ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio.

Presentación del tema: "ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio."— Transcripción de la presentación:

1 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 Ximena Páez Facultad Medicina ULA Ximena Páez Facultad Medicina ULA

2 I. INTRODUCCIÓN II. PATOGENIA MOLECULAR III. ENF. NEURODEGENERATIVAS con enfoque en la Enf. de Alzheimer IV.FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA I. INTRODUCCIÓN II. PATOGENIA MOLECULAR III. ENF. NEURODEGENERATIVAS con enfoque en la Enf. de Alzheimer IV.FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

3 Preámbulo Translational Research Impacto de la investigación Grandes avances hoy Futuro Translational Research Impacto de la investigación Grandes avances hoy Futuro

4 TranslationalResearchTranslational Science Medicine TranslationalResearchTranslational X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

5 “Investigación médica que tiene que ver con facilitar la aplicación práctica de descubrimientos científicos al desarrollo e implementación de nuevos modos de prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades” “Investigación médica que tiene que ver con facilitar la aplicación práctica de descubrimientos científicos al desarrollo e implementación de nuevos modos de prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades” Merriam-Webster Dictionary Translational Research Usado primera vez en 1986.

6 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Del mesón de laboratorio a la cama del paciente… Del mesón de laboratorio a la cama del paciente… Siglo XXI-

7 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Neurodegeneration: 14.900.000 entradas Alzheimer’s Disease: 5.870.000 entradas Neurodegeneration: 14.900.000 entradas Alzheimer’s Disease: 5.870.000 entradas Neurodegeneration Artículos revisión 10 años 4.114 5 “ 2.341 5 “ 2.341 3 “ 1.455 3 “ 1.455 1 “ 437 1 “ 437Neurodegeneration Artículos revisión 10 años 4.114 5 “ 2.341 5 “ 2.341 3 “ 1.455 3 “ 1.455 1 “ 437 1 “ 437 Alzheimer Disease Artículos 10 años 30.449 5 “ 16.563 5 “ 16.563 3 “ 10.158 3 “ 10.158 1 “ 3.217 1 “ 3.217 Alzheimer Disease Artículos 10 años 30.449 5 “ 16.563 5 “ 16.563 3 “ 10.158 3 “ 10.158 1 “ 3.217 1 “ 3.217 Entrez-Pubmed 24/10/2010 !!!! Impacto…

8 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Grandes Avances desde 2005… Genomics- Proteomics Marcadores biológicos Redefinición de Enf. Neurodegenerativas Genomics- Proteomics Marcadores biológicos Redefinición de Enf. Neurodegenerativas

9 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 GenomicsGenomics “Una rama de la biotecnología concerniente: con la aplicación de técnicas de genética y biología molecular al mapeo genético y secuenciación de ADN de un conjunto de genes o los genomas completos de organismos seleccionados; con la organización de los resultados en bases de datos; y con aplicaciones de los datos (como en medicina y biología).” Merriam-Webster Dictionary Usado primera vez en 1987. http://csbl.bmb.uga.edu/Wpictures/genomics.jpg

10 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ProteomicsProteomics “Rama de la biotecnología concerniente: con la aplicación de técnicas de biología molecular, bioquímica y genética para analizar la estructura, función e interacciones de las proteínas codificadas por genes de una célula, tejido u organismo particular; con la organización de la información en bases de datos; y con aplicaciones de los datos” Merriam-Webster Dictionary Usado primera vez en 1997. http://www.visualcomplexity.com/vc/images/84_big01.jpg

11 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Marcadores de enfermedad

12 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 “Diagnosis-independent Alzheimer disease biomarker signature in cognitively normal elderly people.” Agosto 2010… Geert De Meyer et al (13) Arch Neurol 2010; 67:949-56. Geert De Meyer et al (13) Arch Neurol 2010; 67:949-56. Identificación de patrones de biomarcadores para Enf. Alzheimer (AD) en LCR, independientemente de la información clínica Identificación de patrones de biomarcadores para Enf. Alzheimer (AD) en LCR, independientemente de la información clínica

13 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Medición de amiloide beta (A  en LCR de: sujetos normales, con deterioro cognitivo leve (DCL) y con AD, sin identificarlos Medición de amiloide beta (A  en LCR de: sujetos normales, con deterioro cognitivo leve (DCL) y con AD, sin identificarlos Geert De Meyer et al (13) Arch Neurol 2010; 67:949-56. AD signature: rojo; saludable: azul 68% Corte:188pg/ml A  1-42

14 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 AD signature: rojo; saludable: azul Geert De Meyer et al (13) Arch Neurol 2010; 67:949-56. 39%39% 73%73%90%90% Medición de A  en LCR de sujetos identificados normales, con DCL y con AD NORMAL 114 DCL 196 AD 100 DCL: deterioro cognitivo leve (MCI)

15 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Deterioro cognitivo leve (DCL) (MCI en inglés) Deterioro cognitivo leve (DCL) (MCI en inglés) Déficit cognitivo intelectual (pensar, recordar, razonar) que no deteriora la habilidad para la vida diaria Déficit cognitivo intelectual (pensar, recordar, razonar) que no deteriora la habilidad para la vida diaria

16 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Combinación de medición de A  y proteína tau fosforilada en LCR de sujetos identificados normales, con DCL y con AD Combined AD signature: rojo; saludable: verde Geert De Meyer et al (13) Arch Neurol 2010; 67:949-56. 36%36%72%72% 90%90% NORMAL ( 114 )DCL ( 196 ) AD ( 100 ) DCL: deterioro cognitivo leve

