Agentes orales para tratamiento de la diabetes

Presentación del tema: "Agentes orales para tratamiento de la diabetes"— Transcripción de la presentación:

1 Agentes orales para tratamiento de la diabetes
Agentes orales para tratamiento de la diabetes. Evidencias y uso clínico Dr. Luis de Loredo Jefe de Servicio de Diabetología y Nutrición Director de Carrera de post-grado en Diabetología Hospital Privado de Córdoba

2 OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
Mejoría sintomática. Prevención de complicaciones agudas. Permitir una buena calidad de vida Mantener glucemias “normales”. Evitar complicaciones crónicas. Tratamiento de las enfermedades metabólicas concomitantes (HTA, dialipemias, obesidad, etc.).

3 Mejorando el control de HbA1C se reduce el riesgo de complicaciones diabéticas
Diabéticas por 1000 pacientes-año 140 124.9 120 103.2 100 74.5 80 65.5 48.7 60 35.9 40 Improving control of HbA1C reduces the risk of diabetic complications An epidemiological analysis of the results of the UKPDS shows that the relationship between HbA1C and the risk of any diabetic complication is continuous and extends down to HbA1C values usually considered as being within the normal range (£6.0%). Importantly there is no lower or upper limit of HbA1C beyond which the association between HbA1C and the risk of complications becomes less steep. Stratton MI, Adler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321: 20 5 6 7 8 9 10 11 HbA1C media siguiendo tratamiento UKPDS 35. BMJ 2000; 321:

4 Objetivos del control gucémico
HbA1C % < 7 < 6.5 FPG mg/dl 120* 110* ADA 1 IDF (Europa) 2 Targets for glycaemic control Current glycaemic targets for type 2 diabetes for Europe (set by the International Diabetes Federation) and the USA (set by the American Diabetes Association) are challenging. These targets reflect the proven association between reductions in HbA1C and reduced risk of diabetic complications. 1. European Diabetes Policy Group. A desktop guide to Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 1999;16: 2. American Diabetes Association: clinical practice recommendations. Diabetes Care 1999;22 Suppl 1:S1-114. *mg/dl 1 Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S1-S Diabetic Medicine 1999; 16:

5 Pacientes que lograron objetivo gucémico
Pre-UKPDS a UK Salford Study Post UKPDS b German IRIS Study 2000 60 n=6544 100 n=4575 90 50 80 40 70 61 60 30 48 50 Cumulative % of Patients Annual % of Patients Achieving Target 40 32 20 Patients achieving glycaemic targets A survey of 6544 diabetic patients in a metropolitan area of the UK between 1993 and 1998 (before the final results of the UKPDS were available) showed that only about one patient in seven achieved HbA1C values of 7.0% or better. Moreover, only about half of the patients met the less stringent glycaemic target for HbA1C of 9% or better. Even after the UKPDS, only a minority of patients achieve adequate glycaemic control. Data from Germany show that only about one-third of patients achieved HbA1C below 7.0%, with only about one fifth achieving the glycaemic target for HbA1C of 6.5% or better, as laid down in European diabetes management guidelines. a New JP, Hollis S, Campbell F, et al. Measuring clinical performance and outcomes from diabetes information systems: an observational study. Diabetologia 2000; 43: b IRIS study. German Diabetes Meeting 2001 30 18 20 10 10 < 7.0% < 9.0% <6.5% <7.0% <7.5% <8.0% HbA1C HbA1C a UK study. Diabetologia 2000; 43: b IRIS study. German Diabetes Meeting 2001

6 TRATAMIENTO DROGAS HIPOGLUCEMIANTES AUTO CONTROL DIETA EJERCICIO
EDUCACIÓN

7 EVOLUCIÓN DE LA DIABETES TIPO 2
II III IV V Hiperinsulinemia, luego falla en cel  Glucemia en ayunas Tolerancia de la glucosa Sensibilidad a la insulina Secreción de insulina Hiperglucemia Tolerancia a la Glucosa disminuída Sensibilidad a la insulina disminuída TOLERANCIA ALTERADA A LA GLUCOSA NORMAL DIABETES TIPO 2

8 ETAPAS DE LA DM2 EN RELACIÓN AL FUNCIONAMIENTO DE LAS CÉLULAS-BETA
100 75 célula-beta (%) Función 50 25 Esta diapositiva muestra las etapas de la diabetes tipo 2 en relación a la función de las células-beta. En la medida que las diferentes etapas evolucionan, la insuficiencia de las células-beta se va acentuando hasta la fase de la deficiencia completa de insulina, cuando entonces el paciente se torna totalmente dependiente de la insulina, no respondiendo a los agentes orales. Debemos recordar que, aún en las fases iniciales de la DM2 en que la resistencia insulínica puede predominar, coexiste cierto grado de deficiencia insulínica. IGT Post-prandial hiper- glucemia Diabetes tipo 2 fase I Diabetes tipo 2 fase II Diabetes tipo 2 fase III -12 -10 -6 -2 2 6 10 14 Años de diagnóstico UKPDS

