Comparación inhibidores de la integrasa vs IP  FLAMINGO  GS-236-0103.

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1 Comparación inhibidores de la integrasa vs IP  FLAMINGO  GS-236-0103

2 DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38  Diseño  Objetivo –No inferioridad de EVG/c/FTC/TDF a S48: % CV < 50 c/mL por intención de tratar, análisis snapshot (margen inferior de IC95% de dos colas para la diferencia= -12%, poder= 95%) EVG/c/FTC/TDF 150/150/200/300 mg QD ATV/r + TDF/FTC placebo ATV/r 300/100 mg + TDF/FTC QD EVG/c/FTC/TDF placebo Randomización* 1 : 1 Doble ciego > 18 años Naïve ARV CV > 5,000 c/mL Cualquier recuento de CD4 eGFR > 70 mL/min *La randomización fue estratificada por CV ( 100,000 c/mL) al screening Estudio GS-236-0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD N = 355 N = 353 S48S192 GS-236-0103

3 EVG/c/FTC/TDF N = 353 ATV/r + FTC/TDF N = 355 Edad, años3839 Mujeres8%11% CV (log 10 c/mL), media 4.8±0.614.8±0.62 CV >100,000 c/mL42%40% Recuento de CD4 cell (/mm 3 ), mediana351366 CD4 < 200 /mm 3 15%11% Coinfección hepatitis B / hepatitis C1% / 5%2% / 3% Discontinuación a S489.3%11.3% Por falta de eficaciaN = 4N = 1 Por eventos adversosN = 13N = 18 Pérdida de seguimientoN = 7 Falta de adherenciaN = 5 Discontinuación a S9614%15% Características basales y disposición de los pacientes DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013;62:483-6 GS-236-0103 Estudio GS-236-0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

4 Respuesta al tratamiento a S48 DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 GS-236-0103 Media de incremento de CD4/mm 3 a S48 : + 207 (EVG/c/FTC/TDF) vs + 211 (ATV/r + FTC/TDF) La supresión viral fue alta en ambas ramas de tratamiento para varios subgrupos incluyendo pacientes con CV viral > 100 000 c/mL al basal 25 50 100 75 89.5 86.8 Diferencia ajustada (IC95%)= 3.0 % (- 1.9 ; 7.8) 97.5 97.7 Diferencia ajustada (IC95%)= = -0.1 % (- 2.6 ; 2.4) ITT, snapshotPor protocolo EVCG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF CV < 50 c/mL Análisis primario % 0 Estudio GS-236-0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

5 Respuesta al tratamiento a semana 96 y semana 144 25 50 100 75 83.3 82.3 % Diferencia ajustada (IC95%) = 1.1 % (- 4.5 ; 6.7) 86.7 85.4 Diferencia ajustada (IC95%) = 1.4 % (- 3.8 ; 6.5) ITT, snapshotITT, M = F Rockstroh JK, JAIDS 2013;62:483-6 ; Clumeck N, JAIDS 2014;65:e121-4 25 50 100 75 77.6 74.6 % Diferencia ajustada (IC95%) = 3.1 % (- 3.2 ; 9.4) Diferencia ajustada (IC95%) = 2.3 % (- 3.6 ; 8.2) ITT, snapshotITT, M = F 81.0 78.9 GS-236-0103 EVCG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF CV < 50 c/mL a S96CV < 50 c/mL a S144 EVCG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF 0 0 Estudio GS-236-0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

6 Respuesta al tratamiento a semana 144 EVG/c/FTC/TDFATV/r + FTC/TDF Fallo virológico7.9 %7.3 % Media de incremento de CD4/mm 3 + 280+ 293 No se observaron diferencias en el éxito terapéutico para varios subgrupos incluyendo pacientes con CV basal > 100 000 c/mL, excepto para adherencia > 95 % (a favor de EVG/c/FTC/TDF) EVG/c/FTC/TDFATV/r + FTC/TDF S48S96S144S48S96S144 Comuna lumbar- 2.63 %- 1.96 %- 1.43%*- 3.33 %- 3.54 %-3.68%* Cadera- 3.06 %- 3.16 %- 2.83%- 3.88 %- 4.19 %-3.77% * p = 0.018 DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013;62:483-6 ; Clumeck N, JAIDS 2014;65:e121-4 GS-236-0103 Media de disminución de densidad mineral ósea Resultados secundarios Estudio GS-236-0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

7  Definición de fallo virológico –Respuesta virológica suboptima: 2 visitas consecutivas con CV ≥ 50 c/mL y < 1 log 10 luego del basal en o después de S8 –Rebote virológico (2 visitas consecutivas con CV ≥ 400 c/mL luego de alcanzar CV 1 log 10 de incremento del nadir) –CV ≥ 400 c/mL en la ultima visita (a semana 8 o después)  Criterios para test de resistencia –Fallo virológico o CV > 400 c/mL a al momento de la discontinuación del estudio (a la semana 8 o después de estar recibiendo la droga en estudio) EVG/c/FTC/TDF N = 353 ATV/r + FTC/TDF N = 355 Análisis por desarrollo de resistencia12 (3.4%)8 (2.3%) Mutaciones emergentes de resistencia primaria a la integrasa4*, **- Mutaciones emergentes de resistencia primaria a la transcriptasa reversa 40 M184V K65R 4141 ---- Mutaciones emergentes de resistencia primaria a la proteasa-0 * Q148R, N = 2, N155H, N = 1, T66I + E92Q + N155H, N = 1 ; ** 1 presentaba también M184V + K65R y2 M184V DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 GS-236-0103 Datos de resistencia a S48 Estudio GS-236-0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