17 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Seguimiento de medición de amiloide  1-42 y proteína tau181fosforilada en LCR de sujetos identificados normales, con DCL y con AD Seguimiento de medición de amiloide  1-42 y proteína tau181fosforilada en LCR de sujetos identificados normales, con DCL y con AD Geert De Meyer et al (13) Arch Neurol 2010; 67:949-56. DCL: deterioro cognitivo leve DCL

18 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 AD signature en LCR A  1-42: bajo Tau181P: alto A  1-42: bajo Tau181P: alto 36% 36% de sujetos normales tienen esta marca!!! y con 6.88 más chance de ser portadores del alelo gen APOE  4 36% de sujetos normales tienen esta marca!!! y con 6.88 más chance de ser portadores del alelo gen APOE  4 La reducción de A  -42 produce declinación cognitiva antes del aumento de tau Parece ser inicial Parece ser secundario

19 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 La patología AD es activa mucho más temprano de lo que se pensaba!! La patología AD es activa mucho más temprano de lo que se pensaba!! Geert De Meyer et al (13) Arch Neurol 2010; 67:949-56.

20 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 R.J. Perrion et al. Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer Disease. Nature 461, 916-922, 2009 Placas A  y Ovillos neurofibrilares Tau A  42 Tau, tau fosforilada Neurona con ovillos Microglia

21 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 80%normales 30%normales R.J. Perrion et al. Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer Disease. Nature 461, 916-922, 2009 A  1-42 tau/A  1-42 Marcadores en LCR tau

22 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 R.J. Perrin et al. Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease. Nature 461, 916-922, 2009 Biomarcadores 10-15 años Comienzo demencia Integridad neuronal No síntomas Placas amiloide Ovillos

23 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Septiembre 2010… Biomarcadores en LCR para discriminar entre demencias Biomarcadores en LCR para discriminar entre demencias James Galvin 135th Annual Meeting American Neurological Association A  1-42: bajo en AD  sinucleina: baja en Demencia Cuerpos de Lewy

24 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Septiembre 2010 135th annual meeting American Neurological Association Biomarcadores en LCR para discriminar demencias Biomarcadores en LCR para discriminar demencias James Galvin A  1-42 bajo: Identificó 88% de pacientes AD  sinucleina baja: Identificó 77% de pacientes Demencia Cuerpos de Lewy A  1-42 bajo: Identificó 88% de pacientes AD  sinucleina baja: Identificó 77% de pacientes Demencia Cuerpos de Lewy

25 Recomendación de hacer punciones lumbares en sanos… Debate… Recomendación de hacer punciones lumbares en sanos… Debate… X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 A. N. Wilner* Alzheimer’s CSF Test:useful or useless? www.medscape.con/viewarticle/730235 Pacientes que tienen dilema diagnóstico Pacientes que tienen dilema diagnóstico Pacientes que entran a ensayos clínicos Pacientes que entran a ensayos clínicos Pacientes que tienen dilema diagnóstico Pacientes que tienen dilema diagnóstico Pacientes que entran a ensayos clínicos Pacientes que entran a ensayos clínicos * neurólogo hospitalista

26 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Marcadores en imágenes y la clínica International Conference on Alzheimer Disease 2009 Marcadores en imágenes y la clínica International Conference on Alzheimer Disease 2009 Estudio Dublín Diagnóstico temprano AD 94% Pobre test memoria episódica MRI Reducción volumen hipocampo Estudio Dublín Diagnóstico temprano AD 94% Pobre test memoria episódica MRI Reducción volumen hipocampo Estudio Berkeley Predice conversión DCL a AD Pobre test memoria episódica PET (FDG) Reducción metabolismo glucosa Estudio Berkeley Predice conversión DCL a AD Pobre test memoria episódica PET (FDG) Reducción metabolismo glucosa M. Ewers et al. S.M. Landau et al. 15 veces más chance AD en 2 años

27 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Estudio New York Diagnóstico AD más preciso Pobre test memoria episódicaPobre test memoria episódica Reducción regional metabolismoReducción regional metabolismo glucosa hipocampo PET (FDG) glucosa hipocampo PET (FDG) Estudio New York Diagnóstico AD más preciso Pobre test memoria episódicaPobre test memoria episódica Reducción regional metabolismoReducción regional metabolismo glucosa hipocampo PET (FDG) glucosa hipocampo PET (FDG) D.C. Matthews et al. Marcadores en imágenes y la clínica International Conference on Alzheimer Disease 2009 Marcadores en imágenes y la clínica International Conference on Alzheimer Disease 2009

28 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Memoria Explícita o Declarativa Memoria Explícita o Declarativa Episódica Episódica Eventos autobiográficos Eventos autobiográficos (tiempos, lugares, emociones) (tiempos, lugares, emociones) Esta es la que se afecta en demencia Esta es la que se afecta en demencia Semántica Semántica Conocimientos no relacionados con Conocimientos no relacionados con la experiencia propia la experiencia propia Ej: conocer datos de historia Ej: conocer datos de historia Memoria Explícita o Declarativa Memoria Explícita o Declarativa Episódica Episódica Eventos autobiográficos Eventos autobiográficos (tiempos, lugares, emociones) (tiempos, lugares, emociones) Esta es la que se afecta en demencia Esta es la que se afecta en demencia Semántica Semántica Conocimientos no relacionados con Conocimientos no relacionados con la experiencia propia la experiencia propia Ej: conocer datos de historia Ej: conocer datos de historia Memoria…Memoria… Memoria Implícita o de Trabajo Memoria Implícita o de Trabajo Saber cómo hacer cosas Saber cómo hacer cosas Ej: montar bicicleta Ej: montar bicicleta Memoria Implícita o de Trabajo Memoria Implícita o de Trabajo Saber cómo hacer cosas Saber cómo hacer cosas Ej: montar bicicleta Ej: montar bicicleta