9 INFLUENCIAS GENÉTICAS INFLUENCIAS AMBIENTALES
LA INCAPACIDAD DE LA CÉLULA BETA PARA COMPENSAR LA RESISTENCIA A LA INSULINA DETERMINA LA APARICIÓN DE LA DM TIPO 2 INFLUENCIAS GENÉTICAS NORMOGLUCEMIA HIPERINSULINEMIA INTOLERANCIA A LA GLUCOSA MÁXIMA DM T2 INFLUENCIAS AMBIENTALES RESISTENCIA TISULAR A LA INSULINA HIPERGLUCEMIA CÉLULA BETA FALLA PANCREÁTICA El desarrollo de diabetes resulta de la interacción de factores genéticos y ambientales que condicionan la presencia de resistencia a la insulina que inicialmente es compensada por una mayor producción de insulina por las células-beta del páncreas, sin embargo al presentarse claudicación por estas células la cantidad de insulina producida no es capaz de compensar la resistencia y esto coincide con la aparición de diabetes.

10 de la secreción de insulina Disfunción de neuro -transmisores
La compleja fisiopatología de la DM2 Del efecto incretina de la secreción de insulina Producción hepática de glucosa Captación de glucosa Disfunción de neuro -transmisores Función de célula alfa Reabsorción de glucosa Hiperglucemia Lipólisis DeFronzo RA – Conferencia BANTING – ADA 2008

11 TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2 MEDICACIÓN
Drogas que estimulan la secreción de insulina: a- Sulfonilureas ( Glimepirida, Glibenclamida, Gliclazida, Glipizida) b- Meglitinidas (repaglinida, nateglinida) Drogas que incrementan el GLP1: a- Exenatide b- LAF 237 Drogas que mejoran la sensibilidad a la insulina: a- Biguanidas (Metformina) b- Tiozolidindionas ( Rosiglitazona, Pioglitazona) Drogas que disminuyen la absorción de los glúcidos: a- Acarbose Insulinas y análogos

12 SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALES
Retardan la absorción de los carbohidratos Reducen la excesiva producción de glucosa hepática Estimulan la secreción defectuosa de insulina Acarbosa Miglitol Glitazonas Sulfonilureas Metformina Reduce Hiperglucemia Repaglinida Nateglinida En esta diapositiva se describen los sitios de acción de los diferentes fármacos orales. Las sulfonilureas (SU) y las meglitinidas estimulan la secreción de insulina, las glitazonas reducen la resistencia a la insulina y en menor grado tambien la metformina. La acarbosa y el miglitol retardan la absorción de los hidratos de carbono a nivel intestinal, reduciendo de esta manera la excursión post-prandial de la glucosa. Aunque las glitazonas pueden disminuir de manera discreta y no significativa la producción hepática de glucosa, esto último es la principal acción de la metformina. Ninguno de los agentes disponibles en la actualidad resuelve los tres problemas fisiopatológicos de la diabetes mellitus tipo 2: defectos en la secreción de insulina, insulino-resistencia y aumento en la producción hepática de glucosa. En el UKPDS se demostró que la monoterapia sola es incapaz de lograr un buen control glucémico hasta en el 75% de los pacientes. La tendencia actual es hacia la terapia combinada temprana con agentes que actuen a través de mecanismos diferentes solos o acompañados por insulina. Metformina Glitazonas Reducen la resistencia periférica a la insulina DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:

13 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
SULFONILUREAS Reducen la glucemia estimulando la secreción de insulina por el páncreas. Todas son metabolizadas por el hígado y sus metabolitos son excretados por el riñón. Pueden provocar hipoglucemias severas. Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.

