 (2,5) 10 (1,6) Dolor de espalda 12 (1,9) 8 (1,3) Bronquitis 13 (2,0) 7 (1,1) Notas Los datos recogidos en la tabla que presentamos proceden del EPAR (European Public Assessment Report) de aclidinio. Corresponde a la población de seguridad de los estudios fundamentales (LAS 34273/34, /33 y /38A) Datos notificados como n (%) de los pacientes Población seguridad estudios fundamentales EPAR aclidinio. 2012 40

Aclidinio: Acont. adversos anticolinérgicos
Notas Aclidinio se asocia a una baja incidencia de AA anticolinérgicos típicos Datos procedentes de 3 estudios Fase III (ATTAIN, ACCORD COPD I, ACCORD COPD II safety populations). Jones et al, Eur RespIR J 2012; Kerwin et al, COPD 2012 Almirall. Summary of clinical safety, 2011 42

Aclidinio: Seguridad cardiovascular
20 Aclidinio 800 µg día 1 Aclidinio 800 µg día 3 Aclidinio 200 µg día 1 15 Aclidinio 200 µg día 3 Moxifloxacino 400 µg día 1 Moxifloxacino 400 µg día 3 10 Umbral de 5 ms QTcI (ms) 5 Notas Aclidinio no afecta al intervalo QT Los datos incluyeron la variación media LS corregida por placebo en el intervalo QT corregido según una fórmula específica para cada sujeto (QTcI) desde el valor basal hasta el día 1 y 3 (con mediciones a la misma hora). El umbral para un resultado negativo está indicado por la línea de puntos (aumento ≥5 ms). En un ensayo de fase I se evaluó el efecto de aclidinio sobre el intervalo QT y su seguridad cardiovascular global. En total, 272 sujetos sanos fueron aleatorizados para recibir aclidinio 200 ó 800 µg o placebo mediante el inhalador Genuair® a doble ciego, o moxifloxacino oral, 400 mg de forma abierta (control positivo). Todos los tratamientos se administraron una vez al día durante 3 días consecutivos. La medida principal de seguridad cardiovascular fue el cambio medio en el intervalo QT corregido (QTcI) según la frecuencia cardíaca individual desde un momento basal hasta el día 3 (con mediciones a las mismas horas). Se definió un resultado negativo (esto es, que el fármaco no causa prolongación de QT) como aquel en el que la mayor diferencia media (comparando datos de las mismas horas) entre el fármaco y placebo (con sustracción del valor basal) en el intervalo QTc fue de alrededor de 5 ms o menos, con un IC del 95% que excluía un efecto >10 ms. Los días 1 y 3, los cambios medios (midiendo a la misma hora) respecto al momento basal en el QTcI fueron negativos en todos los momentos con aclidinio 200 µg y 800 µg. Por el contrario, moxifloxacino aumentó significativamente el QTcI desde 1 hora en adelante el día 1 y en todos los momentos hasta las 23,5 horas el día 3. En conclusión, aclidinio a dosis de hasta 800 µg tiene un perfil cardiovascular favorable sin efecto sobre el intervalo QT. Bibliografía Lasseter KC, Aubets J, Chuecos F, Garcia Gil E. Aclidinium bromide, a long-acting antimuscarinic, does not affect QT interval in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2011;51: -5 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tiempo (horas) Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011; 51: , copyright © 2011 by Sage Publications Reproduced with permission of SAGE Publications Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011 44

Concentración plasmática (pg/ml)
Aclidinio: Edad avanzada 90 Pacientes más jóvenes (n=12), día 1 80 Pacientes ancianos (n=12), día 1 Pacientes más jóvenes (n=12), día 3 70 Pacientes ancianos (n=12), día 3 60 Concentración plasmática (pg/ml) 50 40 30 20 10 Notas Aclidinio no requiere ningún ajuste de dosis en los pacientes más jóvenes y los ancianos Los datos que se muestran se refieren a aclidinio 400 µg. Fue un estudio de fase I, abierto, de dos períodos, de dosis múltiples en pacientes más jóvenes (de 40– 59 años; n=12) y ancianos (de 70 años; n=12) con EPOC de moderada a grave. Los pacientes recibieron aclidinio 200 μg una vez al día durante 3 días, después de un período de lavado de 7 días, los pacientes recibieron aclidinio 400 μg una vez al día durante 3 días. Aclidinio mostró un perfil farmacocinético similar en pacientes más jóvenes y ancianos en cada nivel de dosis después de una dosis única y en el equilibrio. La exposición plasmática con la dosis de 400 μg fue aproximadamente dos veces más grande que con 200 μg en ambos grupos de edad en ambos días. Esto indica que la farmacocinética de aclidinio es lineal e independiente del tiempo sea cual sea la edad del paciente. Las dosis de aclidinio 200 μg y 400 μg una vez al día fueron bien toleradas con un perfil de seguridad favorable en pacientes jóvenes y ancianos con EPOC. Estos hallazgos sugieren que no es necesario un ajuste de la dosis de aclidinio al tratar a pacientes ancianos con EPOC. Bibliografía de la Motte S, Beier J , Schmid K et al. Pharmacokinetics and safety of aclidinium bromide in younger and elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Clin Pharmacol Ther 2012; 50: 4 8 12 16 20 24 Tiempo (horas) de la Motte et al, Int J Clin Pharmacol Ther 2012 46