29 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Marcadores de Proteínas Anormales en Imágenes Marcadores de Proteínas Anormales en Imágenes Marcador PiB molécula enlaza placas de amiloide Marcador FDDNP molécula enlaza placas y ovillos Marcador PiB molécula enlaza placas de amiloide Marcador FDDNP molécula enlaza placas y ovillos

30 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 MARCAJE DE PLACAS DE AMILOIDE CON PITTSBURG COMPOUND B (PiB) PiB colorante modificado de tioflavina T con gran afinidad por amiloide PiB colorante modificado de tioflavina T con gran afinidad por amiloide http://www.medscape.com/features/slideshow/alzheimers/ Isótopos C 11 y F 18 Isótopos C. Mathis y W. Klunt University of Pittsburg 2004 C. Mathis y W. Klunt University of Pittsburg 2004 PETPET

31 Nature Medicine 12: 753, 2006. Pinpointing plaques with PiB X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 DCL-DCL+ DCL: deterioro cognitivo leve MARCAJE DE PLACAS DE AMILOIDE CON PITTSBURG COMPOUND B (PiB) University of Pittsburg Amyloid Imaging Group No hay marcadores para tau ni para sinucleina PETPET

32 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 MARCAJE de PLACAS DE AMILOIDE con PiB y de Transportadores Vesículas Monoaminérgicas MARCAJE de PLACAS DE AMILOIDE con PiB y de Transportadores Vesículas Monoaminérgicas PiB colorante con gran afinidad por amiloide PiB colorante con gran afinidad por amiloide DTBZ se une a transportador vesicular de monoaminas tipo2 (VMAT2) vesículas presinápticas DTBZ se une a transportador vesicular de monoaminas tipo2 (VMAT2) vesículas presinápticas Alzheimer Demencia Cuerpos de Lewy Demenciafrontotemporal Enlace PiB C11 Depósitoamiloide Enlace DTBZ C11 Proyecciones DA nigro- estriales Enlace DTBZ C11 Proyecciones DA nigro- estriales PiB Aumento DTBZ Normal PiB Normal DTBZDisminuciónsevera DTBZDisminuciónleve PETPET

33 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 R.J. Perrin et al. Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease Nature 461, 916-922,2009 PiB positivos >0.16 Sujetos cognitivamente normales Bajo A  PiB enlace potencial corteza cerebral PiB enlace potencial corteza cerebelar PET-PiBPET-PiB

34 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Marcadores de Proteínas Anormales en Imágenes Marcadores de Proteínas Anormales en Imágenes Gary W. Small et al. NEJM 2006; 355: 2652-63 “PET of brain amyloid and Tau in mild cognitive impairment” “PET of brain amyloid and Tau in mild cognitive impairment” Marcador FDDNP molécula que enlaza placas de amiloide y ovillos de tau PET -FDG metabolismo glucosa MRI para estudio anatómico Marcador FDDNP molécula que enlaza placas de amiloide y ovillos de tau PET -FDG metabolismo glucosa MRI para estudio anatómico

35 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Gary W. Small et al. NEJM 2006 355:2652-63 PET-FDDNPPET-FDDNP Control BASE BAJO FDDNP SEGUIMIENTO DCL parietal temporal AD BASE ALTO FDDNP SEGUIMIENTO MUY ALTO FDDNP

36 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Gary W. Small et al. NEJM 2006 355: 2652-63 PET-FDGPET-FDG MRIMRI ControlControl DCIDCIADAD Sin alteraciones Alta captación glucosa Sin alteraciones Alta captación glucosaAlteraciones Baja captación glucosaAlteraciones glucosa Severas alteraciones Muy baja captación glucosa Severas alteraciones Muy baja captación glucosa MorfologíaMorfología MetabolismoglucosaMetabolismoglucosa

37 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Gary W. Small et al. NEJM 2006 355: 2652-63 AD PET FDDNP Amiloide placas Tau ovillos neurofibrilares Tau ovillos neurofibrilares parietal temporal Inmunohistoquímica autopsia

38 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 R.J. Perrin et al. Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease Nature 461, 916-922,2009 RegionalHipo-metabolismoRegionalHipo-metabolismo Cerebro Alzheimer PET-PiBPET-PiB MRICuanti-tativoMRICuanti-tativo PET-FDGPET-FDG Frontal MedialLateral Actividadnormal en el área Cantidad de amiloidedepositado Grado de atrofia

39 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 PET-FDDNP: marcaje de placas y ovillos PET-FDG: metabolismo de glucosa MRI: cambios anatómicos PET-PiB: marcaje de placas

40 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Redefinición de la enfermedad Redefinición de la enfermedad

41 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Uso de Biomarcadores de AD dan evidencia en vivo de la enfermedad Uso de Biomarcadores de AD dan evidencia en vivo de la enfermedad Revisión urgente de la definición de la enfermedad de Alzheimer y otras relacionadas de Alzheimer y otras relacionadas Considerar a AD entidad clínica y sintomática que comprende fases de predemencia y demencia Revisión urgente de la definición de la enfermedad de Alzheimer y otras relacionadas de Alzheimer y otras relacionadas Considerar a AD entidad clínica y sintomática que comprende fases de predemencia y demencia Bruno Debois et al. Lancet Neurology 2010; 9:1118-27 Bruno Debois et al. Lancet Neurology 2010; 9:1118-27 International Working Group for New Research Criteria for the Diagnosis of AD International Working Group for New Research Criteria for the Diagnosis of AD