14 SU – MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINA
SULFONILUREAS despolarización GLUCOSA AMINOÁCIDOS cierra (ATP) (ADP) Ca++ (Ca++ ) PROINSULINA METABOLISMO K+ INSULINA & PEPTIDO - C La estimulación de la secreción de insulina provocada con la administración de SU se inicia con la unión de estos fármacos a sus receptores, los cuales se encuentran en la membrana de la célula beta de los islotes pancreáticos (SUR1). En estado basal, el canal de K+-ATP dependiente permanece abierto y mantiene la polarización de la membrana plasmática, en tanto que el canal de Ca++ voltaje dependiente permanece cerrado. El metabolismo de la glucosa y otros nutrientes incrementa la producción de ATP, lo cual aumenta la relación ATP/ADP cerrando los canales de K+. El incremento de K+ intracelular facilita la despolarización de la membrana plasmática, lo que abre los canales de Ca++ voltaje dependiente permitiento el ingreso de Ca++ a la célula. El aumento en el calcio intracelular estimula la secreción de insulina. Cuando las SU se unen a su receptor específico sobre el canal de K+, este se cierra, la membrana plasmática se despolariza, se abren los canales de Ca++ voltaje dependiente, aumenta el calcio intracelular, lo que causa la contracción de los microtúbulos que mueven los gránulos de insulina a la superficie celular por emiocitosis. La unión al receptor de SU es específica. Glibenclamida se une a proteína 140 kD del canal de potasio ATP dependiente, en tanto que glimepirida se une a la proteína 65 kD y tiene una alta tasa de intercambio con su receptor. Además de las células , se han descrito receptores para SU en otros tejidos: SUR 2A en musculo cardiaco y SUR 2B en músculo liso. La interacción de las diferentes SU con estos receptores parece ser diferente. Así, por ejemplo, glibenclamida a diferencia de glimepirida, parece tener una mayor interacción con los receptores SUR 2A del músculo cardiaco. Aunque estas diferencias estan relacionadas con fenómenos como el preacondicionamiento isquémico del miocardio, aún se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

15 CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LAS SU
Dosis media equivalente (mg) Dosis diaria máxima (mg) Vida media (h) Duración de la acción Vía de eliminación Medicamento Clorpropamida 250 500 36 60 Renal RENAL 50% BILIAR 50% Glibenclamida 5 20 10 18-24 RENAL 70% BILIAR 30% Gliclazida 80 320 6-12 16-24 RENAL 70% BILIAR 30% Glicazida 30 120 20 24 Existen distintas SU en el mercado latinoamericano, tanto de primera como de segunda generación, entre las cuales hay diferencias en la vida media, la duración de acción, las vías de eliminación y dosis. Estas diferencias deben ser consideradas al momento de tomar la decisión clínica de usar una SU, en particular para disminuir los efectos adversos. RENAL 20% BILIAR 80% Glipizida 5 40 2-4 16-24 RENAL 60% BILIAR 40% Glimepirida 2 8 9 24

16 PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN (GLIMEPIRIDA)
Dosis única diaria: niveles terapéuticos adecuados por 24 horas. Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridad Patrón de secreción de insulina más fisiológico: las necesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicémico. (“Efecto ahorrador de insulina”) Doble mecanismo de acción: efecto pancreático y extrapancreático (acción sobre la deficiencia y la resistencia insulínicas). Neutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, pudiendo llevar incluso a una reducción ponderal. Menor interacción cardiovascular: conserva el preacondicionamiento isquémico. Este slide resume las características farmacodinamicas y el perfil terapeutico de una sulfonilurea de última generación (glimepirida). Adicionalmente es conveniente en pacientes con deterioro de la función renal, todo lo cual la hace la sulfonilúrea más segura para uso en ancianos.

17 UKPDS: Resultados cínicos con glibenclamida
Endpoints Clínicos Terapia Glibenclamida n=615 Terapia c/insulina n=911 Todas las complicaciones Relacionadas Muerte por diabetes Infarto de miocardio Angina Eventos microvasculares P‘fotocoagulación D riesgo1 ¯ 18% ¯ 8% ¯ 22% ¯ 16%2 ¯ 34% ¯ 37% valor p 0.018 0.59 0.056 0.43 0.017 0.008 D riesgo1 ¯ 13% ¯ 10% ­ 20% ¯ 30% ¯ 33% valor p 0.064 0.44 0.24 0.31 0.015 0.008 UKPDS clinical outcomes for glibenclamide Intensive glycaemic management with glibenclamide and insulin were evaluated in comparison with conventional, diet-based management of type 2 diabetes in the main analysis of the UKPDS. The risk of any diabetes-related complication was significantly reduced by glibenclamide (but not insulin), along with the risk of microvascular complications (with both glibenclamide and insulin). In addition, with glibenclamide, there were non-significant trends towards improvement in the risk of macrovascular complications, including myocardial infarction and angina, with no suggestion of worsening of any parameter. Thus, the results of the UKPDS argue against the hypothesis that blockade of cardiac sulphonylurea receptors by glibenclamide may be associated with adverse cardiovascular outcomes due to prevention of post-ischaemic conditioning. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352: 1 Compared with conventional diet based therapy (normal and overweight patients) 2 Statistical difference between therapies p=0.034 UKPDS 33. Lancet 1998; 352:

18 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
MEGLITINIDAS Son drogas reguladoras de la glucosa prandial. Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a las sulfonilureas. Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º pico de secreción insulínica.