8 EVG/c/FTC/TDF N = 353 ATV/r + FTC/TDF N = 355 Total D0- SS48 S48- S96 S96- S144 Total D0- S48 S48- S96 S96- S144 Emergencia de resistencia, n85*12**2002 Resistencia a INSTI6411- E92Q2110 N155H2200 Q148R2200 T66I1100 T97A1001 Resistencia a NRTI74122002 M184V/I74122 K65R11000 Mutación a proteasa-0 Datos de resistencia a semana 144 Rockstroh JK, JAIDS 2013 62:483-6 ; Clumeck N, JAIDS 2014;65:e121-4 * Resistencia a INSTI + INRTI, * N = 3, ** N = 1 GS-236-0103 Estudio GS-236-0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

9 EVG/c/FTC/TDFATV/r + FTC/TDF Total a semana 4813 (3.7%)18 (5.1%) Ictericia Ocular / Ictericia0 / 04 / 2 Desordenes gastrointestinales45 Desordenes generales32 Hipersensibilidad a drogas10 Infección12 Sobredosis01 Aumento de aminotransferasa20 Aumento de creatinina10 Nefrotoxicidad01 Dolor de piernas o rabdomiolisis20 Neoplasias11 Desordenes neuropsiquiatricos43 Rash24 Otros30 Total a semana 9615 (4.2%)21 (5.9%) Total a semana 14421 (5.9%)30 (8.5%) DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013;62:483-6 ; Clumeck N, JAIDS 2014;65:e121-4 GS-236-0103 Eventos adversos que llevaron a la discontinuación prematura del tratamiento Estudio GS-236-0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

10 EVG/c/FTC/TDFATV/r + FTC/TDF Diarrea77 (22%)97 (27%) Nauseas70 (20%)69 (19%) Infección de vía aerea superior54 (15%)58 (16%) Cefalea53 (15%)44 (12%) Fatiga50 (14%)45 (13%) Ictericia ocular2 (1%)51 (14%)  Eventos adversos derivados del tratamiento que ocurrieron en > 10% de los pacientes en cualquier grupo (semana 48) DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 EVG/c/FTC/TDFATV/r + FTC/TDFp Mediana de cambio de triglicéridos (mg/dL)0.090.260.006 Mediana de cambio de creatinine (  mo/L) (IQR) 11 (5 ; 18)7 (1 ; 15)< 0.001 Mediana de cambio GFR (mL/min), (IQR)- 12.7 (- 21.8 ; 4.3)- 9.5 (- 17.9 ; 0.2)< 0.001 Elevación de ALT15.3%21.6%0.041 Elevación de bilirrubina severa/ amenaza para la vida 0.6%58.2%< 0.001  Resultados de laboratorio a semana 48 GS-236-0103 Estudio GS-236-0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

11 Discontinuación por evento renal EVG/c/FTC/TDFATV/r + FTC/TDF S48S96S144S48S96S144 Discontinuación por evento renal212116 Tubulopatía proximal renal000003 DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013; 62:483-6 ; Clumeck N, JAIDS 2014;65:e121-4 GS-236-0103 Mediana de cambio en la concentración de creatinina (  mol/L) desde el basal EVCG/c/FTC/TDF ATV/r + FTC/TDF -5 5 20 10 Semanas -10 0 15 0248121624324048 Estudio GS-236-0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

12 Discontinuaciones por eventos renales EVG/c/FTC/TDFATV/r + FTC/TDF S48S96S144S48S96S144 Discontinuación por evento renal212116 Tubulopatía proximal renal000003 DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 ; Rockstroh JK, JAIDS 2013;62:483-6 ; Clumeck N, JAIDS 2014;65:e121-4 GS-236-0103 Proporción de pacientes con CV < 50 c/mL Estudio GS-236-0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD

13  Resumen (resultados a semana 48) –EVG/c/FTC/TDFQD fue virológicamente no inferior a ATV/r + FTC/TDF –Similar tasa de respuesta virológica de los 2 regímenes en diferentes subgrupos de pacientes incluyendo aquellos con alta CV al enrolamiento –La discontinuación por eventos adversos fue menor con EVG/c/FTC/TDF: 3.7% vs 5.1% –Desarrollo de mutaciones mayores de resistencia ocurrieron en –5 pacientes con EVG/c/FTC/TDF: 4 con mutaciones de integrasa (3/4 tuvieron también mutaciones de NRTI), 1 con mutación de RT (M184V) Ninguno con ATV/r + FTC/TDF –La incidencia de eventos adversos fue similar excepto por ictercia –La mediana de incremento de creatinina acompañada de disminución de la tasa de filtrado glomerular: Ocurrió en ambas ramas a las semana 2 Generalmente se estabilizó a la semana 8 y no cambió hasta la semana Mediana de cambio: + 11 μmol/L vs + 7 μmol/L ; p < 0.001 DeJesus E. Lancet 2012;379:2429-38 GS-236-0103 Estudio GS-236-0103: EVG/c/FTC/TDF QD vs ATV/r + FTC/TDF QD