42 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Ya no se requiere que haya demencia evidente para hacer el diagnóstico Ya no se requiere que haya demencia evidente para hacer el diagnóstico Deterioro episódico de la memoria + Marcadores biológicos en imágenes PET, MRI o en LCR Deterioro episódico de la memoria + Marcadores biológicos en imágenes PET, MRI o en LCR Nuevos criterios diagnósticos para Enfermedad de Alzheimer Nuevos criterios diagnósticos para Enfermedad de Alzheimer Bruno Debois et al. Lancet Neurology 2010; 9:1118-27 On line en octubre 2010 Sale este mes en Lancet…

43 Tipos Típico: déficit progresivo y significante de memoria episódica, más uno o más memoria episódica, más uno o más marcadores biológicos AD marcadores biológicos AD Atípico: trastornos del lenguaje, más uno o más marcadores biológicos AD más marcadores biológicos ADTipos Típico: déficit progresivo y significante de memoria episódica, más uno o más memoria episódica, más uno o más marcadores biológicos AD marcadores biológicos AD Atípico: trastornos del lenguaje, más uno o más marcadores biológicos AD más marcadores biológicos AD Estadios Predemencia: pérdida memoria episódica no afecta vida diaria vida diaria Biomarcadores cambios patológicos AD Biomarcadores cambios patológicos AD Demencia: síntomas cognitivos severos afectan vida social e instrumental diaria social e instrumental diaria Biomarcadores evidentes Biomarcadores evidentesEstadios Predemencia: pérdida memoria episódica no afecta vida diaria vida diaria Biomarcadores cambios patológicos AD Biomarcadores cambios patológicos AD Demencia: síntomas cognitivos severos afectan vida social e instrumental diaria social e instrumental diaria Biomarcadores evidentes Biomarcadores evidentes X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Enf.Alzheimer

44 Aplicación potencial a ensayos clínicos de drogas modificadoras de enfermedad a individuos en etapas presintomáticas para retardar el comienzo… Aplicación potencial a ensayos clínicos de drogas modificadoras de enfermedad a individuos en etapas presintomáticas para retardar el comienzo… Utilidad de definición!!! Aun con cautela…

45 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 FuturoFuturo Buscar drogas modificadoras de Buscar drogas modificadoras de enfermedad enfermedad Ensayos clínicos uso de biomarcadores Ensayos clínicos uso de biomarcadores “ teragnósticos” “ teragnósticos” Evitar los obstáculos actuales Evitar los obstáculos actuales Buscar drogas modificadoras de Buscar drogas modificadoras de enfermedad enfermedad Ensayos clínicos uso de biomarcadores Ensayos clínicos uso de biomarcadores “ teragnósticos” “ teragnósticos” Evitar los obstáculos actuales Evitar los obstáculos actuales

46 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Drogas modificadoras del curso de la enfermedad Drogas modificadoras del curso de la enfermedad Buscar: Inhibir producción de A  Inhibir producción de A  Inhibir agregación A  Inhibir agregación A  Inhibir toxicidad A  Inhibir toxicidad A  Aumentar limpieza A  Aumentar limpieza A Buscar: Inhibir producción de A  Inhibir producción de A  Inhibir agregación A  Inhibir agregación A  Inhibir toxicidad A  Inhibir toxicidad A  Aumentar limpieza A  Aumentar limpieza A  La que, Reduzca alteraciones Reduzca alteraciones anatomopatológicas anatomopatológicas Produzca mejoría cognitiva Produzca mejoría cognitiva La que, Reduzca alteraciones Reduzca alteraciones anatomopatológicas anatomopatológicas Produzca mejoría cognitiva Produzca mejoría cognitiva Droga útil FuturoFuturo Nature Medicine 16: 1218-22, 2010

47 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Ensayos clínicos uso de biomarcadores “teragnósticos” Deberían reflejar el proceso patogénico central Deberían reflejar el proceso patogénico central de la enfermedad de la enfermedad No ser afectados con la droga del ensayo No ser afectados con la droga del ensayo Deben dar evidencia que la droga en ensayo Deben dar evidencia que la droga en ensayo afecta la patofisiología subyacente y produce afecta la patofisiología subyacente y produce efectos beneficiosos en la clínica efectos beneficiosos en la clínica Ensayos clínicos uso de biomarcadores “teragnósticos” Deberían reflejar el proceso patogénico central Deberían reflejar el proceso patogénico central de la enfermedad de la enfermedad No ser afectados con la droga del ensayo No ser afectados con la droga del ensayo Deben dar evidencia que la droga en ensayo Deben dar evidencia que la droga en ensayo afecta la patofisiología subyacente y produce afecta la patofisiología subyacente y produce efectos beneficiosos en la clínica efectos beneficiosos en la clínica FuturoFuturo The Herrenhausen Symposium On Neurodegeneration Seeon, Alemania, mayo 2010 Nature Medicine 16: 1218-22, 2010

48 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Evitar obstáculos actuales Insuficiente conocimiento de mecanismos de enf. Insuficiente conocimiento de mecanismos de enf. Descubrir nuevos mecanismos de reparación en las enf. Descubrir nuevos mecanismos de reparación en las enf. Relación neuronas-glia-vasos Relación neuronas-glia-vasos Identificación mutaciones genéticas GWAS Identificación mutaciones genéticas GWAS Fallas ensayos clínicos con drogas Fallas ensayos clínicos con drogas Mejor trabajo conjunto academia - industria Mejor trabajo conjunto academia - industria Insuficiente conocimiento de mecanismos de enf. Insuficiente conocimiento de mecanismos de enf. Descubrir nuevos mecanismos de reparación en las enf. Descubrir nuevos mecanismos de reparación en las enf. Relación neuronas-glia-vasos Relación neuronas-glia-vasos Identificación mutaciones genéticas GWAS Identificación mutaciones genéticas GWAS Fallas ensayos clínicos con drogas Fallas ensayos clínicos con drogas Mejor trabajo conjunto academia - industria Mejor trabajo conjunto academia - industria The Herrenhausen Symposium On Neurodegeneration Seeon, Alemania, mayo 2010 Nature Medicine 16: 1200, 2010. The Herrenhausen Symposium On Neurodegeneration Seeon, Alemania, mayo 2010 Nature Medicine 16: 1200, 2010.