19 MEGLITINIDAS Definición Nuevos insulinotrópicos, no SU
Repaglinida: Derivado del Ácido Benzoico Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina Clasificación Similar a las SU a traves de los canales de K+ Absorción Rápida: 15 min post administración Pico de Acción: h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h Restaura primera fase de secreción de Insulina Mecanismo de Acción Se destaca en esta diapositiva que la repaglinida y la nateglinida son insulinotrópicos no-SU; son secretagogos de insulina de acción rápida y están indicadas para el control de la hiperglucemia post-prandial, por lo que deben administrarse solo antes de las comidas. Metabolismo Vía sistema de oxidasas de función mixta Vía de Eliminación 80 % renal

20 DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LAS MEGLITINIDAS
Medicamento Dosis Diaria recomendada en c/comida Dosis Media Equivalente Dosis Diaria Mx (mg) Duración de la Acción Repaglinida ,5 mg 16 mg ,5 - 4 mg h Nateglinida mg 720 mg mg h La repaglinida y la nateglinida están indicadas para el control post-prandial de la glucosa. Las dosis recomendadas se aprecian en la diapositiva.

21 SECRETAGOGOS DE INSULINA (SULFONILUREAS Y GLINIDAS)
Mejores candidatos en Duración de la enfermedad < 5 años No recomendados en Insuficiencia renal y hepática Dosis inicial Glimepirida: 1-2 mg QD Gliclazida: mg QD o BID Glibenclamida: 1,25-5 mg QD o BID Nateglinida: 60 mg TID Repaglinida 1 mg TID Ajuste de dosis Semanal, si es necesario Método de monitorización Automonitorización glucémico Los mejores candidatos para los secretagogos de insulina son aquellos con diabetes tipo 2 de menos de 5 años de evolución. Estos fármacos están contraindicados en falla renal y hepática. Glimepirida debe administrarse una vez al día, mientras que las otras SU se administran una o dos veces al día. Las glinidas deben indicarse preprandialmente. El ajuste de dosis se recomienda semanalmente con base al automonitoreo.

22 CONTRAINDICACIONES A LAS SU Y LAS MEGLITINIDAS
Embarazo Alergia o Hipersensibilidad al fármaco Insuficiencia Hepática Insuficiencia Renal Aunque existen otras contraindicaciones relativas al uso de SU y meglitinidas, las presentadas en esta diapositiva son contraindicaciones absolutas hasta el presente.

23 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
METFORMINA Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta su consumo periférico. Util en diabéticos obesos. Esta contraindicada en: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepática y en diabéticos con antecedentes de acidosis láctica. Puede asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.

24 METFORMINA Mejores candidatos
Todos los pacientes con hiperglucemia leve No recomendada en Creatinina seriada elevada  1,5 mg/dl (hombres)  1,4 mg/dl (mujeres) ICC Enfermedad hepática Dosis inicial 500 mg 2/ día Ajuste de la dosis Semanal, si es necesaria y tolerada Método de monitorización Automonitorización glucémico De acuerdo con el UKPDS los mejores candidatos para metformina son pacientes obesos que no responden a la dieta. La falla hepática o renal o condiciones clínicas de hipoxia son una contraindicación para el uso del fármaco. Se recomienda una dosis inicial de 500 mg/día, hacer ajustes semanales si es necesario y es bien tolerada, hasta una dosis máxima de 2000 mg.

25 BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LA METFORMINA
Mecanismo de acción Disminuye la producción de glucosa hepática Dependiente de Presencia de insulina Potencia Disminuye HbA1c 1% a 2% Dosis 1 a 3 grs/día Efectos adversos Nauseas, epigastralgia, diarrea Riesgo principal Acidosis láctica (rara) Contra-indicaciones Falla renal, hepática, hipoxia La metformina disminuye la producción hepática de glucosa y su acción depende de la presencia de insulina. Reduce la HbA1c entre 1% al 2%. Generalmente se administra una a tres veces al día, iniciando con dosis de 500 mg, las cuales deben aumentarse gradualmente. Los efectos gastrointestinales son comunes. El efecto adverso más temido, aunque poco frecuente, es la acidosis láctica, la cual aumenta en pacientes mal seleccionados con falla renal, falla hepática o insuficiencia respiratoria o cardiaca. Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemia

26 UKPDS: resultados clínicos con metformina
Terapia con Metformina Todas las complicaciones relacionadas Muertes por diabetes Infarto de miocardio ACV Complicaciones microvasculares Fotocoagulación retinal D risk1 ¯ 32% ¯ 42% ¯ 39% ¯ 41% ¯ 29% ¯ 31% valor p 0.002 0.017 0.01 0.13 0.19 0.17 UKPDS clinical outcomes for metformin Intensive glycaemic management with metformin was evaluated in overweight patients (n=342) as a part of the UKPDS. Compared with conventional diet-based therapy, metformin was associated with statistically significant improvements in a range of clinically important diabetic complications, including diabetes-related death. Metformin remains the only agent proven to extend the lives of patients with type 2 diabetes. A risk reduction for microvascular complications (¯ 29%) was also noted for metformin, but as reported for other intensive therapies in the overweight group, this failed to differ significantly from a diet based policy due to the sample size and low number of events. The results of the UKPDS therefore suggest that metformin should always be a part of the antidiabetic regimen for patients who can receive this agent. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352: 1 Compared with conventional diet based therapy (overweight patients) UKPDS 34. Lancet 1998; 352:

27 UKPDS: sub-estudio para Su (+) Metformina: Resultados sobre morbilidad y mortalidad
Todas las complicaciones relacionadas Muertes relacionadas a DBT Infarto de miocardio (fatal / no-fatal) Sulfonilurea sola (n=269) 82 14 31 Sulfonilurea + metformina (n=268) 81 26 33 UKPDS substudy for Su (+) Metformin: Morbidity and mortality outcomes The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) evaluated a free combination of a sulphonylurea plus metformin in 537 patients with hyperglycaemia despite maximal sulphonylurea therapy. The average duration of follow-up was 6.6 years. The initial publication of this study revealed an apparent significant (p=0.039) excess of diabetes-related mortality in the combination group, compared with patients receiving sulphonylurea alone (26 vs. 14 deaths, respectively). However, there was no difference in the incidence of major complications between the groups. For example, the number of patients with heart attacks was similar in the sulphonylurea alone group (n=31) and the sulphonylurea + metformin group (n=33). The same was true for the aggregated measure of ‘any diabetes related complication’ (n=21 complications). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998a;352: UKPDS 34. Lancet 1998; 352:

28 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
GLITAZONAS Son agonistas selectivos del PPAR-. Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos periféricos (músculo, tejido adiposo). Disminuyen la producción hepática de glucosa y normalizan la secreción de insulina por el páncreas. Están contraindicadas en la insuficiencia cardíaca y hepática. Pueden asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina.

29 GLITAZONAS CARACTERÍSTICAS BÁSICAS
Mecanismo de acción Aumenta la respuesta tisular a la insulina (músculo y grasa) Depende de Presencia de insulina y resistencia a su acción Potencia Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3% Dosis 1 vez al día Efectos adversos Edema, aumento de peso, anemia, ICC Riesgo principal Falla hepática??(anteced de troglit) Las glitazonas son esencialmente insulino-sensibilizadores, que aumentan la respuesta tisular de la insulina en el músculo y tejido adiposo. Se han observado reducciones promedio de 1% de HbA1c con las distintas glitazonas. La troglitazona, la primera en ser aprobada, fue retirada del mercado por toxicidad hepática. Los efectos adversos más comunes son la ganancia de peso, edema y anemia dilucional. Sin embargo, dado el riesgo potencial de lesión hepática, su principal y más importante efecto adverso, se recomienda el monitoreo periódico de las transaminasas.

30 GLITAZONAS Mejores candidatos Obesidad, resistencia a la insulina
No recomendado Si ALT > 1,5 valor superior del normal (?) Si ICC presente Dosis inicial Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1/ día pioglitazona 30 mg 1/ día, con alimentos Ajuste de dosis Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg Pioglitazona 60 1/ día en 4-8 semanas Parar si no hay mejoría en 8-12 semanas Método de monitorización ALT mensual por 8 meses y después bimensual por 4 meses Automonitorización glucémica Parar tratamiento ALT  3 x valor superior del normal Las nuevas glitazonas tienen características muy similares a la troglitazona. La dosis usual de comienzo son 4 mg para RSG y 30 mg para PGZ tomadas con el alimento, con ajustes hasta 8 mg y 45 mg 4-8 semanas más tarde. El monitoreo de la ALT es mandatorio y debe suspenderse el tratamiento si esta aumenta hasta por tres veces el límite superior normal.

31 Son agentes con capacidad agonista sobre PPAR´s / .
PPARs DUALES Son agentes con capacidad agonista sobre PPAR´s / . No pertenecen a la clase química de las TZD. Denominados genéricamente como Glitazars (Farglitazar, Ragaglitazar, Tesaglitazar, Muraglitazar).

32 INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL
Absorción normal de carbohidratos Sin acarbosa Con acarbosa Acarbosa bloquea la absorción proximal Duodeno Yeyuno Ileón Tiempo (min) 140 – 30 60 120 180 240 100 80 * Alimentación Placebo Acarbosa P <.05 Glucemia plasmática (mg/dl) La acarbosa retarda la absorción de los carbohidratos en el intestino proximal, mediante una inhibición selectiva y competitiva de las  glucosidasas intestinales, con lo cual la absorción se produce en el intestino distal. Como resultado de ello se produce una menor excursión de la glucosa y de la insulina post-prandial.