Concentración plasmática (pg/ml)
Aclidinio: Insuficiencia renal 150 Función renal normal Insuficiencia renal leve Insuficiencia renal moderada Insuficiencia renal grave 100 Concentración plasmática (pg/ml) 50 Notas Aclidinio no requiere ningún ajuste de dosis en los pacientes con deterioro de la función renal Fue un estudio de fase I, abierto, en pacientes (n=24) con diversos grados de insuficiencia renal basada en el aclaramiento de creatinina (normal, leve, moderada, grave). Cada participante recibió una dosis única de aclidinio 400 μg. Las muestras de sangre y orina se obtuvieron antes de la administración y en diversos momentos hasta 48 horas después de la administración. La farmacocinética plasmática de aclidinio fue similar en los cuatro grupos de función renal con aparición rápida de aclidinio en el plasma y concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) una mediana de tiempo hasta la Cmáx (tmáx) de 5 minutos (0,08 h) después de la dosis. Las concentraciones plasmáticas de aclidinio disminuyeron rápidamente después de alcanzar la Cmáx. Los valores medianos de semivida de eliminación terminal, que fueron de 2,07 a 4,18 h, resultaron comparables entre los grupos independientemente del grado de insuficiencia renal. La excreción urinaria de aclidinio fue muy baja en todos los grupos, con una media de <0.1% de la dosis recuperada de la orina, lo que indica que la función renal desempeña un papel menor en el aclaramiento plasmático de aclidinio y que no es necesario ajuste de la dosis de acuerdo con la función renal. Bibliografía Schmid K, Pascual S, Garcia Gil E et al. Pharmacokinetics and safety of aclidinium bromide, a muscarinic antagonist, in adults with normal or impaired renal function: a phase I, open-label, single-dose clinical trial. Clin Ther 2010; 32: 1798–1812. 12 24 36 48 1,0 2,0 3,0 4,0 Tiempo (horas) Reproduced with permission of Elsevier, 7567 Schmid et al, ClinTher 2010 48

Aclidinio Antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA)
Mecanismo de acción basado en el bloqueo competitivo de la acetilcolina en el receptor muscarínico (M3)1 Aprobado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Notas Aclidinio es un antagonista muscarínico de acción prolongada con una estructura química novedosa que contiene un éster de quinuclidinol (3R) cuaternizado Aclidinio ha sido desarrollado por Almirall y Forest Laboratories para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Se han realizado tres estudios clínicos de fase III (ACCORD COPD I y II y ATTAIN) para investigar la dosis de aclidinio dos veces al día en pacientes con EPOC de moderada a grave. El último de estos estudios finalizó en noviembre de 2010. Aclidinio será comercializado por Forest Laboratories en EE. UU., Kyorin en Japón y Almirall en el resto del mundo. Bibliografía Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. Characterization of aclidinium bromide, a novel inhaled muscarinic antagonist, with long duration of action and a favorable pharmacological profile. J Pharmacol Exp Ther 2009; 331: 740–751. 400 µg bromuro aclidinio (dosis medida) 322 µg aclidinio (dosis liberada) 2 veces al día 1Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009 49

Inhalador Genuair®: Características
Nuevo inhalador de polvo seco multidosis activado por la respiración, con suministro para 1 mes Dispositivo preparado para uso inmediato No requiere limpieza y es desechable Numerosos mecanismos de información y seguridad Indicador de dosis Prevención inhalación vacío Prevención sobredosis Fácil de manejar y de uso fiable Botón Indicador de dosis Tapa protectora Ventanilla de control de color Notas El inhalador Genuair®: primer inhalador de polvo seco multidosis (mDPI) que contiene un LAMA El inhalador Genuair® es un novedoso inhalador de polvo seco, multidosis, activado por la respiración, que ha sido desarrollado para la administración fiable y eficaz de medicamentos inhalados, como aclidinio (Eklira). Actualmente proporciona 60 dosis (son posibles hasta 200 dosis calibradas) de un cartucho no extraíble, no precisa limpieza y es desechable después de que se hayan administrado todas las dosis. El inhalador es fácil de usar y proporciona múltiples mecanismos de información y seguridad. Bibliografía Chrystyn H, Niederlaender C. The Genuair® inhaler: a novel, multidose dry powder inhaler. Int J Clin Pract 2012; 66: Boquilla Chrystyn and Niederlaender, Int J Clin Pract 2012 Reproduced with permission of Elsevier 50