49 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Los descubrimientos en el laboratorio se traduzcan en nuevas drogas útiles para los pacientes Los descubrimientos en el laboratorio se traduzcan en nuevas drogas útiles para los pacientes A fin de que… A fin de que…

50 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 I. INTRODUCCIÓN II. PATOGENIA MOLECULAR III. ENF. NEURODEGENERATIVAS con enfoque a la Enfermedad de Alzheimer IV. FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA I. INTRODUCCIÓN II. PATOGENIA MOLECULAR III. ENF. NEURODEGENERATIVAS con enfoque a la Enfermedad de Alzheimer IV. FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA

51 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 1. Neurodegeneración 2. Envejecimiento y Demencia 3. Enf. Neurodegenerativas 4. Muerte celular 1. Neurodegeneración 2. Envejecimiento y Demencia 3. Enf. Neurodegenerativas 4. Muerte celular I. INTRODUCCIÓN

52 NeurogénesisNeurogénesis NeurodegeneraciónNeurodegeneración DemenciaDemencia NeuroprotecciónNeuroprotección Muerte neuronal InflamaciónInflamación ?? Neuroreparación Envejecimiento X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 GenesGenes BiomarcadoresBiomarcadores NeurotóxicosNeurotóxicos Proteínas

53 Desde la “Década del Cerebro” “Década del Cerebro” y luego la “Década de la Conducta ” 1990 1990-2010 20 años de descubrimientosen mecanismos comunes para Enf. Neurodegenerativas Desde la “Década del Cerebro” y luego la “Década de la Conducta ” 1990-2010 20 años de descubrimientos en mecanismos comunes para Enf. Neurodegenerativas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

54 ¿Qué no se sabía en Alzheimer? y ¿Qué se sabe ahora? ¿Qué no se sabía en Alzheimer? y ¿Qué se sabe ahora?

55 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 20 años, no sabíamos qué genes ni qué vías de señalización están implicadas en Alzheimer 20 años, no sabíamos qué genes ni qué vías de señalización están implicadas en Alzheimer Hace 15 años, no sabíamos cómo hacer modelos animales en Alzheimer 15 años, no sabíamos cómo hacer modelos animales en Alzheimer 10 años, no sabíamos cómo identificar individuos a riesgo en Alzheimer 10 años, no sabíamos cómo identificar individuos a riesgo en Alzheimer 8 años, no sabíamos qué relación hay entre placas y ovillos en Alzheimer 8 años, no sabíamos qué relación hay entre placas y ovillos en Alzheimer

56 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Genes en Enf. Alzheimer familiar Genes asociados a riesgo de Enf. Alzheimer esporádica Genes en Enf. Alzheimer familiar Genes asociados a riesgo de Enf. Alzheimer esporádica Hoy se sabe, Cascada de amiloide en Alzheimer Hacer modelos animales en Alzheimer Identificar individuos a riesgo de sufrir la enfermedad Identificar individuos a riesgo de sufrir la enfermedad Más de la relación entre proteínas amiloide y tau Más de la relación entre proteínas amiloide y tau

57 Discutiremos cuánto NO sabemos todavía, a pesar de los descubrimientos de los últimos 20 años Discutiremos cuánto NO sabemos todavía, a pesar de los descubrimientos de los últimos 20 años X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

58 Introducir nociones generales sobre neurodegeneración para establecer una base para discusiones posteriores sobre las causas y mecanismos en algunas enfermedades en particular Introducir nociones generales sobre neurodegeneración para establecer una base para discusiones posteriores sobre las causas y mecanismos en algunas enfermedades en particular X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 PropósitoPropósito

59 Las vías nerviosas en el adulto son algo fijo, acabado, inmutable. Todo puede morir, nada puede regenerarse. Le corresponde a la ciencia del futuro cambiar, si es posible, esta cruel sentencia.” “Las vías nerviosas en el adulto son algo fijo, acabado, inmutable. Todo puede morir, nada puede regenerarse. Le corresponde a la ciencia del futuro cambiar, si es posible, esta cruel sentencia.” “Las vías nerviosas en el adulto son algo fijo, acabado, inmutable. Todo puede morir, nada puede regenerarse. Le corresponde a la ciencia del futuro cambiar, si es posible, esta cruel sentencia.” X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Santiago Ramón y Cajal Degeneración y regeneración del sistema nervioso 1928. Santiago Ramón y Cajal Degeneración y regeneración del sistema nervioso 1928.