33 TERAPIA COMBINADA MEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL GLUCÉMICO
Esquema  HbA1c Glucemia de ayuno Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl Insulina No definido No definido La terapia combinada temprana es conveniente en diabetes mellitus tipo 2, mediante fármacos que actúen de manera diferente y consideren los hechos fisiopatológicos: Insulino-resistencia, defectos en la secreción de insulina, aumento en la producción hepática de glucosa. En general cuando agregamos un segundo fármaco obtenemos una reducción adicional de la HbA1c promedio de 1,4%, esto es mg/dl de glucosa. La adición de insulina también brinda beneficios similares.

34 RESPUESTA INADECUADA AL TRATAMIENTO ORAL (FALLA SECUNDARIA)
Señales Glucemia de ayuno > 140 mg/dl HbA1c > 8% Causas Disminución de la función de la célula beta No adhesión al tratamiento Obesidad Ejercicio insuficiente Enfermedad intercurrente Incidencia 5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%) El fracaso secundario a agentes orales ha sido mejor estudiado para las SU y la metformina. Pacientes que despues de un año de buen control presentan glucosa plasmática de ayunas  140 mg% y/o HbA1c8% sugierem fracaso secundario. Enfermedades intercurrentes, ganancia de peso, disfunción progresiva de la célula , etc. entran entre las posibles causas. La tasa anual de falla secundaria está entre 5-10%. El UKPDS: 7%

35 GLP-1 y GIP son las dos incretinas principales
2/Ahren 2003, p 370, C1, ¶2, L8-9 9/Trümper 2001, p 1567, C1, ¶2, L14-16 10/Trümper 2002, p 244, C2, ¶2, L1-3 GLP-1 GIP Secretada por células L en el intestino distal (íleon y colon) Estimula la liberación de insulina dependiente de la glucosa Secretada por células K en el intestino proximal (duodeno) Suprime la liberación hepática de glucosa inhibiendo la secreción de glucagon de forma dependiente de la glucosa Estimula la proliferación y sobrevida de células beta en modelos animales e islotes humanos aislados Estimula la proliferación y sobrevida de células beta en líneas celulares de islotes Las incretinas son hormonas intestinales liberadas en respuesta a la ingesta de alimentos, siendo las más importantes el péptido símil glucagon (GLP-1), que se sintetiza en las células L del intestino distal (íleon y colon), y el polipéptico insulinotrópico glucosa-dependiente (GIP), secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno) 1,2 . GLP-1 y GIP son las principales incretinas que desempeñan un rol en la respuesta a la insulina al ser los nutrientes absorbidos por el organismo.1 Además de estimular la secreción de insulina cuando la glucosa se eleva, GLP-1 inhibe la secreción de glucagon.3 Estas acciones son altamente glucosa dependientes.3 En voluntarios sanos, la administración de GLP-1, a niveles por encima de la producción fisiológica, demostró ejercer una profunda inhibición dosis dependiente del vaciado gástrico.4 En estudios in vitro e in vivo con roedores y celulas de islotes humanos, GLP-1 demostró promover la expansión de la masa de células beta por medio de mecanismos proliferativos y anti-apoptósicos.1,5,6 Aunque GIP también estimula la respuesta glucosa dependiente de la insulina,2 esta hormona no parece afectar el vaciado gástrico.7 Al ser administrada en dosis suprafisiológicas a pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2, la actividad insulinotrópica del GIP fue menor a la observada en sujetos normales.8 GIP no parece afectar la saciedad o el peso corporal.1 En líneas celulares de islotes, GIP demostró estimular la proliferación y sobrevida de células beta.9,10 GLP-1=Péptido simil glucagon 1; GIP=polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa Adaptado de Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246. Referencias Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:2929–2940. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology 2002;122:531–544. Nauck MA, Niedereichholz U, Ettler R et al. Glucagon-like peptide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans. Am J Physiol 1997;273(5 pt 1):E981–E988. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003;144:5149–5158. Farilla L, Hui H, Bertolotto C et al. Glucagon-like peptide-1 promotes islet growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats. Endocrinology 2002;143:4397–4408. Meier JJ, Goetze O, Anstipp J et al. Gastric inhibitory polypeptide does not inhibit gastric emptying in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;286:E621–E625. Nauck MA, Heimesaat MM, Ørskov C et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1993;91:301–307. Trümper A, Trümper K, Trusheim H et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is a growth factor for beta (INS-1) cells by pleiotropic signaling. Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570. Trümper A, Trümper K, Hörsch D. Mechanisms of mitogenic and anti-apoptotic signaling by glucose-dependent insulinotropic polypeptide in β(INS-1)-cells. J Endocrinol 2002;174:233–246.