Depósito en el pulmón (% de la dosis medida)
Genuair®: distribución del fármaco en todas las regiones pulmonares 16 Central Periférico 12 Aclidinio 1 Aclidinio 2 3 4 Depósito en el pulmón (% de la dosis medida) 5 8 6 4 Notas Datos obtenidos en 12 varones sanos después de la inhalación de una dosis única de aclidinio 200 g marcado con 99mTc. En cada sujeto, se determinaron el tamaño y la forma de los pulmones mediante un estudio de ventilación de 81mKr. Los pulmones se dividieron en 6 regiones concéntricas en forma de pulmón, que se irradian desde el hilio. Se usó el contorno del 15% del estudio con gas 81mKr para definir el límite exterior de la región más periférica (región 6). El límite exterior de la región 5 se estableció reduciendo el límite de la región 6 en un sexto y este proceso se repitió hasta que se habían definido las 6 regiones. Se produjo depósido de aclidinio en las 6 zonas pulmonares, pero fue mayor en la región más central (media de 9,9%) y menor en la región más periférica (media de 2,6%). Aunque el depósito en el pulmón entero en pacientes con EPOC podría ser similar al observado en sujetos sanos, sería de esperar un menor depósito periférico de fármaco en comparación con sujetos sanos debido al estrechamiento de las vías aéreas. Un patrón de depósito central dentro de los pulmones podría ser útil para los fármacos anticolinérgicos, como aclidinio, porque se piensa que la densidad de los receptores muscarínicos es mayor en los bronquios en comparación con las vías áreas más periféricas. Bibliografía Newman SP, Sutton DJ, Segarra R et al. Lung deposition of aclidinium bromide from Genuair, a multidose dry powder inhaler. Respiration 2009; 78: 322–328. 1 2 3 4 5 6 Región pulmonar Newman et al, Respiration 2009 Reproduced with permission of S Karger AG, Basel 51

ACLIDINIO Coste Efectividad

Bromuro de aclidinio presenta al menos la misma eficacia que tiotropio y un precio inferior, por lo que aclidinio es una opción dominante frente a tiotropio. 53

TRATAMIENTO SINTOMATICO EPOC MODERADO A GRAVE
Ninguna muerte relacionada en los estudios con la medicacion No debe utilizarse en pacientes asmaticos como unico tratamiento Precaucion en IAM, angina inestable, arrtimia reciente e IC NYHA III-IV Precaucion en HBP y glaucoma ang estrecho Riesgo CCV asociado a tiotropio no comfirmado en estudio UPLIFT Sin diferencias importantes con tiotropio en eficacia, seguridad ó cumplimiento TRATAMIENTO SINTOMATICO EPOC MODERADO A GRAVE

Aclidinio: resumen Aclidinio es un novedoso antagonista muscarínico de acción prolongada para el tratamiento de la EPOC Aclidinio 400 µg dos veces al día, en comparación con placebo, proporciona: una broncodilatación significativa durante 24 horas1 mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en el FEV1 valle y máximo, la disnea y el estado de salud2,3 mejoras significativas en los síntomas nocturnos y de primera hora de la mañana,1,2 y reducciones en las exacerbaciones de la EPOC3 y en la necesidad de medicación de rescate2,3 mejora significativa en la tolerancia al ejercicio 4 Aclidinio se tolera bien, con una baja incidencia de AA anticolinérgicos2,3 Bibliografía Fuhr R, Magnussen H, Sarem K et al. Efficacy of aclidinium bromide 400 μg BID compared with placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe COPD. Chest 2012; 141: Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. Efficacy and safety of a 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012; 9: Jones PW, Agusti A, Bateman ED et al. Aclidinium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety results from ATTAIN. Eur Respir J 2012, Mar 22 [Publicación electrónica antes de la impresa]. doi: / Maltais F, Celli B, Casaburi R et al. Aclidinium bromide improves exercise endurance and lung hyperinflation in patients with moderate to severe COPD. Respir Med 2011; 105: 1Fuhr et al, Chest 2012; 2Kerwin et al, COPD 2012; 3Jones et al, Eur Respir J 2012; 4Maltaise et al, Respir Med 2011 55

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