60 NEURODEGENERACIÓNNEURODEGENERACIÓN

61 ¡Gran confusión de términos!!! Conocimiento insuficiente en tópicos de gran complejidad ¡Gran confusión de términos!!! Conocimiento insuficiente en tópicos de gran complejidad X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

62 * Relaciones con otros términos: n eurogénesis n eurogénesis neuroregeneración neuroregeneración neuroprotección neuroprotección muerte neuronal muerte neuronal * Son términos no bien conocidos, imprecisos y controversiales, imprecisos y controversiales, incluso algunos inexistentes incluso algunos inexistentes en diccionarios en diccionarios * Relaciones con otros términos: n eurogénesis n eurogénesis neuroregeneración neuroregeneración neuroprotección neuroprotección muerte neuronal muerte neuronal * Son términos no bien conocidos, imprecisos y controversiales, imprecisos y controversiales, incluso algunos inexistentes incluso algunos inexistentes en diccionarios en diccionarios X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

63 NEURODEGENERATION: What is it and where are we? NEURODEGENERATION: S. Przedborski, M. Vila, V Jackson-Lewis. J. Clin. Invest. 111: 3-10, 2003. En Neurodegeneration Series. S. Przedborski, Ed. S. Przedborski, M. Vila, V Jackson-Lewis. J. Clin. Invest. 111: 3-10, 2003. En Neurodegeneration Series. S. Przedborski, Ed. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

64 NEURODEGENERACIÓNNEURODEGENERACIÓN “commonly used word whose meaning is believed universally understood” “commonly used word whose meaning is believed universally understood” S. Przedborski et al. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

65 ¿Qué es NEURODEGENERACIÓN * ? ¿Qué es NEURODEGENERACIÓN * ? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 * ND No existe una definición precisa del término et., “neuro” y “degeneración” Degeneración: “deterioro de estructura, vitalidad o función” Neurodegeneración: “pérdida de estructura, función o muerte neuronal” No existe una definición precisa del término et., “neuro” y “degeneración” Degeneración: “deterioro de estructura, vitalidad o función” Neurodegeneración: “pérdida de estructura, función o muerte neuronal”

66 Patologías que afectan primariamente neuronas y que cursan con pérdida de ellas Patologías que afectan primariamente neuronas y que cursan con pérdida de ellas - Cuadros clínicos y patológicos heterogéneos - Afectación de neuronas y sistemas específicos específicos - Causas desconocidas - Progresión inexorable - Cuadros clínicos y patológicos heterogéneos - Afectación de neuronas y sistemas específicos específicos - Causas desconocidas - Progresión inexorable X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Enf. neurodegenerativas

67 NO se aceptan como ND las enfermedades X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Primariamente NO neuronales * Primariamente NO neuronales tumores, edema, hemorragia, trauma Del SN que NO afectan neuronas * Del SN que NO afectan neuronas esclerosis múltiple (glia) De causas conocidas * De causas conocidas hipoxia, venenos, defecto metabólico, infecciones Primariamente NO neuronales * Primariamente NO neuronales tumores, edema, hemorragia, trauma Del SN que NO afectan neuronas * Del SN que NO afectan neuronas esclerosis múltiple (glia) De causas conocidas * De causas conocidas hipoxia, venenos, defecto metabólico, infecciones

68 META del estudio de ND : ¿SERÁ posible prevenir o revertir ND?? Disponer de terapias protectoras eficientes o que limiten o reviertan el daño META del estudio de ND : ¿SERÁ posible prevenir o revertir ND?? Disponer de terapias protectoras eficientes o que limiten o reviertan el daño X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 LIMITACIÓN ACTUAL: El conocimiento incompleto acerca de causas y mecanismos por los cuales las neuronas mueren LIMITACIÓN ACTUAL: El conocimiento incompleto acerca de causas y mecanismos por los cuales las neuronas mueren

69 Cuando la investigación aclare la “confusión” aparecerán estrategias terapeúticas para aliviar a millones de pacientes en el mundo! !Problemas de SALUD PÚBLICA…! Cuando la investigación aclare la “confusión” aparecerán estrategias terapeúticas para aliviar a millones de pacientes en el mundo! !Problemas de SALUD PÚBLICA…! X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

70 “Conocemos una gota, desconocemos un océano” “Conocemos una gota, desconocemos un océano” Sir Issac Newton

71 Demencia Neurodegeneración Envejecimiento X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

72 NeurodegeneraciónyEnvejecimientoNeurodegeneraciónyEnvejecimiento

73 ¿Nos preocupa? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 http://www.usc.edu/hsc/info/pr/hmm/01spring/brain.html

74 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 El proceso ininterrumpido del desarrollo normal que lleva a una progresiva declinación en la función y finalmente a la muerte El proceso ininterrumpido del desarrollo normal que lleva a una progresiva declinación en la función y finalmente a la muerte EnvejecimientoEnvejecimiento

75 ENVEJECIMIENTO DEL CEREBRO ENVEJECIMIENTO DEL CEREBRO ENVEJECIMIENTO X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

76 DOGMAS sobre envejecimiento ahora destruidos, porque: * Hay neurogénesis aún a los 70!! * Hay neurogénesis aún a los 70!! * No hay pérdida importante * No hay pérdida importante de neuronas! de neuronas! La reducción en el número de neuronas relacionada con la edad NO ESTÁ presente en corteza e hipocampo -Estereología- -Estereología- DOGMAS sobre envejecimiento ahora destruidos, porque: * Hay neurogénesis aún a los 70!! * Hay neurogénesis aún a los 70!! * No hay pérdida importante * No hay pérdida importante de neuronas! de neuronas! La reducción en el número de neuronas relacionada con la edad NO ESTÁ presente en corteza e hipocampo -Estereología- -Estereología- X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