36 Glucosa plasmática venosa (mmol/L)
El Efecto Incretina Demuestra la Respuesta a la Glucosa Oral vs la Glucosa IV Glucosa Oral Glucosa IV 11 2,0 * 1,5 Efecto Incretina ANALISIS Pese a los mismos perfiles de glucosa plasmática, existen diferencias significativas en la respuesta de las células β a la glucosa oral versus (vs) la glucosa intravenosa, según lo medido por el péptido C. ANTECEDENTES Este fue un estudio cruzado en el que participaron sujetos sanos. Se administraron cargas de glucosa oral o infusiones intravenosas de glucosa isoglicémica de 25, 50, o 100 g a seis sujetos jóvenes sanos. Arriba se exponen los datos correspondientes a 50 g. Es posible que el péptido C constituya una mejor medida de secreción insulínica que la insulina plasmática, dado que los niveles del péptido C no se ven afectados por la extracción hepática de insulina. Esta diferencia en los niveles de péptido C en respuesta a la glucosa oral vs la glucosa intravenosa sugiere que otros factores (incretinas), y no sólo las acciones directas de la glucosa plasmática, afectan la respuesta secretora de insulina. 5,5 péptido C (nmol/L) 1,0 Glucosa plasmática venosa (mmol/L) 0,5 0,0 02 01 02 60 120 180 01 60 120 180 Tiempo (min) Tiempo (min) Media ± SE; N = 6; *P ,05; = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:

37 El Efecto Incretina Está Reducido en Pacientes con Diabetes Tipo 2
Glucosa Intravenosa Glucosa Oral Sujetos Control Pacientes con Diabetes Tipo 2 80 80 ANALISIS La respuesta secretora de las células β ante la ingesta de glucosa, medida por los aumentos en la insulina plasmática, se vio reducida en pacientes con diabetes. Los pacientes con diabetes exhibieron mayor respuesta secretora de las células β que los sujetos control, según lo indicado por niveles de secreción de insulina más elevados durante el curso de la infusión intravenosa de glucosa de 180 minutos. ANTECEDENTES Las diferencias en la respuesta insulínica a la administración oral e intravenosa de glucosa, que son atribuibles a factores ajenos a la glucosa en si misma, describen el efecto incretina; el efecto incretina parece estar reducido en pacientes con diabetes tipo 2, medido por las respuestas de la insulina y el péptido C a una carga de 50 g de glucosa oral y una infusión intravenosa isoglicémica. Además, se intentó correlacionar los efectos de la incretina con las respuestas del polipéptido inhibitorio gástrico (GIP). Aquí se muestran las mediciones de insulina. Se estudiaron las respuestas de la insulina plasmática de 14 pacientes Este estudio con diabetes tipo 2 y 8 sujetos control metabólicamente sanos. 60 60 Insulina (mU/L) 40 40 * * 20 20 30 60 90 120 150 180 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) Tiempo (min) *P ≤,05 comparado con el valor respectivo después de una carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

38 Las Incretinas Tienen Funciones Fisiológicas Importantes
Las incretinas son hormonas segregadas por las células endócrinas del intestino en respuesta a la ingesta de nutrientes Las incretinas influyen en la homeostasis de la glucosa a través de acciones múltiples incluyendo la secreción de insulina dependiente de glucosa, la supresión del glucagón postprandial, y el enlentecimiento del vaciamiento gástrico Las incretinas fueron identificadas cuando se descubrió que la glucosa administrada por vía oral producía mayor estimulación de la liberación de insulina que cuando se alcanzaba un nivel de glucosa equivalente por infusión intravenosa Este fenómeno bien descripto se denomina “efecto incretina” El efecto incretina representa ~60% de la liberación total de insulina luego de una comida Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: ; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46: ; Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

39 Incretinas: Actividad que se superpone en la homeostasis de la glucosa
Ante la ingesta de alimentos ANALISIS Al disminuir la carga de trabajo de las células β y mejorar la respuesta de las células β, la incretina péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es un regulador importante de la homeostasis de la glucosa Es importante comprender profundamente los cinco efectos glucorreguladores del GLP-1 a fin de evaluar el valor del GLP-1 para controlar los niveles de glucosa, particularmente durante el período postprandial Ante la ingesta de alimento, GLP-1 es segregado en la circulación y mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa de las células β El GLP-1 suprime la secreción de glucagón inapropiadamente elevada de las células alfa Niveles inferiores de glucagón dan lugar a una reducción de la producción hepática de glucosa y directamente reducen la carga de trabajo de las células β Al retardar la velocidad de vaciamiento gástrico, GLP-1 retarda la liberación de nutrientes en el intestino dejando más tiempo para controlar el aumento postprandial en los niveles de glucosa GLP-1 promueve la saciedad, potencialmente a través de mecanismos mediados por el sistema nervioso central ANTECEDENTES GLP-1 es segregado por las células L del intestino delgado El GLP-1 disminuye la carga de trabajo de las células β, por lo tanto, la demanda de secreción de insulina, de las siguientes maneras : Regulando la velocidad de vaciamiento gástrico de modo tal que los nutrientes de los alimentos son enviados al intestino delgado y, a su vez, absorbidos en la circulación de manera más uniforme, reduciendo el pico de absorción de nutrientes y la demanda de insulina (carga de trabajo de las células β) Disminuyendo la secreción postprandial de glucagón de las células alfa pancreáticas, lo que ayuda a mantener el equilibrio contrarregulador entre la insulina y el glucagón Reduciendo la secreción postprandial de glucagón, el GLP-1 ejerce un beneficio indirecto sobre la carga de trabajo de las células β, ya que la secreción reducida de glucagón generará menor producción de glucosa hepática postprandial Produciendo efectos en el sistema nervioso central, lo que da lugar a mayor saciedad (sensación de satisfacción con la ingesta de alimentos) y a una reducción de la ingesta de alimentos Efecto en las células Beta: Drucker DJ. Diabetes. 1998;47: Efecto en las células Alfa: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Efectos en el Hígado: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Efectos en el Estómgago: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: Efectos en el SNC: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: GIP GLP-1 Células beta Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Células beta Preservación y expansión de la masa b-celular a a Nauck MA,