77 * Hay discreta declinación cognitiva y motora En > 65años hay reducción del N° de palabras recordadas, pero no es incapacitante * La mayor parte de las funciones mentales están intactas e incluso el cerebro tiene ventajas singulares –acumulación de información- base para la sabiduría ! * Hay discreta declinación cognitiva y motora En > 65años hay reducción del N° de palabras recordadas, pero no es incapacitante * La mayor parte de las funciones mentales están intactas e incluso el cerebro tiene ventajas singulares –acumulación de información- base para la sabiduría ! X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Envejecimiento Normal PBS The Aging Brain 2003

78 “MÁS SABE EL DIABLO POR VIEJO QUE POR DIABLO” “MÁS SABE EL DIABLO POR VIEJO QUE POR DIABLO” X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

79 “La creatividad parece que llega a su máximo en la vejez” “La creatividad parece que llega a su máximo en la vejez” Artful Aging Newsweek Jan 17, 2005 Artful Aging Newsweek Jan 17, 2005

80 Ejs., Ancianos mayores de 90 años que conservan sus extraordinarias dotes intelectuales Ejs., Ancianos mayores de 90 años que conservan sus extraordinarias dotes intelectuales De modo que el cerebro resultó ser más resistente y creativo de lo que se creía X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

81 Pablo Casals 97 años X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

82 92 años X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 “Dora Maar con gato”

83 Georgia O’Keeffe 1887-1986 Georgia O’Keeffe 1887-1986 http://www.britannica.com/blogs/wp-content/uploads/ 2010/11/okeeffe.jpg http://www.askart.com/AskART/ photos/photos/CNY5232001/105.jpg “Calas con anémona roja” Martha Graham 1894-1991 Martha Graham 1894-1991 http://images.thedailynewyorker.com/New-Yorker-Martha_Graham.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Mayores de 90…

84 Stanley Kunitz (1905-2006) Poeta Laureado Stanley Kunitz (1905-2006) Poeta Laureado Leyendo sus obras a los 96 años X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 http://matthewsalomon.files.wordpress.com/ 2008/07/stanley-kunitz-by-carolyn1.jpg http://www.nytimes.com/ imagepages/2006/05/15/ obituaries/16kunitz_ready.html

85 20AÑOS Tomografía de emisión de positrones (PET-FDG) que muestra la actividad cerebral, flujo sanguíneo y consumo de glucosa 80 AÑOS JOVEN VIEJO X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

86 NO HAY diferencias funcionales importantes en el cerebro vivo JOVEN vs. VIEJO JOVEN vs. VIEJO NO HAY diferencias funcionales importantes en el cerebro vivo JOVEN vs. VIEJO JOVEN vs. VIEJO X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

87 Hasta ahora NO HAY evidencia que apoye que: “el envejecimiento es “el envejecimiento es una forma mínima o benigna de neurodegeneración” Hasta ahora NO HAY evidencia que apoye que: “el envejecimiento es “el envejecimiento es una forma mínima o benigna de neurodegeneración” X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

88 Al contrario, resultados… X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 News Week 17/01/05

89 Métodos Corteza prefrontal de cerebros normales 26 a 106 años Resultados Sólo 4% de genes muestran cambios con la edad a partir de 40 años, pero no iguales para todos 1.Disminuyen actividad : Genes de aprendizaje-memoria Genes de aprendizaje-memoria Producción de energía, plasticidad sináptica. Producción de energía, plasticidad sináptica. Los daños de ADN son causados por especies Los daños de ADN son causados por especies oxígeno reactivas (ROS) oxígeno reactivas (ROS) 2.Aumentan actividad : Genes que protegen del daño oxidativo y Genes que protegen del daño oxidativo y reparan ADN reparan ADN Métodos Corteza prefrontal de cerebros normales 26 a 106 años Resultados Sólo 4% de genes muestran cambios con la edad a partir de 40 años, pero no iguales para todos 1.Disminuyen actividad : Genes de aprendizaje-memoria Genes de aprendizaje-memoria Producción de energía, plasticidad sináptica. Producción de energía, plasticidad sináptica. Los daños de ADN son causados por especies Los daños de ADN son causados por especies oxígeno reactivas (ROS) oxígeno reactivas (ROS) 2.Aumentan actividad : Genes que protegen del daño oxidativo y Genes que protegen del daño oxidativo y reparan ADN reparan ADN X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ENVEJECIMIENTO y GENES CEREBRALES T. Lou et al. Gene regulation and DNA damage in the aging human brain. Nature 429: 883-91, 2004

90 B.A. Yankner News Week 17/01/05 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 “Estudiar cerebros con AD, es como mirar un campo de batalla después de la guerra…hay tanto daño que es difícil dilucidar cómo comenzó” “Estudiar cerebros con AD, es como mirar un campo de batalla después de la guerra…hay tanto daño que es difícil dilucidar cómo comenzó” http://www.nature.com/nrm/journal/v1/n2/thumbs/nrm1100_120a_f4.gif

91 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ENVEJECIMIENTO NO ES IGUAL A ND

92 *¿Por qué ciertos individuos son más vulnerables a radicales libres que otros en el envejecimiento normal? *¿Por qué se afectan más genes de aprendizaje y memoria? *¿Por qué ciertos individuos son más vulnerables a radicales libres que otros en el envejecimiento normal? *¿Por qué se afectan más genes de aprendizaje y memoria? Las respuestas permitirían identificar individuos a riesgo y tal vez prevenir el daño Las respuestas permitirían identificar individuos a riesgo y tal vez prevenir el daño X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

93 ¿Por qué interesa estudiar el envejecimiento? ¿Por qué interesa estudiar el envejecimiento? Es una forma de encontrar claves de lo que ocurre precozmente en neurodegeneración Es una forma de encontrar claves de lo que ocurre precozmente en neurodegeneración X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