40 Efectos del GLP-1 en Humanos: Descripción del Rol Glucorregulatorio de las Incretinas
1 segregado ante Respuesta célula Beta Carga de Trabajo la ingesta de alimentos Promueve la saciedad y reduce el apetito ANALISIS Al disminuir la carga de trabajo de las células β y mejorar la respuesta de las células β, el GLP-1 es un regulador importante de la homeostasis de la glucosa. Ante la ingesta de alimentos, GLP-1 es segregado en la circulación. El GLP-1 aumenta la respuesta de las células β mejorando la secreción de insulina dependiente de la glucosa. ANTECEDENTES El GLP-1 es segregado por las células L del intestino delgado. El GLP-1 disminuye la carga de trabajo de las células β, por lo tanto, la demanda de secreción de insulina, de las siguientes maneras: Regulando el índice de vaciamiento gástrico de modo tal que los nutrientes de los alimentos son enviados al intestino delgado y, a su vez, absorbidos en la circulación de manera más uniforme, reduciendo el pico de absorción de nutrientes y la demanda de insulina (carga de trabajo de las células β) Disminuyendo la secreción postprandial de glucagón de las células alfa pancreáticas, lo que ayuda a mantener el equilibrio contrarregulador entre la insulina y el glucagón. Reduciendo la secreción postprandial de glucagón, el GLP-1 ejerce un beneficio indirecto sobre la carga de trabajo de las células β, ya que la secreción reducida de glucagón generará menor producción de glucosa hepática postprandial Produciendo efectos en el sistema nervioso central, lo que da lugar a mayor saciedad (sensación de satisfacción con la ingesta de alimentos) y a una reducción de la ingesta de alimentos Efecto en las célula Beta: Drucker DJ. Diabetes. 1998;47: Efecto en las células Alfa: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Efectos en el Hígado: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Efectos en el Estómago: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: Efectos en el SNC: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: Células alfa: ↓ Secreción postprandial de glucagón Hígado: ↓ glucagón, reducción de la producción hepática de glucosa Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Estómago: Ayuda a regular el vaciamiento gástrico Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

41 El Potencial terapéutico de GLP-1 está limitado por su rápida inactivación
Rápida inactivación (DPP-IV), Vida media de eliminación corta (~1-2 min) ANALISIS Pese a sus acciones biológicas favorables, el potencial terapéutico del GLP-1 está limitado principalmente por su rápida degradación por la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) de distribución ubicua. La rápida inactivación de GLP-1, además de su rápida eliminación renal, contribuye a una vida media corta de menos de dos minutos. Por lo tanto, para mantener las concentraciones plasmáticas de GLP-1 durante el tiempo suficiente como para producir un efecto terapéutico se requiere una administración continua. Como sucede típicamente con otros péptidos, GLP-1 requiere administración mediante inyección. El péptido GLP-1 debe administrarse en forma continua (infusión) Poco práctico para tratar una enfermedad crónica como la diabetes tipo 2 Miméticos del GLP-1 Inhibidores de la DPP-4 Drucker DJ, et al.

42 “TRATAMIENTO POR OBJETIVOS: MEDICAMENTOS ORALES EN LA DIABETES TIPO 2”
“Ambos, pacientes y médicos, necesitamos reconocer que el tratamiento de la diabetes tipo 2 es como un largo viaje. Un viaje que generalmente comienza con modificaciones en el estilo de vida y termina en tratamiento con insulina, bien sea sola o en combinación con fármacos orales” Charles M. Clark, Jr.,MD. Creemos que esta frase de Charles M. Clark, Jr. resume con claridad el mensaje que debemos llevar tanto al médico como a los pacientes, que día a día enfrentan el complejo manejo de la diabetes mellitus tipo 2. Diabetes Care, 1999