94 El grupo etario de >65 años ha crecido rápidamente y la tendencia a crecer continuará El grupo etario de >65 años ha crecido rápidamente y la tendencia a crecer continuará HECHOS...HECHOS... X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

95 En las Enf. ND más comunes: AD Alzheimer (AD) PD Parkinson (PD) HD Huntington (HD) ALS Esclerosis lateral amiotrófica (ALS) el factor de riesgo más consistente es la EDAD la EDAD !!! En las Enf. ND más comunes: AD Alzheimer (AD) PD Parkinson (PD) HD Huntington (HD) ALS Esclerosis lateral amiotrófica (ALS) el factor de riesgo más consistente es la EDAD la EDAD !!! X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

96 ¡ENVEJECIMIENTO es FACTOR de RIESGO para Enf. Neurodegenerativas! ¡ENVEJECIMIENTO es FACTOR de RIESGO para Enf. Neurodegenerativas! X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

97 Prevalencia proyectada Enfermedad de Alzheimer 2000-2100 Prevalencia proyectada Enfermedad de Alzheimer 2000-2100 http://www.silverbook.org/image.php?file=857

98 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 http://www..medscape.com/viewarticle/590106 Crecimiento de Enf. Alzheimer en forma epidémica!! Crecimiento de Enf. Alzheimer en forma epidémica!! M. Waldman Are We Experiencing an Alzheimer's Epidemic? AD/PD 2009: 9th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases 1960 2% de mayores 85 años 2009 50% de mayores de 85 años!! 1960 2% de mayores 85 años 2009 50% de mayores de 85 años!!

99 * La población mayor de 65 años crece * La prevalencia de ND aumenta Cada día que pasa nuestra susceptibilidad Cada día que pasa nuestra susceptibilidad para AD y PD aumenta!! para AD y PD aumenta!! * Y aumenta la carga por enfermedad a pacientes, familia y sociedad a pacientes, familia y sociedad * La población mayor de 65 años crece * La prevalencia de ND aumenta Cada día que pasa nuestra susceptibilidad Cada día que pasa nuestra susceptibilidad para AD y PD aumenta!! para AD y PD aumenta!! * Y aumenta la carga por enfermedad a pacientes, familia y sociedad a pacientes, familia y sociedad X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Financiar Investigación sobre Neurodegeneración

100 Neurodegeneración yDemenciaNeurodegeneración yDemencia X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

101 Demencia Deterioro mental caracterizado por declinación del nivel intelectual previo del individuo y con frecuencia apatía emocional, en un grado tal que interfiere con la vida diaria del paciente * Afecta el pensar, recordar, razonar * La demencia más común es la de la Enfermedad de Alzheimer Enfermedad de Alzheimer Demencia Deterioro mental caracterizado por declinación del nivel intelectual previo del individuo y con frecuencia apatía emocional, en un grado tal que interfiere con la vida diaria del paciente * Afecta el pensar, recordar, razonar * La demencia más común es la de la Enfermedad de Alzheimer

102 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 2010 Alzheimer’s Disease Facts & Figures Alzheimer’s Association Demencia * Pérdida o declinación en memoria más una de las siguientes más una de las siguientes habilidades cognitivas: habilidades cognitivas: Generar y comprender el lenguaje Generar y comprender el lenguaje Reconocer objetos Reconocer objetos Ejecutar actividades motoras Ejecutar actividades motoras Pensar, juzgar, planear, ejecutar Pensar, juzgar, planear, ejecutar * La declinación debe interferir con la vida diaria la vida diariaDemencia * Pérdida o declinación en memoria más una de las siguientes más una de las siguientes habilidades cognitivas: habilidades cognitivas: Generar y comprender el lenguaje Generar y comprender el lenguaje Reconocer objetos Reconocer objetos Ejecutar actividades motoras Ejecutar actividades motoras Pensar, juzgar, planear, ejecutar Pensar, juzgar, planear, ejecutar * La declinación debe interferir con la vida diaria la vida diaria

103 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Demencia La más frecuente es por Alzheimer 60-80% de casos Otras Vascular, mixta, Cuerpos de Levy, Parkinson, Frontotemporal, Creutzfeld- Jakob Demencia La más frecuente es por Alzheimer 60-80% de casos Otras Vascular, mixta, Cuerpos de Levy, Parkinson, Frontotemporal, Creutzfeld- Jakob 2010 Alzheimer’s Disease Facts & Figures Alzheimer’s Association

104 “Por favor dibuje un reloj. Coloque los números y señale las 2:45” X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Test del reloj

105 PET-FDG NORMALNORMAL ALZHEIMERALZHEIMER X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

106 La demencia ES causada por una enfermedad subyacente La demencia NO ES consecuencia del envejecimiento normal La demencia ES causada por una enfermedad subyacente La demencia NO ES consecuencia del envejecimiento normal X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

107 ¡Neurodegeneración y demencia NO SON sinónimos!! ¡Neurodegeneración y demencia NO SON sinónimos!! X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Hay demencia sin ND Hay ND sin demencia Hay demencia sin ND Hay ND sin demencia

108 Demencia * No es exclusiva de las Enf. ND, puede estar presente en : isquemia daño metabólico daño tóxico infección trauma * No hay demencia en todas las Enf. NDDemencia * No es exclusiva de las Enf. ND, puede estar presente en : isquemia daño metabólico daño tóxico infección trauma * No hay demencia en todas las Enf. ND X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

109 Stephen Hawking Física teórica, cosmología y ALS Física teórica, cosmología y ALS X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Agujero negro

110 Enf. Neurodegenerativas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Sigue…Sigue…

111